淋巴细胞/单核细胞比值对恶性肿瘤患者预后评估的研究进展

张爱岐 金 时 曹守波 综述 于 雁 审校

淋巴细胞/单核细胞比值对恶性肿瘤患者预后评估的研究进展

张爱岐 金 时 曹守波 综述 于 雁 审校

炎症在肿瘤的发生及发展中起着重要的作用，淋巴细胞和单核细胞是炎症反应的关键免疫细胞，可以反映机体免疫状态。近年来，越来越多的临床研究显示肿瘤患者治疗前外周血淋巴细胞/单核细胞比值(Lymphocyte-to-monocyte ratio，LMR)可能对评价患者的预后存在一定的价值。LMR对于头颈部肿瘤、食管癌、乳腺癌、卵巢癌、肺癌、胃癌、结直肠癌等恶性肿瘤预后价值已经得到证实。本文就LMR在恶性肿瘤患者对评价预后的价值方面做一综述。

淋巴细胞/单核细胞比值；肿瘤；预后；炎性因子

研究报道炎性因子可以作为独立预测各种恶性肿瘤预后的生物标志物[1-2]。淋巴细胞是体液和细胞抗肿瘤免疫反应的关键免疫细胞，低淋巴细胞计数被证实与不同类型癌症患者的总生存期呈负相关[3-5]。单核细胞也是机体的主要免疫细胞，他们通过局部免疫抑制和抑制血管生成改变了肿瘤微环境，从而促进了癌症的进展[6]。研究证实高单核细胞计数是恶性肿瘤患者预后差的因素之一[7-9]。此外，一系列研究表明低淋巴细胞/单核细胞比值(Lymphocyte-to-monocyte ratio，LMR)与很多癌症预后差相关。低水平LMR与预后不良相关首次报道在血液系统的恶性肿瘤，尤其是在弥漫性大B细胞淋巴瘤与霍奇金淋巴瘤中[10-11]。然而，LMR在非血液系统恶性肿瘤对预后的影响尚未完全阐明，因此，本文就LMR对评价恶性肿瘤患者中预后的作用做一综述。

1 LMR影响恶性肿瘤患者预后的作用机制

LMR影响肿瘤患者预后的机制尚未明确，仍需要进一步讨论。低水平的LMR往往提示患者淋巴细胞计数较低，或单核细胞数值较高，往往与患者的不良预后相关。两者之间的联系也许可以通过浸润在肿瘤组织中的免疫细胞抑制或增强肿瘤的生长来解释。肿瘤浸润淋巴细胞(Tumor-infiltrating lymphocytes，TILs)与肿瘤相关巨噬细胞(Tumor-associated macrophages，TAMs)是已发现在多种恶性肿瘤组织中存在并起重要作用的免疫细胞，能够在预测预后中起到确切的提示作用[12]。TILs通过参与机体的细胞免疫与体液免疫来控制肿瘤的进展，低淋巴计数可能是免疫功能欠佳的提示，因而减弱了机体免疫对肿瘤组织生长的控制，致其预后不佳。此外，淋巴细胞减少与总生存期减少之间的联系早在一些前瞻性的研究中如：转移性乳腺癌、非霍奇金淋巴瘤等疾病中就已经被证实[4]。TAMs是起源于循环血中的单核细胞，并且活跃在肿瘤组织周围分泌肿瘤趋化因子。TAMs同时还可以通过产生生长因子及细胞因子来促进肿瘤的血管生成及产生抗免疫反应从而加速肿瘤的进展。相关研究证实，拥有高TAMs浸润的患者其预后较差[13-14]。外周血单核细胞绝对值是可替代TAMs的生物学标记。因此，当外周血的淋巴细胞计数减低、单核细胞计数升高时，较低的LMR水平可评价恶性肿瘤患者的预后。

2 LMR在恶性肿瘤中的研究进展

2.1 LMR与鼻咽癌

鼻咽癌(Nasopharyngeal carcinoma，NPC)是我国高发肿瘤之一，广东、广西、湖南、福建等省为高发区。越来越多的研究表明，炎症广泛参与鼻咽癌的发生与发展[15-16]。其中淋巴细胞与单核细胞作为炎症的主要参与者，已经被广泛研究并已确定它们对癌症患者预后的影响。Li等[17]针对1547例未发生转移的患者接受治疗前的外周血标本进行收集并计数LMR，结果示高LMR(≥5.220)明显有更长的总生存期(Overall survival，OS)、无疾病进展期(Disease free survival，DFS)(P<0.01)。同时该项研究还证实了淋巴细胞计数(≥2.145×109)是衡量预后的独立因素，单核细胞计数(≥0.475×109)也是评价鼻咽癌患者预后的独立因素。Lin等[18]发现，外周血中LMR也是转移性鼻咽癌预后评价的一项独立指标。接受顺铂为主的化疗方案的远处转移的256例鼻咽癌患者的中位OS为19.0个月(95%CI：16.89～21.11个月)。外周血高LMR水平患者(≥5.07)有明显更长的OS(25.0个月)，而低LMR水平(<5.07)仅有16个月(P<0.001)。LMR降低常伴有淋巴细胞计数的降低及单核细胞计数的升高，淋巴细胞计数降低提示机体免疫力下降、抗肿瘤能力下降；单核细胞计数升高则提示分泌更多的趋化因子如：IL-1、TNF-α以促进肿瘤的发生及远处转移。因此，外周血LMR数值的高低具有指导鼻咽癌预后的临床意义。

2.2 LMR与乳腺癌

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，其发病率逐年上升，已经成为妇女健康的最大威胁。Ni等[19]进行了一项包含542例确诊为局部晚期乳腺癌接受新辅助化疗后进行根治术治疗的患者的大样本分析。根据ROC(Receiver operating characteristic curve)曲线，兼顾了敏感性及特异性，选取LMR=4.25为截断值，将患者分为高LMR(≥4.25)及低LMR(<4.25)两组。在该项研究中，高LMR组在多因素分析中不仅表现出较低的肿瘤相关事件的风险(HR=0.671；95%CI：0.499～0.903；P=0.008)，并证实LMR是DFS的独立预后因素(HR=0.680；95%CI：0.505～0.917；P=0.011)。

此外，吴朔等[20]是第一批在三阴性乳腺癌患者中研究LMR的预测价值，回顾性的分析了110例行乳癌根治术的三阴性乳腺癌患者的临床资料。根据术前外周血LMR分为低LMR组(LMR<4.24)和高LMR组(LMR≥4.24)，通过Kaplan-Meier生存分析绘制的生存曲线显示两组患者的5年生存率分别为30.00%及66.67%，经比较，5年生存率差异具有统计学意义(χ2=25.475，P<0.001)。低LMR组的中位生存期为4.7年，而高LMR中位生存期为5.6年，两组生存过程经Log rank检验差异具有统计学意义(χ2=6.932，P=0.012)。可以看出，术前外周血LMR值是乳腺癌5年生存率及总生存期的独立预测因素。

接受治疗前低LMR为乳腺癌预后不良的独立预测因素，即术前LMR水平越低，可能预示乳腺癌分化差、分期晚。为得到更为精确的LMR临界范围，则需要进一步的研究及统计大量数据，为临床治疗提供参考。

2.3 LMR与卵巢癌

卵巢癌是妇科三大肿瘤之一，因其起病隐匿，大多数卵巢上皮癌患者确诊时已属晚期。目前，卵巢上皮癌是妇科肿瘤中病死率最高的肿瘤，因此亟需一个指标来早期预测卵巢癌患者的预后从而进一步指导治疗。关于LMR在接受手术治疗的卵巢癌患者中是否具有独立预测价值的问题，王秀娟等[21]通过ROC曲线确定外周血LMR的最佳截断，将患者分为低LMR(LMR≤3.949)及高LMR(>3.949)。Log-rank单因素分析显示，年龄>56岁(P=0.003)、术前LMR≤3.949(P=0.013)、病例类型(黏液性卵巢癌)(P=0.002)、低分化(P=0.005)以及FIGO分期为Ⅲ～Ⅳ期(P=0.001)是影响上皮性卵巢癌患者总生存期的危险因素。将以上内容纳入Cox比例风险模型，结果显示LMR≤3.949(P=0.028)以及FIGO分期III-IV期(P=0.010)是预测患者总生存期的独立危险因素。其结果可解释为LMR降低促肿瘤炎性反应与抗肿瘤免疫反应的一种平衡状态，并充分表明了上皮性卵巢癌患者的术前LMR是独立的预后因素，有望成为上皮性卵巢癌患者预后的常规检测指标。

2.4 LMR与肺癌

肺癌是威胁人类健康最主要的恶性肿瘤之一，尽管近年来诊疗技术不断进步，肺癌患者的预后仍旧不容乐观。Hu等[22]对1453例接受肺癌手术患者的术前外周血资料进行分析，结果发现LMR是影响患者OS(P<0.001)及DFS(P<0.001)的重要因素。针对小细胞肺癌及非小细胞肺癌的亚组发现，LMR对预后的价值仅限于非小细胞肺癌患者。在多变量分析中发现LMR仍然是非小细胞肺癌的独立预后因素。由于仅有一少部分小细胞肺癌能接受手术治疗，也显示出该项研究的局限性。

为了探讨LMR和接受姑息治疗的小细胞肺癌患者的关系，Go等[23]收集了188例接受一线铂类药物化疗或同步放化疗的小细胞肺癌患者，通过ROC曲线确定LMR的截点值为4.19。在低LMR组中，DFS与OS明显低于高LMR组(低vs. 高：中位DFS：6.4vs. 7.1个月，P=0.01；中位OS：10.6vs. 13.1个月，P=0.003)。多因素分析表明，外周血LMR是预测小细胞肺癌患者预后的一个独立指标。

2.5 LMR与结直肠癌

结直肠癌(Colorectal cancer，CRC)是中国发病率最高的消化系统恶性肿瘤之一，具有手术切除率低、总体生存期短等特点。其中，不可切除的转移性CRC患者的中位生存时间仅有30个月[24-25]。Shibutani等[26]对接受姑息化疗的104例失去手术机会并且发生转移的结直肠癌患者外周血LMR的水平进行分析。结果提示，患者外周血LMR水平(<3.38)是预示较差临床预后的独立指标(P=0.011)。此外，该项研究还在接受化疗后的8周为患者复查血常规，发现仅有一部分患者血LMR恢复至基线水平，其终末生存期较未恢复至基线水平的患者相比明显延长(P=0.0308)。因此，LMR对失去手术机会的接受姑息性化疗的转移性结直肠癌患者是十分有效的指导预后的指标。

结直肠癌极易发生肝转移，肝脏外科的进步扩大了结直肠癌部分肝转患者手术的适应症。在一些特定的医疗机构，一个复杂的肝切除术的死亡率低于5%。然而，这些干预措施并不能规避所有风险，结直肠癌肝转移的相关发病率仍超过40%[27-28]。在接受手术治疗后，大多数患者仍会出现肿瘤复发，仅有16%的患者能够达到10年的DFS[29]。因此，需要通过一个指标来确定哪些患者可能真正受益于手术治疗。Neofytou等[30]针对140例仅发生肝转移的结直肠癌患者进行预后评价，这些患者均接受了术前新辅助化疗，随后进行了根治术，所得到的标本均为患者术前所采集的外周血样本并加以评估。在LMR≤3的患者中，其中位生存期仅为55个月，然而在LMR>3的患者中，中位生存期可高达85个月。当患者LMR≤3时，其3、5年生存率仅分别为58%和44%；而当患者LMR>3时，其3、5年生存率可达到83%和69%。高LMR(>3)与较佳的总生存期(P=0.04)和高3、5年生存率(P=0.02)显著相关。术前LMR可以独立预测接受手术治疗的结直肠癌肝转移患者的预后。综上所述，尽管各研究的LMR临界值不一，但LMR降低提示总体预后不佳已成为共识。

3 LMR在临床中应用的价值

LMR作为肿瘤患者常规进行的、经济便利的检测指标，可以早期对患者的预后做出一定程度的评估。但是由于不同研究中LMR分界值的确定方式不同，或选择中位数值，或通过ROC曲线截取，因此如何更加准确的设定LMR的分界值来获得更高的特异度及敏感度仍需要进一步的研究。在临床工作中，相对于肿瘤标志物只针对某些相关肿瘤外，LMR具有更广阔的的应用空间，且较易获得，检验血常规即可，检验费用更为低廉。希望随着医学的进步，可以通过患者确切的LMR数值来对患者的生存期进行评估，从而对患者的临床治疗进行指导。

4 小结与展望

LMR对恶性肿瘤患者的研究越来越得到重视，且已经在多种恶性肿瘤中得到证实，已经成为判断肿瘤预后的重要指标之一。LMR作为恶性肿瘤患者常规进行的、较为经济易得的检测指标，可以很好地衡量机体炎症反应对肿瘤预后的意义。但是，关于LMR动态变化与肿瘤患者预后的研究很少，可能成为之后研究的热点，从而动态评价患者的预后。随着对LMR研究的不断深入，未来LMR可能成为实验室检查中一项独立出现的指标来评价肿瘤患者的预后，真正做到早期预测患者的生存期，从而为患者带来福音。

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(收稿：2016-11-13)

Prognostic value of lymphocyte-to-monocyte ratio in the patients with malignant tumor

ZHANGAiqi，JINShi，CAOShoubo，YUYan

Department of Oncology，Harbin Medical University Cancer Hospital，Harbin 150081，China

Inflammation has a critical role in the pathogenesis and progression of cancer.lymphocyte and monocyte play an important role in inflammatory reaction，reflecting body immune status.In recent years，more and more clinical studies have shown that pretreatment of lymphocyte-to-monocyte ratio(LMR)in the patients with malignant tumor may have a certain value in evaluating the prognosis of cancer patients such as nasopharyngeal cancer，esophageal cancer，breast cancer，ovarian cancer，lung cancer，gastric cancer，colorectal cancer，etc.This article reviews the latest research progress on the value of LMR in the evaluation of the prognosis of the patients with malignant tumor.

Lymphocyte-to-monocyte ratio；Tumors；Prognosis；Inflammatory factor

哈尔滨医科大学附属肿瘤医院内六科(哈尔滨 150081)

张爱岐，女，(1991-)，硕士研究生，从事恶性肿瘤转移早期筛查，肺癌综合治疗的相关研究。

于雁，E-mail：nlyy_1965@163.com

R73

A

10.11904/j.issn.1002-3070.2017.02.019