ALCAM在妇科恶性肿瘤中的研究进展

霍明娟 孟祥程 孙 影 综述 程 丽 审校

ALCAM在妇科恶性肿瘤中的研究进展

霍明娟 孟祥程 孙 影 综述 程 丽 审校

活化白细胞黏附分子(Activated leukocyte cell adhesion，ALCAM)，也称CD166/MEMD，是一种跨膜糖蛋白，属于免疫球蛋白超家族成员之一，是细胞黏附分子的一种。在体内，ALCAM共分为有膜ALCAM、胞质ALCAM和可溶性ALCAM三种亚型，通过介导细胞与细胞间的同嗜性或异嗜性黏附作用参与机体的多种病理生理过程。ALCAM三种亚型的异常表达与多种肿瘤细胞的侵袭和转移密切相关，同时对预测放疗及化疗的敏感性有一定的作用。本文将对ALCAM在妇科恶性肿瘤中的最新研究进展进行综述。

ALCAM；黏附分子；妇科恶性肿瘤

正常上皮细胞表面有各种细胞黏附分子(Cell adhesion molecules，CAMs)，他们之间的相互作用，有助于细胞黏附在一起，阻止细胞移动。肿瘤细胞表面黏附分子减少，使细胞彼此分离，参与肿瘤细胞的转移。黏附分子是一组细胞表面蛋白，包括免疫球蛋白、选择素、钙黏素、整合素以及黏蛋白等5大类。活化白细胞黏附分子(Activated leukocyte cell adhesion，ALCAM)属于免疫球蛋白超家族成员之一，是黏附分子的一种，最早在恶性黑色素细胞瘤中发现。随着对ALCAM的研究逐渐增多，发现多种癌症的发生、发展和转移均与其密切相关[1-3]。ALCAM在不同肿瘤中的表达不同，在恶性涎腺肿瘤、胰腺癌中呈高表达[4-5]，在小儿神经母细胞瘤中则呈低表达[6]。同时ALCAM还可预测肿瘤对放化疗及雌激素等药物治疗的敏感性[7-9]。关于ALCAM的研究对肿瘤的诊断与治疗均有重要的意义，但目前ALCAM的作用机制尚不十分明确，仍需更多深入的相关研究。

1 ALCAM的结构及功能

ALCAM基因定位于3号染色体长臂(3q13.1-q13.2)，共含16个外显子，是一种跨膜糖蛋白，表达定位于上皮细胞间连接处[10]，是免疫球蛋白超家族成员之一，参与维持组织结构的稳定性。ALCAM由一个胞内区、一个跨膜区、一个由5个免疫球蛋白结构域组成的胞外区和一个由27个氨基酸构成的氨基末端疏水的信号肽组成。ALCAM通过同嗜性(ALCAM-ALCAM)及异嗜性(ALCAM-CD6)作用发挥其病理生理功能。研究表明，当ALCAM与T细胞表面抗原CD16发生竞争性结合时，ALCAM的同嗜性作用弱于其与不同细胞间的异嗜性作用[11]。Tudor等证实Syntenin-1蛋白和ALCAM胞质尾区的结合可增加其与配体CD6结合的稳定性与完整性[12]。随着研究的逐渐深入，发现ALCAM可与越来越多的因子发生异嗜性作用。ALCAM基因的启动子为TATA-less且内含多个GC盒，含有多个特异性正负调控区域，这可能与其在不同肿瘤中发挥的正负调节作用相关，研究表明，Sp1可作用于ALCAM启动子的正调控区域，在多种细胞中激活ALCAM启动子，参与调控炎症和肿瘤中的细胞黏附作用[13]。目前，已发现多种miRNA可调控ALCAM的表达，在乳腺癌中，miRNA-148a和miRNA-152可直接作用于ALCAM的3′UTR(非编码区)以减少ALCAM的表达[7]，而在MCF-7细胞系中miRNA-125b对ALCAM起到间接的调控作用[14]。

ALCAM在体内由可有膜ALCAM(mALCAM)、细胞质ALCAM(cALCAM)和可溶性ALCAM(sALCAM)三种存在形式[15-18]。虽然在许多组织中均可检测到ALCAM mRNA，但ALCAM的表达量及表达形式的异常均可造成机体病理生理过程的改变，与炎症反应及肿瘤的发生发展密切相关。在不同的肿瘤中，ALCAM的表达亚型及分布区域不同，对肿瘤细胞的作用亦不相同。Xiao等[19]对多种恶性实体瘤的研究进行了分析，认为ALCAM可作为癌症风险评估的候选标志物，其中mALCAM与相关肿瘤的淋巴结转移相关，而cALCAM与TNM分期、无病生存期(DFS)相关；mALCAM、cALCAM和sALCAM也具有作为预测肿瘤患者生存期的生物标志物的潜力。

2 ALCAM与妇科恶性肿瘤

妇科恶性肿瘤严重威胁女性健康，影响女性生命质量及生存期。目前认为肿瘤的分期、分级、肿瘤大小、淋巴结转移和肿瘤标志物等是影响患者预后的主要因素。近年来，大量研究认为许多生物标志物与妇科肿瘤的预后及治疗疗效密切相关，为妇科恶性肿瘤的诊断、治疗与治疗后的监测提供了新的思路。ALCAM在妇科常见恶性肿瘤中均有异常表达，与肿瘤的进展及治疗效果密切相关。

2.1 ALCAM与子宫内膜癌

子宫内膜癌(Endometrial carcinoma，EC)，又称子宫体癌，是原发于子宫内膜的一组恶性肿瘤。EC分为雌激素依赖型(EEC，I型)和非雌激素依赖型(UEEC，Ⅱ型)，其中以Ⅰ型最为多见。EEC的发生主要与无孕激素拮抗的雌激素长期刺激相关。研究发现，ALCAM与子宫内膜癌的发生、发展及治疗均密切相关[20-21]。在正常子宫内膜逐渐发展为子宫内膜癌的过程中，ALCAM及其mRNA的表达逐渐增高，癌组织中的ALCAM水平明显高于正常子宫内膜组织，且其高表达与肌层浸润明显相关[20]，ALCAM增高的患者无瘤生存期降低，且这种差异在中低分化癌中更显著[21]。Laura Devis等[21]在研究中发现，ALCAM缺失的子宫内膜癌Hec1A和Ishikawa细胞系的侵袭及增殖能力均明显减弱，转染ALCAM缺失的子宫内膜癌细胞系的小鼠，观察其转移能力，尤其是局部转移能力较对照组明显减弱，认为ALCAM干扰了肿瘤细胞与周围微环境之间的相互作用的能力。Liang等[20]发现在正常子宫内膜组织中，ALCAM多表达于细胞膜(mALCAM)，而EEC中大量ALCAM转移至胞浆内(cALCAM)，认为内化的ALCAM导致了细胞骨架及形态的改变，使细胞间黏附力降低，侵袭转移能力增强。作为ALCAM下游效应分子，LAMC2、TXNRD1、FLNB、EPHA2、PLAU、KLK6和ALCAM的缺失或过表达相关，其中，LAMC2、TXNRD1和FLNB在ALCAM缺失的细胞中表达水平降低[21]。醋酸甲地孕酮(MA)对EEC有治疗作用，研究发现，MA可通过抑制ALCAM及其mRNA的水平而抑制对雌激素敏感的Ishikawa细胞系的生长。ALCAM在Ishikawa细胞系中的表达较对雌激素不敏感的KLE细胞系高，故认为ALCAM的高表达可能与EC治疗中孕激素的拮抗作用相关[8]。

2.2 ALCAM与卵巢癌

卵巢癌(Ovarian cancer，OC)是妇科常见的恶性肿瘤之一，由于其临床症状不典型，发现时常已发展至晚期，复发率及死亡率均较高。上皮性卵巢癌(EOC)是卵巢癌中最常见的病理类型。多项研究发现，ALCAM的异常表达与卵巢癌的侵袭、转移及患者对药物的敏感性相关[22]，ALCAM高表达是OC不良预后的独立危险因素[23]。研究证明，正常卵巢组织中ALCAM多表达于细胞膜，以mALCAM形式存在，在OC组织中则多为cALCAM，膜定位下降或消失，在腹水癌细胞中几乎只以cALCAM形式表达，认为膜ALCAM的内化导致癌细胞黏附能力减弱，继发腹腔转移[23]。ALCAM通过金属蛋白酶ADAM17/TACE对其胞外区的作用，产生了可溶性形式sALCAM，在体外实验中，抑制ADAM17/TACE的活性可降低sALCAM水平，进一步降低卵巢癌的侵袭性[24-25]。sALCAM在OC中较正常卵巢组织明显高表达，与CA125呈明显正相关，这种差异在Ⅱ型卵巢肿瘤中更明显，即使Ⅰ期或Ⅱ期亦可见sALCAM明显升高，故认为sALCAM升高是侵袭性EOC的早期特征[24-25]。此外，腹水中sALCAM高于血清中，提示与腹腔内种植性转移相关。将人卵巢癌细胞系植入小鼠腹腔内，人sALCAM在小鼠血清及腹水中均增加，且腹水中增加更为显著，但血清中的鼠sALCAM随着肿瘤的生长出现了下降，认为血清中生理性的sALCAM受到自身稳态的调节[24]。在卵巢癌中，miR-378的过表达导致了ALCAM的高表达，而高表达ALCAM的复发性卵巢癌患者在接受贝伐单抗药物治疗时，往往更具有药物敏感性，无进展生存期更长[26]。

2.3 ALCAM与宫颈癌

宫颈癌(Cervical carcinoma)是女性常见的恶性肿瘤，近年来发病逐渐年轻化。宫颈癌的发生与HPV病毒的长期感染密切相关。在我国，宫颈癌的发病率仅次于乳腺癌。Ihnen等[9]对宫颈癌组织及血清中的ALCAM进行了分析，将233名患者的宫颈组织进行免疫组化染色，其中ALCAM在58.4%的宫颈癌组织中呈现高表达，在正常宫颈或宫颈上皮内瘤变中无活性。有研究证实，ALCAM的胞浆异常表达(cALCAM)与肿瘤的进展密切相关[15，19]，但Ihnen等[9]在实验中发现mALCAM与cALCAM的表达呈正相关，遂未将胞膜与胞浆分开染色，而在对sALCAM进行分析时，无论是免疫组化的染色强度还是与患者生存期的关系均无明显的相关性。对实验结果进行分析，认为ALCAM虽然在宫颈癌组织中高表达，但其与临床分期、病理分级、组织类型及生存期均无明显相关性，相反，ALCAM的表达水平与血浆中SCC-Ag的表达呈负相关[9]。在接受放疗或化疗的患者中，ALCAM高表达者较ALCAM低表达或缺失者的预后明显较好，且这种差异在接受化疗的患者中更明显，由于放疗抑制及化疗耐药的机制有相似的特点(细胞的凋亡)及不同的特征，故认为ALCAM通过两种不同的途径影响着化疗和放疗的疗效[9]。有研究证实ALCAM的高表达导致放化疗敏感性的增强，认为可能与其对细胞凋亡的影响相关，但具体机制仍有待进一步的研究[9，27]。

3 小结与展望

卵巢癌、宫颈癌及子宫内膜癌是妇科常见的三大恶性肿瘤，随着治疗手段的提高，患者的生存期及生命质量均较前改善，但仍有许多患者诊断时已达晚期，复发率较高，因此，早期诊断，预防复发仍是目前研究的重点。ALCAM作为细胞黏附分子的成员之一，与多种肿瘤的发展、侵袭和转移密切相关。在卵巢癌和子宫内膜癌中，ALCAM的检测可作为肿瘤诊断的辅助检查指标，并可作为风险评估的标志物对预测患者的预后提供帮助。在宫颈癌中，ALCAM虽不能作为风险评估的指标，但与肿瘤放疗及化疗的敏感性密切相关，可作为预测治疗效果的标志物，若能明确其相应的作用机制，对ALCAM进行检测和干预，将对妇科恶性肿瘤治疗方案的选择及减少患者耐药性提供新的思路。但是，ALCAM的作用机制尚未完全阐明，尤其是在妇科恶性肿瘤中研究仍较少，将ALCAM应用于肿瘤的诊断与治疗仍需要大量的研究。

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(收稿：2017-02-28)

Research progress of ALCAM in gynecological malignant tumors

HUOMingjuan，MENGXiangcheng，SUNYing，CHENGLi

Department of Gynaecology，Harbin Medical University Cancer Hospital，Harbin 150081，China

Activated leukocyte cell adhesion(ALCAM)，also known as CD166/MEMD，is a transmembrane glycoprotein，which belongs to one of the members of the immunoglobulin superfamily and is one of cell adhesion molecules.In vivo，ALCAM is divided into three subtypes including membrane ALCAM，cytoplasmic ALCAM and soluble ALCAM，which mediate a variety of pathophysiological processes involved in the body by regulating cell-to-cell tropism or heterophonic adhesion.The abnormal expression of ALCAM is closely related to the invasion and metastasis of various tumor cells，and has a certain effect on the sensitivity of radiotherapy and chemotherapy.The article reviews the latest advances in ALCAM of gynecological malignancies.

ALCAM；Adhesion molecule；Gynecologic malignant tumor

哈尔滨医科大学附属肿瘤医院(哈尔滨 150081)

霍明娟，女，(1990-)，硕士研究生，从事妇科恶性肿瘤诊断与治疗的研究。

程丽，E-mail：cl0926@126.com

R737.3

A

10.11904/j.issn.1002-3070.2017.04.018