氨茶碱治疗慢性阻塞性肺疾病的毒副作用分析

陶家勇

（四川省安岳县中医医院，四川 安岳 642350）

氨茶碱治疗慢性阻塞性肺疾病的毒副作用分析

陶家勇

（四川省安岳县中医医院，四川 安岳 642350）

慢性阻塞性肺疾病（COPD）是呼吸系统常见疾病，是老年人多发的慢性病，病死率高。氨茶碱是治疗COPD常用的平喘药，氨茶碱及其衍生物均能松弛支气管平滑肌，解除支气管痉挛，发挥平喘作用，且廉价，临床应用广泛。但氨茶碱有效安全范围窄，治疗量血药浓度已接近中毒血药浓度，不良反应较多，个体差异大。因此了解氨茶碱常见的中毒临床表现，对指导用药有重要的意义。本文就氨茶碱毒副作用做一简单的综合阐述。

慢性阻塞性肺疾病；氨茶碱；毒副作用

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease COPD）是一组气流受限为特征的肺部疾病，气流受限不完全可逆，成进行性发展，但是可以预防和治疗的疾病。慢性阻塞性肺疾病（COPD）老年人多见，且随着年龄的增加病情逐渐加重，肺功能进行性下降，最终出现呼吸衰竭等并发症而死亡[1]。COPD的诊断主要根据长期吸烟等高危因素史、临床表现、体征及肺功能检查等综合分析确定。不完全可逆的气流受限是COPD诊断的必备条件[2]。COPD急性加重期的病死率高，故应积极治疗，治疗方案包括持续低流量吸氧、支气管扩张剂、抗生素抗感染、祛痰药、糖皮质激素。其中支气管扩张剂能迅速扩张支气管，增加氧流量，改善机体缺氧，对治疗具有积极意义。氨茶碱能直接松弛支气管平滑肌、兴奋心脏和中枢神经系统，还能预防和恢复呼吸肌疲劳、促进支气管粘膜的纤毛运动，加速气道分泌物的排除。研究氨茶碱对慢性阻塞性肺疾病患者运动耐力、气体交换和呼吸方式的影响对提高患者的生活质量有重要意义[3]。同时，要价便宜。因此临床上广泛用于支气管哮喘和喘息性支气管炎，也用于治疗病态窦房结综合征、重症脑梗塞和荨麻疹。特别在基层医院广泛使用。但其在发挥治疗作用、挽救生命的同时，亦具有不同的毒副作用，甚至致死。本文就临床常见的氨茶碱毒副作用做一简单综述。

1 氨茶碱的药代动力学

氨茶碱具有舒张气道平滑肌的作用，临床上用于支气管哮喘、喘息性支气管炎、慢性阻塞性肺疾病等气流受限的疾病的治疗，其机制认为是通过抑制磷酸二脂酶(PDE)起作用。近年来发现氨茶碱还具有抗炎、免疫调节、增强呼吸肌收缩力等作用[4]，因而氨茶碱还有治疗肺动脉高压、睡眠呼吸暂停综合征、早产儿窒息等新用途。口服氨茶碱0.1,tid。血药浓度为4～7 tag/ml，一开始起效。而有效血药浓度为10～20 tag/ml，＞25 tag/ml可出现中毒反应。可见有效血药浓度和中毒血药浓度很接近，易引起中毒，且个体差异很大，给临床医生的用药带来一定的难度。

2 药物的相互作用

由于氨茶碱溶液呈碱性，与四环素配伍滴注时间过长时，氨茶碱分解变色。与青霉素钠、西地兰、毒毛旋花子苷、普鲁卡因和阿司匹林等药物配伍，则会使这些药物药效降低。左氧氟沙星、环丙沙星等氟亏偌酮类以及红霉素等大环内酯类同氨茶碱联合使用可抑制氨茶碱代谢，提高氨茶碱的血药浓度，发生中毒[5]。氨茶碱和西咪替丁、雷尼替丁的联合使用也可抑制氨茶碱的代谢[6]氨茶碱患者分别合并应用奎偌酮类抗生素、H2受体阻断剂、抗心律失常，血药浓度均高于氨茶碱的有效浓度，发生不良反应。

3 氨茶碱的毒副作用

由于氨茶碱的局部刺激性强，口服可引起恶心、呕吐；少数可出现激动不安，失眠等中枢神经兴奋现象；注射时引起注射部位红肿疼痛，现已少用；中毒反应主要表现为：心律失常、神经系统症状、消化系统症状或原有呼吸系统症状加重[7]；静脉滴注过快或浓度过高可引起头晕、血压剧降等反应，梁美英、罗银秋等[8]观察337例COPD患者出现气促均用氨茶碱0.25 mg加入0.9%生理盐水250 ml中静滴，每日两次，疗程7～10日。结果48例不良反应，总的不良反应率14.2%。氨茶碱引起最严重的副作用中，死亡率50%，且可以是药物过量的首发症状。其他毒副作用尚有以下少见情况。

3.1 心律失常

氨茶碱诱发心律失常，使原有的心脏病症状加重。氨茶碱是通过抑制磷酸二脂霉（PDE）起作用，能提高心肌细胞的兴奋性，而且有效浓度和中毒血浓度很接近，易引起中毒，且个体差异很大，易引起心脏毒性，甚至致死。韩方义、黄民强等[9]通过回顾性分析55例COPD的临床资料，对比分析不同氨茶碱血药浓度、同病程、不同年龄、有无心脏合并症等病情下心律失常的发生率。结果：心律失常主要表现为心动过速、放行心动过速、房早、室早、房颤、房扑，均为快速性心律失常。结论COPD患者使用氨茶碱时，如合并肺心病、冠心病、氨茶碱血药浓度＞20mg/L、病程15年，易发生心律失常或使原有的心律失常加重。杨国敏[10]通过对36例氨茶碱所致的心律失常分析：其中窦性心动过速15例；房性期前收缩l0例，停药后期前收缩消失；房性心动过速6例，房颤2例，静推西地兰后消失；室性期前收缩3例，给予利多卡因静注后消失。由此可见，氨茶碱易致心律失常出现，且各种类型均可见。更有严重者，治疗剂量致心脏骤停、血压剧降致死亡[11]。因此，心肺疾病患者应用氨茶碱时应谨慎，如确需应用，剂量应个体化，并注意心电图、有效血药浓度和药动学监测以防出现意外。

3.2 皮肤副作用

一般氨茶碱很少发生皮肤方面的不良反应。如果患者为敏感体质，则易发生对氨茶碱过敏，出现皮肤潮红，皮肤瘙痒，皮肤松解，甚至致死。王云，郭晓红[12]等报道一例支气管患者使用氨茶碱后，出现双下肢皮肤麻木、刺痛，难以入睡，停用氨茶碱后消失，数日后再次使用氨茶碱，双下肢皮肤麻木、刺痛再次出现，立即停用氨茶碱，症状消失。本例病案实属罕见，提醒广大医务工作者，超敏体质在使用氨茶碱时应密切关注。

3.3 氨茶碱对神经系统的副作用

在使用氨茶碱过程中，神经精神系统的不良反应常见，患者容易出现兴奋、狂躁、失眠等症状，严重者可引起抽搐乃至死亡。徐金容[13]报道：患者，男，74岁，因反复咳喘20年，心累气急10年，加重7天入院，入院诊断：慢性喘息型支气管炎，慢性阻塞性肺气肿。入院后给予抗感染，平喘（氨茶碱、氢化可的松），镇咳祛痰（沐舒坦）等处理。第二日，患者烦躁不安。第三日，患者把输液管拔掉，跑出医院，无法制止。随后会诊，考虑氨茶碱的兴奋作用，停用氨茶碱，给与口服舒喘灵、酮替芬，平喘处理，精神症状消失。因次在使用氨茶碱时应注意患者情绪变化，若出现烦躁会加重机体缺氧，给予对症治疗，必要时停用氨茶碱。儿童神经系统发育不完善，故儿童氨茶碱中毒时，容易出现神经系统症状，许琼，宋新文等[14]学龄前儿童氨茶碱中毒，急诊查体时均有烦躁不安、心率增快、呼吸急促，大部分伴有四肢抽搐，经治疗后均好转。Kato Z等[15]道一例八个月大的幼童，使用氨茶碱缓释剂治疗哮喘，诱发癫痫持续状态，使用地西泮后抽搐消失。Ajmal M报道一例因误将氨茶碱当成麻醉剂脊椎麻醉意外，造成患者截瘫的病例[16]。

3.4 低钾血症

范秀芝等[17]报道一例氨茶碱致严重电解质紊乱的病例，患者自服氨茶碱片一百片后出现恶心呕吐、上腹部疼痛就诊。入院后心电图示窦性心动过速，急查血生化：钾1.4 mmol/L，钠82 mmol／L，血糖8.1 mmol/ L。二氧化碳结合力18 mmol／L，尿素氮2.6 mmol/L。立即给予洗胃、利尿、导泻、吸氧、静脉输液．补充生理盐水加入10%氯化钠、10%氯化钾以纠正电解质紊乱以及其他对症治疗。12 h后，患者头晕、心慌等症状消失，次日复查血钾、血钠在正常范围。心电图正常。对于低钾血症的机制可能为：(1)氨茶碱诱导钾利尿；（2）中毒引起的呕吐，钾从胃肠道丢失；（3）由膜NA-K-ATP醇肾上腺素原刺激产生的钾向细胞内转移；（4）在治疗量和中毒时均见血中儿茶酚胺浓度增高，后者诱发肾上腺素能受体兴奋，增加NA-K-ATP酶活性，又产生低血钾。

4 减少反应的对策

由于氨茶碱的应用广泛，使用频繁，价格低廉；其有效血药浓度和中毒血浓度接近，易发生毒副作用。为了用药的安全，既达到最好的疗效，尽量减少不良反应，为此：为了减少对胃粘膜的刺激，以饭后服药为宜；也可配以小剂量的镇静剂，以减轻对中枢神经的兴奋作用。静脉推注的副作用多且严重，应尽量少用，应做到个体化用药。除严格掌握用药指针、遵循配伍原则外，应当注意护士配药时仔细，切莫因一时粗心大意造成不良后果，配药时严格遵循“三查七对”，增强责任心[18]。氨茶碱的缓释剂血药浓度波动较小，每日给药两次即能维持有效血浓度。在作负荷量治疗或静脉用药时，要适时血清钾。如出现低血钾，应恰当补钾，以防茶碱中毒发生低血钾。对急性心肌梗死（AMI）、低血压和休克等禁用。减少氨茶碱中毒的死亡率。

[1] 郭光云,杨 力.小剂量氨茶碱联合肺康复治疗老年慢性阻塞性肺疾病患者的疗效观察[J].西部医学,2011,23(1):52-53,56.

[2] 陆再英,钟南山.内科学[M].7版.人民卫生出版社,2008:62-68.

[3] 高月明.多索茶碱治疗慢性阻塞性肺疾病疗效观察[J].吉林医学,2010,31(9):1210.

[4] Liu HY,Pi XT.Pharmacokinetics of aminophylline delivered to the small intestine and colon using remote controlled capsules[J].Chin Med J (Engl),2010,123,3:320-325.

[5] 吴念娟.左氧氟沙星联用氨茶碱致中枢神经系统不良反应1例分析[J].内蒙古中医药,2008,27(7):89-90.

[6] 张明文,王海良.氨茶碱的临床用药实例分析[J].实用药物与临床,2010,13(3):205-207.

[7] 罗小勇,陈雪梅.氨茶碱静滴的不良反应及其防治[J].海南医学,2010,21(6):56-58.

[8] 梁美英,罗银秋.静滴氨茶碱致不良反应的观察与护理[J].医学信息·中旬刊,2010,5(7):1838-1839.

[9] 韩方义,黄民强.氨茶碱致心律失常55例分析[J].临床肺科杂志,2008,13(12):1562-1898.

[10] 杨国敏.氨茶碱致心律失常36例分析[J].青海医药杂志,2009,39(7):4.

[11] 程英俊.治疗剂量氨茶碱致死2例分析[J].中华实用中西医杂志,2009,19(11):1322.

[12] 王 云,郭晓红.氨茶碱致皮肤刺痛1例[J].中国皮肤性病学杂志,2006,20(12):720.

[13] 徐金容.氨茶碱致精神症状1例[J].中国社区医师,2008,24(9):34.

[14] 许 琼,宋新文.学龄前儿童氨茶碱中毒9例临床分析[J].中国药房,2010,(48):4585-4587.

[15] Kato Z,Yamagishi.The ophylline-associated status epilepticus in an infant: pharmacokinetics and the risk of suppository use[J].World J Pediatr,2009,5,4:316-318.

[16] Ajmal M.Accidental intrathecal injection of aminophylline in spinal anesthesia[J].Anesthesiology,2011,114,4:998-1000.

[17] 范秀芝,郭晓红.氨茶碱中毒致严重电解质紊乱1例[J].中华全科医师杂志,2008,7(9):609.

[18] 董兆燕,杨 霞.小儿氨茶碱中毒1例报告[J].山东医药,2009,49(5):85.

R563

B

ISSN.2095-8803.2017.21.092.02