输血相关性铁过载在血液肿瘤中的研究进展

杜雅茹 赵艳红 综述 周晋 审校

输血相关性铁过载在血液肿瘤中的研究进展

杜雅茹 赵艳红 综述 周晋 审校

输血相关性铁过载破坏机体铁稳态，从而损害重要脏器结构，导致重要脏器的功能障碍。铁过载影响患者预后，促进骨髓增生异常综合征(Myelodysplastic syndrome，MDS)向急性白血病转化，降低造血干细胞移植后患者总生存率，增加造血干细胞移植后治疗相关死亡率，并增加感染的机会。祛铁治疗可延缓骨髓增生异常综合征向急性白血病的进展，延长移植后患者的总生存期，并表现出一定的抗增殖活性。

铁过载；骨髓增生异常综合症；造血干细胞移植；预后

人体缺乏铁排泄的生理机制，因此，输血相关性贫血疾病，如骨髓增生异常综合征(Myelodysplastic syndrome，MDS)、再生障碍性贫血等，需要定期输血，导致铁过载的发生，如果未经处理，其发病率及死亡率增加。铁过载可以损伤MDS患者重要脏器，促进MDS向急性白血病转化。有数据表明，铁过载与MDS患者预后较差有关[1]，回顾性分析证明祛铁治疗可延长输血依赖MDS患者的长期生存[2]。

1 铁代谢

人体内铁的唯一来源是消化道。正常的饮食每天可以提供10～20 mg铁，但只有十分之一被吸收。主要吸收部位是小肠细胞，每天约有1～1.5 mg铁以二价铁的形式被吸收。在肠黏膜细胞中，二价铁通过膜铁转运蛋白出胞外时被氧化为三价铁，进而在血液中与转铁蛋白结合输送至组织中，参与血红蛋白、肌红蛋白、含铁酶等合成[3]。人体内铁大约为3～4 g，其中有三分之二包含于血红蛋白分子中，是血红素分子卟啉环的一部分，具有连接氧的能力[4]。红细胞铁在血浆中循环，将氧气输送到机体内所有的细胞，同时也将氧气输送到骨髓，以利于每天约2 000亿新的红细胞生成[5]。体内铁的排泄方式以肠上皮细胞脱落为主，其余途径还有尿液、汗液、胆汁及女性月经等[6]。

2 输血依赖与铁过载

以MDS为例，约有60%～80%的MDS患者表现为不同程度的贫血，且进行性加重，需要红细胞输注等支持治疗以改善生活质量，最终出现输血依赖[7]。然而，输入红细胞的寿命较正常人体内的红细胞寿命要短，在单核-巨噬细胞系统的作用下，红细胞破裂，释放出大量的铁。当机体对铁稳态调控水平不足以清除多余的铁时，就会出现输血相关性铁过载。

3 铁过载的病理生理学

当结合铁转化为游离铁时，游离铁通过芬顿反应生成能损伤细胞膜和细胞核具有高度活性的羟自由基，引起膜脂质的损害及蛋白质的变性，从而导致各内脏器官的损害，这一机制被确认为是铁过载的细胞和器官损伤的主要原因[8]。

当机体内转铁蛋白饱和度达到75%以上时，储存铁以血浆中非转铁蛋白结合铁为主。储存铁不会直接导致毒性，但其与细胞内不稳定铁池之间的动态平衡变化会导致铁相关毒性。当细胞内不稳定铁池的大小超过细胞的容量，细胞合成新的铁蛋白分子，产生活性氧自由基(Reactive oxygen species，ROS)。ROS通过转化生长因子β1增加脂质过氧化和细胞器的损伤，从而导致细胞坏死和纤维化。活性氧还可以损伤DNA，从而破坏基因组的稳定性，导致细胞死亡或肿瘤形成。活性氧还可以直接激活半胱天冬酶，从而加速细胞凋亡[9]。另一个被忽略的铁过载副作用是增加感染的风险[10]。

4 铁过载对MDS的影响

4.1 铁过载的肿瘤促进作用

定期输注红细胞会增加铁积累，导致游离铁增加，氧化应激增加，从而导致基因组损伤突变[11]。由于MDS是一种具有遗传不稳定性的克隆性疾病[12]，因此，铁过载会加重MDS白血病前克隆基因组的不稳定性，促进MDS向急性髓系白血病(Acute myeloid leukemia，AML)的转化[13]。Kikuchi等发现MDS患者DNA氧化损伤产物8-羟基鸟嘌呤水平明显高于健康志愿者，并与血清铁蛋白水平和染色体异常呈正相关[14]。该结果证实了铁过载会损伤DNA，导致MDS向急性白血病转化。因此，祛铁治疗不仅可以改善MDS造血功能不足，还可以减缓MDS向急性白血病转化的进程[2]。

4.2 铁过载影响MDS预后

Goldberg等[11]进行一项回顾性分析发现输血依赖的MDS患者3年生存率比非输血依赖患者低(40.9%vs. 69.0%)，经过3年随访或至患者死亡，发现长期输血患者心脏疾病发生率为82.4%，而非长期输血的患者发生率为67.1%[1]。

铁过载是骨髓造血功能衰竭长期输血的结果，然而铁毒性也可能导致骨髓造血功能的进一步恶化，从而产生恶性循环。Badawi等[12]通过病例报告证明此恶性循环可以由祛铁治疗中断[15]。Gattermann等进行了包含341名MDS患者的EPIC实验，患者接受地拉罗司祛铁治疗1年，有20%的患者实现了红细胞反应，恢复输血依赖的独立性。实验中发现对地拉罗司应答患者出现血清铁蛋白明显下降，这表明骨髓祛铁治疗有效，得到血液学改善[2]。另外一项研究表明，经地拉罗司治疗红细胞反应率可达15%[16]。

5 铁过载对造血干细胞移植的影响

5.1 铁过载影响移植后总生存率及治疗相关死亡率

对于MDS和地中海贫血患者，唯一的治愈方法是异基因造血干细胞移植。自2004以来，每年大约有1 000例患者行异基因造血干细胞移植[17]。几十年来，输血相关的铁过载和不充分的祛铁治疗被认为是导致地中海贫血患者移植相关死亡率增加的原因之一[18]。但是，血清铁蛋白水平在炎症时也会增高。Kanda等分析112例患者移植前血清铁蛋白及C反应蛋白水平。结果发现，在排除了炎症等混杂因素后，与对照组相比，血清铁蛋白水平增高(大于700 ng/mL)组总死亡率和治疗相关死亡率分别增加了2.5倍和5.2倍[19]。为了更明确铁过载对造血干细胞移植的影响，Armand等使用核磁共振技术检测了48例急性白血病或MDS患者移植前心脏和肝脏的铁浓度，结果表明移植前肝脏铁浓度与血清铁蛋白水平存在显著相关性(r=0.75)，研究人员进而进行回归校准分析，发现移植前肝脏铁浓度与总生存率降低明显相关[20]。Wermke等使用MRI检测了88例急性白病或MDS患者移植前的肝脏铁浓度，结果发现在LIC>125 μmol/L时，与移植后非复发死亡率增高和总生存率降低明显相关[21]。

5.2 铁过载增加造血干细胞移植感染

铁除了可以产生有毒的活性氧，其对于细菌、真菌的生长增殖是一种重要的营养物质，而且铁过载会损伤机体正常免疫防御功能，因此会增加感染的机会。此外，在移植前进行预处理时，骨髓造血功能受到抑制，中性粒细胞生成减少，减弱了机体抗感染的能力。近年来几项有关研究表明，移植前血清铁蛋白水平升高与移植后并发症如如口腔黏膜炎、肝静脉闭塞病、败血症有关[22]。Pullarkat等发现在清髓性造血干细胞移植中血清铁蛋白水平>1 000 ng/mL时患者发生菌血症的风险明显增加[23]。Kanda等进行的研究显示，在排除了炎症因素后，移植前高血清铁蛋白组(>700 ng/mL)患者比移植前低血清蛋白组(≤700 ng/mL)患者细菌感染风险明显增加[19]。Tachibana等发现高血清铁蛋白水平(>1 000 ng/mL)的患者造血干细胞移植后100天内发生菌血症的风险增加[24]。

6 祛铁剂的抗增殖活性及其临床影响

Guo等将地拉罗司作为低氧模拟剂加入白血病细胞系，发现地拉罗司可催化低氧诱导因子1的积累导致白血病细胞的分化或凋亡[25]。Pullarkat等研究了地拉罗司和去铁敏对来自MDS患者造血细胞的影响。通过检测正常人骨髓CD34+细胞与MDS患者骨髓CD34+细胞证明培养基中加入地拉罗司降低了骨髓源性祖细胞的生存能力，更大程度上抑制了MDS骨髓源性祖细胞[26]。这些结果进一步证明了铁过载会损伤相关基因，导致MDS向急性白血病的转化。Roth等发现白血病细胞内游离铁剂量依赖性降低，增加细胞内铁浓度，抗增殖和诱导分化作用反而降低，表明抗白血病效应是通过调节细胞内铁含量介导的[27]。

Fukushima等[28]通过病例报道了1例化疗治疗后耐药的急性单核细胞白血病患者经铁螯合剂单药治疗后获得完全缓解。Yamasak等[29]报道10例晚期病毒感染后肝细胞癌患者，经去铁胺治疗后可延长生存期。Kaloyannidis等[30]报道了一组37例异基因造血干细胞移植后接受去铁胺的病例，结果示与未经祛铁胺治疗组患者相比，经祛铁胺治疗组患者5年复发风险降低(47%vs. 5%；P=0.01)。Michallet等[31]进行一项回顾性研究，在158例移植后铁蛋白>1 000 ng/mL患者中有23例患者接受铁螯合剂治疗，与未经铁螯合剂治疗的患者相比，经铁螯合剂治疗的患者5年总生存率明显增高(34%vs. 59%；P=0.008)，复发风险明显降低(41%vs.18%；P=0.012)。

7 铁过载的评估方法

临床上最方便、最常见检测铁过载的方法是血清铁蛋白的检测。血清铁蛋白检测操作简单，价格相对较低，且具有无创性，在临床上被广泛应用。临床实践指南推荐血清铁蛋白水平大于1 000或2 000 ng/mL的MDS患者应开始进行祛铁治疗[32]。一般情况下，血清铁蛋白可反映机体全身铁的水平。但是，血清铁蛋白水平易受炎症、感染、肝功能障碍、氧化应激、维生素C缺乏等因素影响，恶性血液病患者常存在上述情况，因此，对于恶性血液病患者，血清铁蛋白不能准确反映机体内铁水平。Meynard等[33]认为肝脏在铁代谢中起着关键作用，不仅是主要蛋白质如转铁蛋白、铜蓝蛋白以及铁调素的来源，而且作为最重要的储铁器官，当发生铁过载时肝脏最先受累。因此肝脏铁浓度更能反映机体内铁过载的情况。然而，肝脏铁浓度测定需要进行肝脏穿刺活检。肝脏穿刺活检属于有创操作，由于恶性血液病患者血小板减少，进行肝脏活检有出血的风险[34]，因此，恶性血液病患者需要一种非创伤性的方法来评估体内铁水平。近年来，通过磁共振测定机体内铁水平的技术发展日益成熟。MRI可通过横向弛豫率R2测定肝脏及心脏铁的分布，因其准确、无创性及可重复性已在临床上广泛应用，且被美国FDA批准用于测定肝脏铁浓度。

8 铁过载的治疗

2011年NCCN骨髓增生异常综合征临床实践指南推荐MDS铁过载的患者进行祛铁治疗[32]。特别是红细胞输注量超过20 U，预计将持续定期接受红细胞输注的患者伴或不伴有血清铁蛋白>1 000或>2 500 ng/mL的患者。铁过载的定期评估应每1～3个月进行一次，具体时间根据患者铁过载严重程度、血清铁蛋白动态变化、对祛铁治疗的反应及患者耐受情况。祛铁治疗的总体目标是使血清铁蛋白水平小于1 000 ng/mL。现可使用的祛铁剂包括去铁胺、地拉罗司或去铁酮。

9 小结与展望

铁在输血依赖性血液系统恶性肿瘤中的作用应该得到重视。近年来，铁过载诊断技术的进步使我们能够更好地了解铁过载病理生理学，能更好地处理铁过载的后果。MRI应用的效果是显而易见的，从Kikuchi等[35]报道的几例输血依赖性贫血患者的临床结果改善可得出。此外，铁过载可促进MDS向白血病转化，说明祛铁治疗不仅可以改善MDS患者骨髓造血功能，而且可以减缓MDS向急性白血病转化的进程。对铁过载风险的认识及掌握合适方法来监测体内铁水平有助于减少铁相关毒性。预防器官损害及骨髓功能进一步恶化的措施可改善恶性血液病输血依赖性贫血患者的临床结果。

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(收稿：2016-09-13)

The research progress in transfusion-related iron overload in hematological malignancies

DUYaru，ZHAOYanhong，ZHOUJin

Department of Hematology，The First Affiliated Hospital of Harbin Medical University，Harbin 15000，China

Transfusion-related iron overload damage iron homeostasis of organism，which damages the structure of the vital organs and leads to the dysfunction of important organs.Iron overload affects the prognosis of the patients，which promotes myelodysplastic syndrome transformation to acute leukemia and reduces the total survival rate of patients with hematopoietic stem cell transplantation，which increases the treatment related mortality after hematopoietic stem cell transplantation and increases the chance of infection.Iron depletion therapy can delay the progression of acute leukemia and prolong the survival time of the patients with acute leukemia and show a certain anti-proliferative activity.

Transfusion-related iron overload；Myelodysplastic syndrome；Hematopoietic stem cell transplantation；Prognosis

哈尔滨医科大学附属第一临床医学院血液内科(哈尔滨 150081)

杜雅茹，女，(1989-)，硕士研究生，从事血液肿瘤方面的研究。

周晋，E-mail：zhoujin1111@126.com

R733.7

A

10.11904/j.issn.1002-3070.2017.01.017