乳腺癌肝转移机制研究进展

李 博 综述 陈雪松 审校

乳腺癌肝转移机制研究进展

李 博 综述 陈雪松 审校

肝脏是乳腺癌常见的转移部位。乳腺癌肝转移的过程包括多个步骤，涉及乳腺癌细胞和肝脏微环境中的多种因素。在本文中，我们综述了与乳腺癌肝转移相关的分子(包括连接蛋白类、蛋白激酶类、miRNAs)、信号转导通路(包括CXCL12-CXCR4轴、Wnt/β-catenin信号通路、AF1q/TCF7/CD44调节轴、层黏连蛋白受体/Akt/ERK信号通路、瘦素/ERK/IL-8信号通路)以及肝脏微环境中的影响因素(包括缺氧诱导因子、肿瘤相关成纤维细胞、脂肪基质干细胞、金属蛋白酶、选择性配体、炎性细胞免疫浸润)。

乳腺癌；肝转移；微环境

乳腺癌是发展中国家女性患者癌症相关性死亡的主要原因[1]。大约有三分之一的乳腺癌患者伴有远处脏器转移，肝脏是乳腺癌继肺、骨之后第3常见的远处转移部位。乳腺癌肝转移的相关影响因素包括[2]：炎性因子、趋化因子及其受体、细胞黏附分子、紧密连接蛋白与肝微环境相关因素。然而，乳腺癌肝转移的机制是相当复杂的，本文将对乳腺癌肝转移的相关影响因素及机制做一综述。

1 影响乳腺癌肝转移的相关分子

1.1 连接蛋白类与乳腺癌肝转移

紧密连接蛋白Claudin-2与乳腺癌肝转移的关系密切。Claudin-2在乳腺癌中是一个独立的不良预后因子并且提示早期肝转移[3]。Tabariès等[4]研究表明，淋巴细胞可调节Claudin-2表达并可成为乳腺癌肝转移的治疗靶点[5]，Claudin-2主要经衔接整合蛋白复合体介导引起乳腺癌肝转移[4，6]。抑制Src家族激酶(Src family kinase，SFK)信号通路可以促进乳腺癌细胞中Claudin-2表达，使用pan SFK抑制剂能够增强乳腺癌肝转移[4]。然而，个别SFK的抑制会下调Claudin-2的表达，例如，Lyn选择性激酶抑制剂，巴非替尼(INNO-406)，通过降低Claudin-2表达抑制乳腺癌肝转移。

此外，跨膜接头蛋白DAP12参与乳腺癌肝转移过程。跨膜接头蛋白DAP12信号转导激活的受体包括：人类信号调节蛋白、DAP12相关凝集素、髓样细胞表达的触发受体、自然杀伤细胞、粒细胞、单核巨噬细胞和树突状细胞。Shabo等[7]通过研究乳腺癌细胞中DAP12的表达与其他巨噬细胞和疾病进展之间的关系发现，DAP12高表达的乳腺癌患者预后差，具有较高的肝、骨转移复发率以及较短生存期。因此，乳腺癌细胞中巨噬细胞促进转移过程，DAP12高表达可能促进肝脏转移。

肿瘤相关成纤维蛋白在乳腺癌不同转移部位具有差异性。Kim等[8]通过观察肿瘤相关成纤维蛋白表达谱发现，肝转移灶中，细胞外基质中S100钙结合蛋白A4(S100 calcium binding protein A4，S100A4)和血小板源性生长因子受体α多肽(Platelet-derived growth factor receptor alpha，PDGFRα)的表达显著降低。然而，在纤维间质中，S100A4蛋白、PDGFRα和PDGFRβ的表达明显升高。我们推测肿瘤相关成纤维蛋白参与肝脏微环境改变，影响乳腺癌肝转移。

1.2 蛋白激酶类与乳腺癌肝转移

肿瘤细胞迁移是肿瘤细胞传播和转移的一个关键过程。van Roosmalen等[9]通过siRNA筛选近1500个基因编码激酶/磷酸酶和黏附迁移相关蛋白，发现有8种与乳腺癌患者转移生存率相关的蛋白，其中整合素β3结合蛋白(ITGB3BP)、蛋白激酶MAP3K8、中心体相关激酶(NEK2)和SHC-转化蛋白1(SHC1)是最具有预测性的。剪切因子激酶丝氨酸-精氨酸蛋白激酶(Serine arginine protein kinase-1，SRPK1)与乳腺癌预后相关，在乳腺肿瘤转移的2个独立的小鼠模型中，SRPK1基因敲除抑制乳腺癌转移至远处器官，包括肺、肝、脾。因此，SRPK1有可能作为药物靶点限制乳腺癌转移。

原发性乳腺癌细胞具有广泛的代谢异质性，这取决于他们的转移部位[10]。肝转移性乳腺癌细胞与骨或肺转移细胞相比，表现出独特的代谢程序，其特征是由葡萄糖衍生的丙酮酸转化为乳酸，并随之减少在线粒体中的代谢。较正常细胞相比，在肝转移细胞中HIF-1的表达上调，导致丙酮酸脱氢酶激酶(Pyruvate dehydrogenase kinase-1，PDK1)的活性增加。通过下调HIF-1α可逆转肝转移细胞糖酵解，抑制PDK1活性可抑制肝转移细胞增殖活动。总之，PDK1是乳腺癌转移的一个关键的调节者。

在肿瘤侵袭和转移的过程中，肿瘤细胞可以形成具有侵袭特性的伪足，通过产生和释放基质金属蛋白酶(Matrix metalloproteinase，MMPs)降解基底膜及细胞外基质。Endres等[11]在MDA-MB-231乳腺癌细胞中发现，当肌动蛋白支架蛋白(LIM and SH3 domain protein，LASP1)降低时会使MMP-1、MMP-3、MMP-9表达下调。在荧光素酶试验中，当LASP1敲除后转录因子活化蛋白-1(Activator p-rotein，AP-1)转录活性降低。因此，LASP1可能通过调节AP-1的表达影响MMP的转录和分泌，使肝细胞外基质合成与降解失衡，从而改变了肝脏微环境，促进肿瘤细胞的侵袭与转移。

1.3 miRNAs与乳腺癌肝转移

微小非编码RNA(miRNAs)在乳腺癌的发生发展中起着十分重要的作用。其中，miR-23a、miR-24-2和miR-27a基因组在伴有淋巴结转移的乳腺癌患者中相较于无淋巴结转移的乳腺癌患者或乳腺正常组织表达高[12]。miR-23a、miR-24-2和miR-27a基因组通过活化Sprouty2(SPRY2)，激活p44/42 MAPK促进乳腺癌细胞的迁移、侵袭和肝转移。表皮生长因子诱导转录因子c-Myc表达，从而促进miR-23a、miR-24-2和miR-27a的成熟表达，随后抑制Sprouty2(SPRY2)表达，激活p44/42 MAPK促进乳腺癌细胞的迁移和侵袭。因此，可以对miR-23a、miR-24-2和miR-27a基因组进行基因检测，为乳腺癌的诊断或治疗提供帮助。

2 影响乳腺癌肝转移的相关信号传导通路

2.1 CXCL12-CXCR4轴

CXCR4及其配体CXCL12可促进细胞增殖与肿瘤侵袭。以前的研究表明，肿瘤细胞中CXCR4以及肿瘤转移靶器官(肺、肝、骨)中配体CXCL12的高水平表达，使肿瘤细胞通过CXCL12-CXCR4轴定向迁移到靶器官[13-14]。Sun等[15]在表达CXCR4的MDA-MB-231细胞中成功转染CXCL12，研究发现细胞增殖能力减弱，侵袭能力和凋亡均增加，进一步说明CXCL12-CXCR4轴与乳腺癌转移密切相关。

2.2 Wnt/β-catenin信号通路

β-catenin是Wnt信号通路中的关键蛋白，Wnt信号通路通过激活β-catenin，最终导致Snail表达上调和E-cadherin表达下调，进而促进EMT的发生。β-catenin异常表达是乳腺癌发生发展过程中的重要因子。Wnt/β-catenin的通路可通过上调相关靶基因(MMP、VEGFR、CD44、CD146等)或下调Cadherin的活性，促进乳腺癌的侵袭转移。Bleckmann等[16]回顾性研究发现Wnt/β-catenin信号与乳腺癌肝转移患者的不良预后有关。

2.3 AF1q/TCF7/CD44调节轴

AF1q是MLL融合部分，是急性髓系白血病AML患者t(1；11)(Q21；q23)染色体异常的决定部分。AF1q功能尚未完全清楚，但AF1q表达上调与多种恶性肿瘤的不良预后有关。Park等[17]研究发现在Wnt信号通路中AF1q特异结合T细胞因子-7(T-cell-factor-7，TCF7)导致CD44以及TCF7/LEF1下游多个靶点的转录激活。此外，增强AF1q表达促进乳腺癌细胞增殖、迁移、转移灶形成以及化疗耐药。在异种移植模型，AF1q在乳腺癌细胞中的增强表达也促进了肝转移和肺转移。

2.4 层黏连蛋白受体/Akt/ERK信号通路

色素上皮衍生因子(Pigment epithelium-derived factor，PEDF)在肿瘤的生长和转移抑制中起着重要的作用。PEDF的表达在乳腺癌中明显降低，与疾病进展和患者的预后不良有关。Hong等[18]通过接种稳定表达PEDF的MDA-MB-231细胞与对照组细胞的原位肿瘤模型小鼠评估乳腺癌肝脏和肺转移，研究发现，PEDF显著抑制体内和体外乳腺癌的生长和转移。PEDF通过下调纤维连接蛋白，以及通过ERK1/2、Akt信号通路降低MMP-2、MMP-9表达，从而抑制乳腺癌细胞迁移和侵袭。然而，PEDF对参与乳腺癌细胞转移的EMT转化无影响。此外，PEDF通过层黏连蛋白受体介导下调纤连蛋白。这些结果首次发现PEDF通过层黏连蛋白受体/Akt/ERK信号通路下调纤连蛋白抑制乳腺癌转移。

2.5 瘦素/ERK/IL-8信号通路

瘦素及瘦素受体与肿瘤的发展密切相关。Cao等[19]通过定量RT-PCR和Western blot检测显示，瘦素可以显著增加M2巨噬细胞中瘦素受体，刺激M2巨噬细胞中IL-8表达；同时，瘦素可以大幅增加p38和ERK1/2磷酸化。因此，瘦素可能通过与瘦素受体的相互作用激活p38和ERK信号通路诱导M2巨噬细胞中IL-8的分泌。进一步通过划痕和Transwell侵袭实验表明，瘦素诱导M2巨噬细胞分泌的IL-8促进人乳腺癌细胞MCF-7和MDA-MB-231侵袭迁移。在形成乳腺癌移植瘤的裸鼠中注射瘦素可以显著增加肿瘤的体积和质量，并且加剧肝脏及其他脏器转移，在肿瘤组织中IL-8和Ki-67的表达也明显升高。相反，通过耗竭小鼠巨噬细胞，并将抗IL-8的中和抗体注射入移植瘤，明显抑制瘦素的介导作用。这些结果表明，瘦素可能通过刺激肿瘤相关巨噬细胞分泌的IL-8促进肿瘤的生长和转移。

3 与肝脏微环境相关的因素

3.1 缺氧诱导因子(Hypoxia-inducible factor，HIF)

HIF激活靶基因的转录，多方面参与乳腺癌进展，如血管生成、代谢重组，局部组织浸润和转移[20]。其中，一些HIF调控基因有助于乳腺癌肝转移[21]。Ghattass等[22]研究发现，二氮氧化喹喔啉(Quinoxaline di-N-oxide，DCQ)诱导的活性氧(Reactive oxygen species，ROS)与DNA损伤、HIF-1α的下调、血管内皮生长因子(Vascular endothelial growth factor，VEGF)分泌的抑制相关。在MCF-7中，HIF-1α部分通过p53的活化而抑制，伴随着HIF-1 p-mTOR蛋白减少，表明受到HIF-1α翻译干扰。在MDA-MB-231细胞中，DCQ通过蛋白酶体依赖的降解机制降低HIF-1α。在MCF-7细胞中，由DCQ引起的HIF-1α抑制阻断VEGF分泌和侵袭。DCQ在MDA-MB-231乳腺癌裸鼠移植瘤中体现抗肿瘤活性，延长动物生存时间，并减少肺和肝脏转移。

3.2 肿瘤相关成纤维细胞(Cancer-associated fibroblasts，CAFs)

CAFs与肿瘤细胞相互作用促进生长和转移。从转移部位提取的基质干细胞(Mesenchymal stromal cells，MSCs)促进CAFs[21]，如α平滑肌肌动蛋白(α-SMA)、肌腱蛋白C、基质细胞衍生因子-1α和纤维特异蛋白(FSP)-1。此外，CAFs的表达在肝转移灶中增高。HIF诱导产生的骨桥蛋白(Osteopontin，OPN)是一种分泌蛋白，功能是通过结合两种细胞黏附分子(αVβ3整合素和CD44)促进肿瘤细胞黏附，并通过激活MSCs中的CCL5、MMPs以及CAFs，促进肿瘤的生长和转移。Madsen等[23]研究表明，CAFs的激活是可逆的：慢性缺氧激活CAFs介导肿瘤细胞侵袭。缺氧抑制脯氨酰羟化酶域蛋白2(Prolyl hydroxylase domain protein 2，PHD2)的产生，促进HIF-1α稳定表达，抑制α-SMA和骨膜蛋白表达，并降低肌球蛋白II的活性。在原发性乳腺癌模型中，PHD抑制剂DMOG治疗显著降低肺部和肝脏转移，降低成纤维细胞活性。癌相关成纤维细胞中与肿瘤细胞共注射的PHD2耗尽同样可以防止CAFs诱导转移至肺、肝。因此，逆转CAFs向不活跃的状态发展具有重要的临床意义。

3.3 脂肪基质干细胞

乳腺癌的发生率随着成人肥胖的发病率增高而稳步上升。Strong等[24]研究发现，在肥胖妇女分离的脂肪基质干细胞(Adipose stromal/stem cells，ASCs)中瘦素共培养的乳腺癌细胞促进上皮间质转化(Epithelial-to-mesenchymal transition，EMT)和转移相关基因(SERPINE1、MMP-2、IL-6)的表达，而消瘦妇女中分离的ASCs中瘦素的shRNA未显示同样的基因诱导水平。敲除瘦素降低肿瘤体积，减少肺和肝的转移性病变的数量。因此，肥胖妇女来源的ASCs分离的瘦素有助于肥胖妇女中乳腺癌的发病率以及增殖和转移。

3.4 金属蛋白酶

含凝血酶敏感蛋白基序的解聚蛋白样金属蛋白酶(A disintegrin and metalloproteinase with thrombospondin motifs，ADAMTS)家族是一类整合于细胞外基质或游离于血浆中的基质金属蛋白酶亚家族，参与凝血、血管生成等多种生理过程，并与肿瘤、结缔组织疾病等密切相关。至少有19个ADAMTS家族酶成员被认为在肿瘤的浸润和转移中起着关键作用。其中，降低ADAMTS-1的表达，可提高VEGF的水平，促进乳腺癌的转移和侵袭[25]。ADAMTS-8高表达患者的生存率比低表达患者的生存率低。与ADAMTS-8在乳腺癌中的作用相反的是，ADAMTS-15在乳腺癌中表达下调使病人的预后很差，ADAMTS-15表达越高，复发的情况就越少[26]。Kelwick等[27]发现在MDA-MB-231细胞中高表达ADAMTS-15可降低乳腺癌肝转移，这表明ADAMTS-15有转移抑制作用，可作为乳腺癌病人无复发生存率的预测指标。

3.5 选择性配体

由癌细胞异常表达的选择性配体通过使远处器官循环肿瘤细胞和内皮细胞之间的相互作用促进转移。这些配体包括糖类分子，如唾液酸化的Lewis X抗原(SLex抗原)，依附于癌细胞表面的糖蛋白或糖脂。Woodman等[28]通过分析SLex与两种糖蛋白(BST-2和lgals3bp)的表达，发现这两种糖蛋白具有远处转移的风险和较差的生存。重要的是，SLeX与BST-2的高表达说明ER阴性肿瘤亚组的患者显示高风险的肝、脑转移以及3倍的存活率下降。

3.6 炎性细胞免疫浸润

炎性细胞免疫浸润与肿瘤侵袭转移密切相关。Tabariès等[29]发现，T淋巴细胞(CD3+)、髓源细胞(GR1+)和中性粒细胞(Ly6G+或NE+)在肺和肝转移灶大量聚集，而在骨转移病灶内明显减少。其中，骨髓来源的浸润细胞对乳腺癌肝转移的形成是必要的，但对肺和骨转移可有可无。Ly6G+细胞耗竭实验显示，固有免疫浸润中粒细胞促进肝脏转移灶的形成。浸润及围绕在肝转移灶周围的CD11b+/Ly6G+嗜中性粒细胞及抗体趋向N2表型，能够促进肿瘤的生长和转移。因此，乳腺癌细胞的肝转移依赖于浸润性Ly6G+细胞与肝内微环境的相互作用。

4 小结与展望

乳腺癌肝转移的过程是多步骤的，受多种因素的影响。虽然在研究乳腺癌肝转移方面已经取得重大的进展，但对于肝转移患者仍没有有效的治疗方法。进一步研究乳腺癌相关分子和肝脏微环境在乳腺癌肝转移中的作用将为指导今后的临床工作开启新的视野。

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(收稿：2016-09-20)

Mechanisms involved in liver metastasis of breast cancer

LIBo，CHENXuesong

Department of Breast Oncology，The Affiliated Tumor Hospital of Harbin Medical University，Harbin 150000，China

Liver is the common metastatic site of breast cancer.The process of liver metastasis consists of multiple steps and involves various factors from breast cancer cells and the liver micro-environment.In this review，we reviewed the molecular(including the connection of proteins，protein kinases，miRNAs)，signal transduction pathways(including CXCL12-CXCR4 axis，Wnt/beta-catenin signaling pathway，AF1q/TCF7/CD44 regulatory axis，laminin receptor/Akt/ERK signaling pathway，leptin/ERK/IL-8 signaling pathway)and the influencing factors(including hypoxia inducible factors，tumor-associated fibroblasts，adipose tissue matrix stem cells，metalloproteinases，selective ligands，inflammatory cell infiltration)associated with the liver micro-environment in breast cancer.

Breast cancer；Liver metastasis；Micro-environment

国家自然科学基金(81573001)；黑龙江省科技厅项目(LC201438)

哈尔滨医科大学附属肿瘤医院乳腺内科(哈尔滨 150081)

李博，男，(1990-)，硕士研究生，从事乳腺肿瘤的研究。

陈雪松，E-mail：cxs1978@163.com

R737.9

A

10.11904/j.issn.1002-3070.2017.01.010