茶氨酸的体内代谢与功效机制

阳 衡，罗 源，刘仲华，黄建安，蔡淑娴

（湖南农业大学 园艺园林学院，国家植物功能成分利用工程技术研究中心，茶学教育部重点实验室，湖南省植物功能成分利用协同创新中心，湖南 长沙 410128）

茶氨酸的体内代谢与功效机制

阳 衡，罗 源，刘仲华，黄建安*，蔡淑娴*

（湖南农业大学 园艺园林学院，国家植物功能成分利用工程技术研究中心，茶学教育部重点实验室，湖南省植物功能成分利用协同创新中心，湖南 长沙 410128）

茶氨酸是茶树中的一种非蛋白氨基酸，为茶叶的主要呈味物质之一。茶氨酸具有广泛的药理功效如抗肿瘤、脑神经保护、抗抑郁、增强免疫、改善认知、降血压、抗运动性疲劳等。本文综述了茶氨酸在茶树与动物体内的代谢及其功效和机制。

茶氨酸；体内代谢；药理功效；机制

Key words：Theanine, In vivo metabolism, Pharmacological Efficacy, Mechanism

茶叶具有明目清心、镇静安神、消积去腻和延年益寿等保健功能。茶叶单体成分茶氨酸（5-N-ethyl-γ-glutamine）是茶树次生代谢物质，是茶叶的核心活性功能因子之一。茶氨酸得到美国食品和药物管理局（FDA）的认可，为一般公认安全物质（generally regarded as safe，GRAS）。随着人们对茶叶健康价值的深入认识，茶氨酸的功效机制不断被发掘。

1 茶氨酸的吸收与代谢

1.1 茶树中茶氨酸的合成与代谢

茶氨酸是由谷氨酸和乙胺在茶氨酸合成酶（theanine synthetase，TS）的催化下生成的一种茶树次级代谢产物。谷氨酸主要通过谷氨酰胺合成酶-谷氨酸合成酶（GS–GOGAT）途径和L-谷氨酸脱氢酶（GDH）途径合成，同时乙胺是丙氨酸在丙氨酸脱羧酶的作用下脱羧而成。茶氨酸主要由茶树根部合成，在生长旺盛的季节，经茎木质部迅速转运至嫩叶。叶部的茶氨酸在茶氨酸水解酶（theanine hydrolase，ThYD）的作用下水解成相应的谷氨酸和乙胺，并在茶树体内各自参与下一步的代谢反应[1]。

1.2 茶氨酸在动物体内的代谢

茶氨酸存在着两种同分异构体，分别为L-茶氨酸和D-茶氨酸。研究表明[2]，L-茶氨酸更易于被肠道吸收，而D-茶氨酸易随尿液排出，D-茶氨酸对L-茶氨酸的吸收存在竞争抑制效应。动物实验表明[3]，大鼠经灌胃L-茶氨酸4 g/kg，1 h后血清、肝、脑中的L-茶氨酸浓度显著升高，5 h后脑中L-茶氨酸浓度达到最大值，24 h后在这些组织未能检测到L-茶氨酸。哺乳动物细胞中广泛存在氨基酸转运系统，依据转运是否依赖Na+可分为Na+依赖转运载体和非Na+依赖转运载体。肠黏膜细胞膜上转运氨基酸的载体利用细胞内外Na+浓度梯度将氨基酸和Na+转入细胞内，而Na+则利用钠泵主动排到胞外[4]。口服L-茶氨酸由肠道刷状缘粘膜Na+耦联的蛋白转运体介导吸收[5]，经肠道进入血液循环，但介导L-茶氨酸进入其靶器官或细胞的机制尚不完全清楚。先前研究已经表明[5-7]，L-茶氨酸可能经由几种转运系统（如Na+依赖性转运载体B，A，ASC，N和非Na+依赖性转运载体L）转运至小肠，跨越血脑屏障进入神经系统。由于L-茶氨酸是谷氨酰胺类似物，推测其可能通过谷氨酰胺转运系统（如Na+依赖性转运系统A，ASC，N或L）被摄取，而细胞通过谷氨酰胺转运系统对L-茶氨酸的亲和力较小，摄取量亦较少[5]。Sachiko等[8]为探明L-茶氨酸的主要转运机制，利用多种哺乳动物细胞系（T24、HepG2、COS1、293A、Neuro2a、HuH7）进行L-茶氨酸体外吸收实验。结果表明L-茶氨酸在测试的所有细胞中都是通过非Na+依赖性转运载体L转运途径被细胞吸收，同时还发现L转运途径的两个异构体（LAT1、LAT2）介导L-茶氨酸转运的效力相当。

目前有关茶氨酸在人体内代谢的研究甚少，具体机制尚不清楚。Lisa等[9]研究了L-茶氨酸及其代谢产物乙胺和谷氨酸在健康参与者体内的药物动力学。在随机交叉试验中发现，参与者通过胶囊和茶摄入L-茶氨酸后，血浆中L-茶氨酸浓度最大出现在0.8 h时，24 h后血浆、红细胞、尿液的L-茶氨酸浓度相当。此外，通过胶囊和茶摄取L-茶氨酸之后，血浆中增加的乙胺和谷氨酸均通过尿液排泄。总的来说，L-茶氨酸被人体快速吸收后水解成乙胺和谷氨酸，部分保留在红细胞中。几个处理组中L-茶氨酸、乙胺和谷氨酸的体内代谢动力学数据相当。因此，L-茶氨酸在人体内的功效作用可能来源于L-茶氨酸、乙胺和谷氨酸三者共同作用的结果。

2 茶氨酸的健康功效及机制

2.1 抗肿瘤

恶性肿瘤具有浸润到周围正常组织的能力，并且可以通过血液和淋巴管转移至身体远端部位。肿瘤侵袭表现为细胞移动性增强，粘附性减少，可溶性酶的释放，有毒物质的产生及膜与细胞器的融合[10]。L-茶氨酸具有显著的抗肿瘤功效，它能通过各种方式起作用，如通过自身发挥抗肿瘤抑制肿瘤细胞侵袭作用，增加肿瘤细胞中抗肿瘤药物的浓度，降低抗肿瘤药物的毒副作用等。

L-茶氨酸对肿瘤和肿瘤侵袭具有直接抑制作用。Zhang等[11]通过体外细胞实验发现，茶氨酸及其半合成衍生物6-溴香豆素-3-甲酸乙酯L-茶氨酸（TBrC）对人类肝细胞癌（HHC）的增殖和迁移具有抑制作用。茶氨酸和TBrC可通过增加p53蛋白表达，减少p53肿瘤抑制因子水平，完全抑制肝细胞生长因子（HGF-）和表皮生长因子（EGF）+肝细胞生长因子诱导的HHC细胞迁移。敲除HHC细胞的Akt和NF-κB后大大降低其迁移率与CD44的表达。此外，茶氨酸及TBrC能通过降低EGFR、Met、Akt和NF蛋白的表达和磷酸化，使HGF-和EGF+HGF-激活的EGFR/Met-Akt/NF-κB信号通路受到抑制，从而阻碍高转移性的人宫颈癌细胞的生长和迁移[12]。因此，茶氨酸和TBrC对癌细胞迁移的抑制作用可能是通过下调Met/ EGFR/VEGFR-Akt/NF-κB通路蛋白的表达来实现的。

作为谷氨酸的竞争抑制剂，L-茶氨酸能干扰肿瘤细胞中的谷氨酰胺代谢，增加肿瘤细胞中抗癌药物的浓度，因此具有抗肿瘤功效[13]。茶氨酸可抑制谷氨酸的转运、降低肿瘤细胞中谷胱甘肽合成以及GSH和抗癌药物的络合，保持肿瘤细胞中抗癌药物的浓度，发挥抗肿瘤的作用[14-15]。

目前许多化疗药物作用于细胞上的毒副作用较大，茶氨酸与一些抗癌药物联用能很好的改善这一现象。临床试验研究表明[16]，在对胃癌患者进行S-1辅助化疗之前同时服用胱氨酸和茶氨酸可有效缓解患者出现的不良反应，增加化疗的成功率。此外，L-茶氨酸还可以通过减缓阿霉素（DOX）诱导的心脏毒性，降低脂质过氧化物水平和谷胱甘肽过氧化物酶活性，从而减少DOX对正常组织的毒副作用[15,17-19]。

2.2 保护脑神经

以往研究表明，神经元兴奋性毒性、胞内Ca2+超载、细胞炎症及程序性死亡是脑梗死主要的生理病理机制[20-21]。其中兴奋性毒性可能是引起神经元产生急性坏死、炎症及延迟性死亡的首要因素。谷氨酸是大脑中重要的兴奋性神经递质，它在神经细胞内的含量约为1～10 mmol/L。在脑缺血缺氧的情况下，细胞内的能量代谢发生障碍，大量的谷氨酸向胞外释放并持续过度刺激兴奋性氨基酸受体，导致胞内钙离子浓度超载，进而引发一系列的毒性反应，最终使神经细胞发生凋亡。Shen等[22]通过大鼠脑缺血再灌注损伤模型实验发现茶氨酸能减少神经细胞损伤，减缓脑缺血症状，降低神经递质天冬氨酸（Asp）的浓度，升高GABA与甘氨酸浓度，并存在剂量效应关系，提示茶氨酸对脑缺血-再灌注损伤的保护作用可能与影响氨基酸神经递质和上调海马BDNF mRNA、Bcl-2 mRNA的表达有关。王玉芬等[23]将茶氨酸用于家兔急性全脑缺血再灌注损伤模型，结果显示茶氨酸预处理组和治疗组的微血管形态与脑缺血组比较有显著的改善，具体表现为微血管横切面较规则、内皮细胞表面略微粗糙，管腔狭窄程度明显减轻，提示茶氨酸具有神经保护作用。由于茶氨酸与兴奋性神经递质谷氨酸结构类似，表明茶氨酸可能是通过竞争谷氨酸受体，抑制谷氨酸的兴奋毒性发挥神经保护作用。Zukhurova等[24]在研究L-茶氨酸对谷氨酸受体激动剂介导大鼠脑缺血再灌注损伤的影响时，发现L-茶氨酸能显著减少脑梗死面积，改善神经元功能状态，预防由谷氨酸受体激动剂引起的脑损伤。Kakuda等[25]用放射物标记跟踪发现茶氨酸能与谷氨酸受体NMDA、AMPA、KA结合，产生生物效应；同时测定其与受体的结合强度时还发现茶氨酸与AMPA、KA受体结合强度较高，是与NMDA受体结合强度的10倍，而谷氨酸与3种受体的结合强度则均强于茶氨酸，且与NMDA受体的结合强度是茶氨酸效力的30000倍。尽管茶氨酸对3种离子型谷氨酸受体的竞争性抑制作用很温和，但已能发挥足够的神经保护作用。在阿尔茨海默病（AD）的体外模型中，X. DI等[26]应用稳定表达了人源APP（瑞典突变）的SHSY5Y细胞研究L-茶氨酸的神经保护作用及其机制。结果显示，L-茶氨酸与NMDA受体抑制剂MK-801类似，可抑制由L-谷氨酸激活的c-Jun N-末端激酶和胱天蛋白酶-3的活性，显著减少神经细胞的凋亡。同时还发现L-茶氨酸处理组能下调诱导型一氧化氮合酶（iNOS）和神经元一氧化氮氧化合酶（nNOS）的蛋白水平，减少一氧化氮（NO）的产生。这些结果表明了抑制NMDA谷氨酸受体亚型及其相关途径是L-茶氨酸发挥神经保护作用的关键。

2.3 抗抑郁

抑郁是常见的精神疾病之一，目前临床最常用的抗抑郁方法是药物治疗。现有的抗抑郁药物主要是作用于单胺类神经递质系统。据报道，L-茶氨酸能通过影响单胺类神经递质的分泌发挥抗抑郁作用[27-28]。彭彬等[27]评估了L-茶氨酸对慢性不可预见性温和应激模型大鼠的抗抑郁作用，结果显示L-茶氨酸组大鼠的糖水偏好度、横穿格数和直立次数、进入明箱中的大鼠数量以及停留的时间明显降低；此外，L-茶氨酸能显著提升大鼠海马和皮层中5-HT、NA的含量，降低ACTH和CORT的含量，上调大鼠血清和皮层中SOD和GSH-Px的活性，具有良好的抗抑郁功效。同样，以抑郁模型大鼠实验表明[28]，茶氨酸和氟西汀均可以有效改善抑郁模型大鼠的抑郁行为，并提高前额皮质、纹状体、海马等脑区单胺神经递质去甲肾上腺素（NE）、5-羟色胺（5-HT）、多巴胺（DA）及部分代谢产物的浓度，降低谷氨酸及其前体谷氨酰胺的浓度，说明茶氨酸抗抑郁作用与机制可能和5-羟色胺受体抑制剂氟西汀类似，即茶氨酸可能在快速通过血脑屏障到达脑组织后，作用于海马5-HT1A受体，增加钙通道的活性，使钙电流上升而延长动作电位时程，促进5-HT的分泌，从而提高突触间隙5-HT的浓度[29]。

2.4 增强免疫

许多研究报道L-茶氨酸可通过提高细胞免疫因子的分泌，增强免疫功能。Bukowski等[30]研究表明L-茶氨酸可诱导人体的免疫应答和免疫记忆。L-茶氨酸在体内代谢成乙胺后，识别并激活外周血中的γδT细胞，使γδT细胞增殖并分泌干扰素-γ（IFN-γ）和肿瘤坏死因子-α，提高机体非特异性免疫力[31-32]。其作用机理是L-茶氨酸与其代谢物乙胺通过特异性抑制法呢基焦磷酸（FPP）合酶的活性，诱导γδT细胞抗原受体激动剂异戊烯焦磷酸（IPP）的积累，激活δT细胞并分泌IFN-γ因子，消灭被感染的细胞，从而刺激αβT细胞启动免疫应答反应，增加识别和清除非特异性抗原的能力[33-35]。另有人证明[36-37]，在饲料中添加不同剂量的L-茶氨酸可明显增加产肠毒素大肠杆菌引起的免疫应激小鼠血清中IL-4、IFN-γ的水平，降低血清中TNF-α、IL-1β的含量，同时增加肠道和肝脏中谷胱甘肽过氧化物酶（Glutathione peroxidase，GSH-PX）活性，提示茶氨酸能通过减轻免疫应激小鼠体内炎症反应、增强抗氧化能力来提高免疫能力。Li等[38]研究显示，L-茶氨酸通过改变血液中Th2/Th1细胞因子的平衡，降低血清皮质酮水平，提升大脑中多巴胺和5-羟色胺含量从而改善大鼠免疫功能。

2.5 增强学习记忆能力，改善认知

神经递质的变化会影响学习记忆能力，茶氨酸可通过增加大脑中神经递质多巴胺、羟基色胺（5-TH）、甘氨酸和GABA（γ-氨基丁酸）的浓度来改善认知功能。同时，茶氨酸能刺激大脑皮层和海马神经生长因子（NGF）的mRNA表达水平，逆转脑和血清中皮质酮与儿茶酚胺异常水平，并在神经成熟期间期增强神经生长因子和神经递质的合成，促进中枢神经的成熟[39-40]。此外，茶氨酸还可通过消除获得性记忆障碍，促进脑α波的产生，缓解氧化应激来改善学习和记忆能力[41-43]。水迷宫试验表明一定剂量的茶氨酸可缩短小鼠逃脱迷宫抵达终点的时间，减少进入盲端的错误次数[41]。跳台试验显示，与模型组相比，经灌胃茶氨酸的大鼠具有更长的潜伏期，且呈剂量依赖性[41-43]。刘显明等[42]在研究茶氨酸对D-半乳糖衰老模型小鼠抗衰老作用时，采用脑组织匀浆酶法测定了胆碱酯酶（AchE）和SOD的活性及丙二醛（MDA）含量。结果表明茶氨酸增强学习记忆能力的机制可能与其清除自由基、促进中枢胆碱等功能有关。

2.6 降血压

高血压是一种常见的现代病，它可导致人体内儿茶酚胺分泌增多，引起血管收缩，心脏负荷加重，并引发多种相关并发症。以L-茶氨酸对人在应激条件下的血压影响实验表明，L-茶氨酸不仅具有减少焦虑功能，还显著抑制了高应激反应人群血压的升高[44]。Yokogoshi等人[45]通过自发性高血压大鼠试验发现，谷氨酸（2.0 g/kg）对大鼠血压无明显影响。相反，谷酰胺甲胺和茶氨酸（谷酰胺乙胺）则显著降低自发性高血压大鼠血压。另有研究报道茶氨酸具有拮抗咖啡因增加血压的作用，且对自测机敏性、神经过敏性没有影响[46]。进一步研究表明，当大鼠喂饲茶氨酸后，茶氨酸可在脑中积累，同时脑中的5-羟色胺（血管收缩素）及其代谢产物5-羟基吲哚醋（5-HIAA）的含量明显下降。与色氨酸降血压的作用机理不同，茶氨酸是通过影响末梢神经或血管系统而起作用，而不是通过提高脑中5-羟色胺水平来实现的[47]。

2.7 抗运动性疲劳

疲劳是机体参与一定运动量之后所产生的一种客观生理现象，根据其产生的部位分为中枢疲劳和外周疲劳。目前有关L-茶氨酸抗疲劳的可能机制有：通过血液循环进入脑组织，作用于中枢神经系统，进而发挥抗疲劳的生理活性功能[48]；提高兴奋性神经递质（谷氨酸、DA）含量、降低抑制性神经递质（5-TH、GABA）含量及提高谷氨酸受体活性，缓解运动性疲劳[49]；L-茶氨酸可通过促进谷胱甘肽的合成，提高机体的免疫能力，间接地延缓运动性疲劳[50]。

2.8 其他

此外，茶氨酸被证实还具有抗焦虑、镇静、降脂减肥、抗糖尿病、降低酒精对肝脏的损伤、抑制尼古丁诱导的烟瘾、改善经期综合症等作用（表1）。

表1 茶氨酸的其他功效及机理Table 1 The other efficacy and mechanism of theanine

3 小结与展望

目前对于茶氨酸在茶树中的合成与分解代谢已有较为清楚的研究，但它在动物和人体内的代谢及机制还存在疑点，例如茶氨酸究竟是通过何种氨基酸转运系统进入小肠上皮细胞中的。茶氨酸作为茶树主要的氨基酸，在生理药理方面的研究已成为当前热点，其神经保护、抗抑郁、改善记忆、保护心脑血管、镇静等药理功效方面仍尚有许多潜在的机制未探明，需要利用现代生物技术及生物医学相关手段深入挖掘。茶氨酸的生物利用度高、功效广，进一步开展临床试验研究将有利于解释茶氨酸在人体的代谢及其未知的功效与机制，为茶氨酸的应用提供更充足有力的证据。随着茶氨酸协同或辅助其他药物功能性成分发挥药理作用的研究不断报道，茶氨酸在食品、医药等领域的实际应用变得愈加广泛，但仍需致力于开发新型茶氨酸相关的产品。

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Metabolism in vivo and Pharmacological Mechanism of Theanine

YANG Heng，Luo Yuan，LIU Zhong-hua，HUANG Jian-an*，CAI Shu-xian*

（Hunan Agricultural University, National Engineering Center of Plant Functional Components Utilization, Changsha 410128 China）

Theanine,a kind of non-protein amino acid in tea,is one of the main flavor substances of tea.It has a wide range of pharmacological effects such as antitumor, neuroprotection, antidepressant, enhanced immunity,improve cognitive impairment, lower blood pressure, reduced exercise fatigue and so on. This article reviews the metabolism of theanine in tea and animal and its efficacy and mechanism.

S571.1

A

1009-525X（2017）01-03-10

2017-03-02

2017-03-09

国家自然科学基金项目（31471590）

阳衡（1992-），男，湖南衡阳人，在读硕士研究生，研究方向：茶叶加工及功能成分化学。

*通讯作者：黄建安（1964- ），女，湖南沅江人，教授，主要从事茶叶生物化学与分子生物学的研究。Email:jian7513@sina.com

蔡淑娴（1979- ），女，广东惠州人，副教授，主要从事茶与健康方面的研究。Email:cai.s.x@163.com