屠呦呦：铸就青蒿素抗疟传奇

◎ 本刊记者 冯翔慧

屠呦呦：铸就青蒿素抗疟传奇

◎ 本刊记者 冯翔慧

“呦呦鹿鸣，食野之蒿。” 86岁的屠呦呦因创造性地发现、提取了抗疟药物青蒿素，问鼎2016年度国家科学技术奖最高荣誉，成为有史以来获此殊荣的第一位女性科学家。这是她继2011年荣获拉斯克奖临床医学奖，2015年荣获诺贝尔生理学或医学奖之后，获得的又一项“重量级”大奖。

问世40年来，青蒿素已经挽救了数百万人的生命。

临危受命

将抗疟药研发的重任委以屠呦呦，在于她扎实的中西医知识和被同事公认的科研能力。1969年年初，刚过38岁的屠呦呦已经在卫生部中医研究院（现中国中医科学院）中药研究所工作了快14年。她是新中国培养的第一代大学生，1955年毕业于北京大学医学院药学系。

那年1月21日，屠呦呦了解到一个全国性大协作项目——“523”任务，她的科研人生就此迎来转折。“523”任务，是一项援外战备紧急军工项目，也是一项巨大的秘密科研工程，涵盖了疟疾防控的所有领域。在20世纪60年代的东南亚战场上，疟原虫已经对奎宁类药物产生了抗性。能否抵抗疟疾，甚至成了越南战场上美越双方的“胜负手”。在中国，20世纪60年代初和70年代初，也曾大范围暴发疟疾，全国发病人数多达1000万到2000万。

抗疟药的研发，是在和疟原虫夺命的速度赛跑。

在当时的历史背景下，支撑屠呦呦坚持下来的是“责任”和“担当”。屠呦呦常说的就是：国家培养了我，我也得为国家做些事情。

191次实验

“我们把青蒿买来先泡，然后把叶子包起来用乙醚泡，直到第191次实验，才真正发现了有效成分。”从1969年接到代号为“523”的国家任务至今，已近半个世纪。年近九旬的老人，说起往昔，轻描淡写。

接手任务后，屠呦呦翻阅古籍，寻找方药，拜访老中医，对能获得的中药信息，逐字逐句地抄录。在汇集了包括植物、动物、矿物等2000余内服、外用方药的基础上，课题组编写了以640种中药为主的《疟疾单验方集》。屠呦呦说：“正是这些信息的收集和解析铸就了青蒿素发现的基础，这也是中药新药研究有别于一般植物药研发的地方。”

到1971年9月初，课题组筛选了100余种中药的水提物和醇提物样品200余个，但结果令人失望。重新埋下头去，看医书！从《神农本草经》到《圣济总录》再到《温病条辨》……终于，葛洪的《肘后备急方》中关于青蒿抗疟的记载跳了出来，给黑暗中摸索的课题组一抹亮光——“青蒿一握，以水二升渍，绞取汁，尽服之。”

为什么古人用“绞汁”？是不是加热破坏了青蒿里的有效成分？屠呦呦决定用沸点只有34.6℃的乙醚来提取青蒿。“那时药厂都停工，只能用土办法。我们把青蒿买来先泡，然后把叶子包起来用乙醚泡，直到第191次实验，才真正发现了有效成分。”屠呦呦说。

实验过程繁复而冗长。1971年10月4日，191号青蒿乙醚中性提取物样品抗疟实验的最后结果出炉——对疟原虫的抑制率达到了100%。1972年3月8日，屠呦呦作为代表在全国“523”办公室主持的南京中医中药专业组会议上报告了青蒿乙醚中性粗提物的鼠疟、猴疟抑制率达100%的结果。呦呦等人去往海南昌江地区进行临床验证。结果显示，该药品对当地、低疟区、外来人口的间日疟和恶性疟均有一定的效果，尤其是对11例间日疟患者，有效率达100%。

土法上马

当时所有的工作都停了，药厂也都停了，根本没有谁能配合屠呦呦等人的工作，所以只能“土法上马”：用7个大水缸取代实验室常规提取容器。中药所又增派人员，开始大量提取青蒿乙醚提取物，以进行临床前的毒性试验和制备临床观察用药。

乙醚等有机溶媒对身体有害，当时设备简陋，没有通风系统，也没有实验防护。科研人员除了头晕眼胀，还出现鼻子出血、皮肤过敏等症状，屠呦呦也得上了中毒性肝炎。

困难依然有。在个别动物的病理切片中，研究人员发现了药物的疑似毒副作用。药理人员坚持，药物的毒理、毒性情况还未完全明确，上临床还不够条件。

“我当时心里很着急，因为疟疾这种传染病有季节性，实在不想错过当年的临床观察季节，否则就要再等一年。”1972年7月，屠呦呦等3名科研人员住进了北京东直门医院，当起了人体试毒的首批“小白鼠”。之后，科研团队又在中药所内补充5例增大剂量的人体试服，受试者情况良好，未出现明显毒副作用。

带着青蒿的乙醚中性提取物，屠

良药诞生

在青蒿素问世和推广以前，全世界每年约有4亿人次感染疟疾，至少有100万人死于此病。青蒿素类抗疟药，成为疟疾肆虐地区的救命药。

临床验证结果良好。下一步，就是尽快找到这青蒿乙醚中性提取物的有效成分，弄清楚这到底是什么化合物。

据中药所有关研究人员回忆，由于当时对青蒿的了解不太多，不论对有效成分的部位还是提取工作都处于摸索阶段，研究人员各自对提取工作都提出了相应的意见。屠呦呦课题组的倪慕云设计了有效提取物色谱柱分离的前处理，但未能分离到单体。组员钟裕蓉在倪慕云的色谱柱前处理基础上，于1972年11月8日，改用硅胶柱分离，用石油醚和乙酸乙酯—石油醚洗脱，最先得到含量大的方形结晶，编号为“结晶Ⅰ”；随后洗脱出来的是针形结晶，编号为“结晶Ⅱ”，这种结晶含量很少；再后来得到的另一种针形结晶，编号为“结晶Ⅲ”。12月初经鼠疟试验证明，“结晶Ⅱ”是唯一有抗疟作用的有效单体。11月8日，也成为课题组认定的青蒿素诞生之日。

1986年，青蒿素类抗疟药获得卫生部实施新药审批办法以来的第一个新药证书。

屠呦呦的工作，并没有止步于发现青蒿素。1973年，她工作的重点就转向了青蒿素的化学研究。经构效关系研究，明确青蒿素结构中的过氧基团是抗疟活性基团，部分双氢青蒿素羟基衍生物的鼠疟效价也有所提高。双氢青蒿素及其片剂的开发研究工作，是屠呦呦及其课题组对中国乃至世界作出的又一重要贡献。

如今，以青蒿素类药物为主的联合疗法，已是世界卫生组织推荐的抗疟疾标准疗法。

抛掉光环

继获得2011年拉斯克奖、2015年诺贝尔生理学或医学奖之后，此次屠呦呦又获得国家最高科学技术奖。对此，屠呦呦平淡地说：“抛掉奖项的光环，回归本真。科研的目的，就是解决问题。医学科研的目的，就是缓解人们的病痛。当年的研究，不是为了得奖，也不会有人想到得奖。”她说，更应考虑的，是如何把尊重原创和发挥团队精神有机结合。

屠呦呦不会说“场面话”，她就是直来直去。每次开会，屠呦呦从不说什么“这好”“那好”，而是一针见血指出问题。

屠呦呦思虑着青蒿素的未来。她严肃地指出，这些年来，没有很好地组织进一步研究，一直到现在，青蒿素的抗疟机理也没有弄清楚。“一个新药只有把机理搞清楚了，才能充分发挥它的作用。”

中国中医科学院院长张伯礼总结出了青蒿素精神的内核：医学研究应该围绕临床的重大需求；在方法上应该把传统中医的经验智慧和现代科技相结合；个人发明和团队精神、举国体制相结合；科研人员要淡泊名利，静下心来。