胆道闭锁的治疗进展

杨洋，高伟（天津市第一中心医院器官移植中心，天津市器官移植临床医学研究中心，天津 300192）

胆道闭锁（biliary atresia，BA）是由各种原因引起的进行性胆道系统炎症及胆道纤维化，最终导致肝内外BA并以梗阻性黄疸为主要临床表现的新生儿罕见疾病［1］。BA的病因相当复杂，发病机制尚未完全明确，其发病率为1/19 000～1/5 000，BA在亚洲国家的发病率高于欧美国家且具有种族差异［2-4］。如不能得到及时有效的治疗，BA患儿多在2岁以内因进行性肝纤维化、胆汁性肝硬化导致肝功能衰竭而死亡［5］。手术是治疗BA的唯一途径，目前的手术方式主要包括早期的Kasai术以及后期的肝移植术。本文在此就这两类手术治疗BA进行归纳总结。

1 Kasai术

Kasai术，即肝门空肠吻合术（portoenterostomy，PE），由日本小儿外科医生Kasai于1959年首次实施［6］，其解剖基础是肝门纤维块的横断面上仍有残余不规则的胆管结构与肝内胆管相通，通过解剖纤维块开放细微胆管及肝门肠吻合可以恢复胆汁引流［7］。该术式的发明使约1/3的不可治愈型BA患儿可以通过自体肝生存，并延长了部分患儿接受肝移植手术的时间。Kasai术至今仍是BA首选的治疗方法。

1.1 手术时机：手术年龄是影响BA预后的重要因素。BA患儿的年龄越大，进行Kasai手术的预后越差。国外研究报道表明，在出生60天以内进行手术，70%～80%患儿可见胆汁排出；出生60～90天进行手术，40%～50%可见胆汁排出；出生90天以后进行手术的患儿，仅25%可见胆汁排出；而对于手术时已超过120天的患儿而言，胆汁排出的比例仅为10%～20%［8］。国内一项回顾性分析发现，手术年龄＜60天、60～90天、90～120天及＞120天时，BA患儿的黄疸清除率分别为72%、80.5%、60%和19%，因此认为患儿手术年龄小于90天更有利于自体肝的生存［9］。Lien等［10］发现在手术年龄小于60天的病例提高后，Kasai术后BA患儿的黄疸清除率及自体肝生存率显著提高。法国一项回顾性统计研究认为，手术年龄小于31天的患儿术后黄疸清除率及自体肝生存率最高［11］。但也有不同观点认为，手术年龄＞90天与≤90天相比，二者Kasai术的黄疸清除率及自体肝生存率无显著差异［12］。考虑到除炎症和感染性BA之外，一般情况下肝损害及肝纤维化进展均较快，理应尽早及时进行手术。

1.2 手术指征：根据BA诊疗流程（草案）［13］，BA行Kasai术的手术指征主要包括：① 临床症状表现符合BA的诊断标准，临床检查无明显肝硬化、门静脉高压或脾亢者；② 探查术中肝组织快速病理检查提示肝外BA，肝内胆管增生及明显淤胆，肝组织纤维化评估在S1～S3期。如提示胆管数量减少，淤胆不明显，肝组织纤维化评估＞S3期，不宜行Kasai术，建议行肝移植术。此外，也有研究通过天冬氨酸氨基转移酶/血小板指数（aspartate aminotransferase to platelet radio index， APRI指数）、小儿终末期肝病评分模型（pediatric of end-stage liver disease， PELD）并结合影像学检查等对手术指征进行综合评估［14-17］。

1.3 手术方式：包括传统开放式Kasai术、改进的Kasai术以及腹腔镜Kasai术。

1.3.1 传统开放式Kasai术：手术的目的在于切除肝门纤维块、在充分暴露肝门的情况下行肝门空肠吻合，再造肝外胆道，关键的步骤包括解剖肝门部及重建胆道。① 肝门解剖要求精准切除肝门纤维块，切开断面的侧面应达门静脉二级分叉水平，深处应至门静脉后壁水平，使肝表面只保留很薄的一层包膜［13，18-19］。注意切除纤维块的深度应适宜，过浅可能未切开肝内小胆管而达不到理想的手术效果，过深易损伤肝实质而影响愈合［20］；② 肝门空肠的吻合要求确切以防吻合口瘘。同时应避免肝实质内过深缝合造成吻合平面的缺血和出肝细微胆管的损伤（尤其是2点钟、10点钟位置）［21］。董淳强等［22］研究发现，在Kasai术中保留纤维板和应用浅缝吻合对保障吻合平面的血运、避免细微胆管损伤和保障术后胆汁的充分引流具有积极作用。陈亚军等［19］采用的是在纤维块背侧预留5～6条5-0带针缝线的单层缝合方法，降低了吻合难度，保证了纤维块断面完全包裹在吻合口内，使吻合更确切到位。

1.3.2 改进的Kasai术：传统的Kasai手术仅对肝门部纤维板块进行切除，仅约1/3的患者术后黄疸清除。为了使术后获得更好的胆汁引流，目前，Kasai术采取了多种方式对肝门部纤维块进行切除和吻合［23］，主要围绕纤维块的切除和吻合范围而进行［24］。扩大的肝门空肠吻合术（extended portoenterostomy，EPE）通过扩大切除肝门部病变范围以达到胆管最大显露及开放，Kobayashi等［25］施行的EPE术切除范围右侧达门静脉Ⅴ段和Ⅵ段分支之间，左侧达肝圆韧带入肝处，吻合方式采用了深达肝实质的间断缝合。近几年，Nakamura等［21］和Wada等［26］相继介绍了Kasai手术的改进经验，他们的经验主要是手术方式应回归经典的Kasai手术，肝肠吻合时不在病变切除平面边缘而在外周的肝被膜或结缔组织进行浅缝，结果显示这些改进均能取得良好的手术效果。

1.3.3 腹腔镜Kasai术：腹腔镜下Kasai术于2002年首次报道［27］。国内李龙等［28］最早对腹腔镜下Kasai术治疗BA进行了探讨，认为与传统的Kasai手术相比，腹腔镜下Kasai术具有肝门暴露清晰、分离和切除肝门纤维块准确、对患儿打击小等优势。目前，关于腹腔镜Kasai术的疗效仍有较大争议。杨振等［29］认为腔镜Kasai手术由于手术时间较长、CO2气腹对肝细胞的损伤、术野暴露困难、纤维板切除后止血困难以及在吻合时难以精确操作等原因导致治疗效果不如开放手术。Ma等［30］对11项比较开放手术与腹腔镜Kasai手术的研究进行了Meta分析，发现两者在手术时间、住院天数、术中出血量、早期退黄率、胆管炎及食管胃底静脉曲张破裂出血发病率等方面均无明显差异，且开放式Kasai术患儿的2年存活率更高。张震等［31］研究发现，开放与腹腔镜Kasai手术在术后中期肝功能及生存情况上并无明显差异。甚至有研究认为腹腔镜Kasai手术患儿的5年自体肝存活率低于进行开放Kasai手术的患儿［32］。然而，也有报道腹腔镜Kasai手术在术后黄疸清除率、自体肝生存率高于开放手术，在减少术中出血、减轻术后疼痛、减轻术后腹腔粘连及术后美观等方面取得了良好效果［26，33］。Nakamura等［34］研究发现，腹腔镜Kasai术中人工气腹产生的二氧化碳分压（PaCO2）升高并不会明显影响胆道闭锁患儿术后的生长、发育以及术后肝功能。尽管存在争议，开放式Kasai术仍是不可替代的，但Wang等［35］认为对于有丰富手术经验的外科医师来说，腹腔镜Kasai手术治疗BA也是安全、可行的。

1.4 术后治疗

1.4.1 激素：Kasai术后类固醇激素治疗可以减轻肝细胞水肿，减缓胆道炎性反应和纤化的进展并刺激胆汁流量［36］。目前，国内常见的方案主要为早期小剂量维持和大剂量冲击［37］。但对于激素的使用剂量、使用时间及疗程等仍无定论。有研究认为术后给予大剂量激素能够减少Kasai术后胆管炎的发生，增加黄疸的清除率，改善患儿的2年生存率［38］。来自英国国王大学医院及日本胆道协会的研究结果表明，口服大剂量激素有助于提高手术年龄＜70天的病例在术后6个月内黄疸的消退时间，但对黄疸清除和自体肝生存并无影响［39-40］。然而，一项多中心研究表明，对于Kasai手术时年龄小于70天的患儿，手术后激素治疗对胆汁引流并无显著影响，反而导致术后早期出现严重不良反应［5］。

1.4.2 胆管炎防治：目前对于是否应该长期应用抗菌药物预防细菌性胆管炎仍无定论［41］，但胆管炎一旦发生需要积极治疗。随着致病菌耐药性增加，碳氢类抗菌药物美罗培南逐渐成为治疗胆管炎的一线用药［13］。此外，激素、利胆剂以及适当的丙种球蛋白也是治疗胆管炎的必要方案。

2 肝移植术

尽管Kasai手术的发明为治疗BA患儿做出了开创性的贡献，但其作为一种姑息性治疗，并不能彻底治愈绝大部分的BA。BA患儿Kasai术后自体肝生存率在过去20年中并无明显提高，绝大部分患儿仍需进行后期的肝移植才能治愈［42］。拒报道，在1岁以内的小儿肝移植中，病因为BA的占60%［43］。肝移植首次用于治疗BA是在1953年由Starzl完成的，其术后长期生存率目前已超过90%［44］。

2.1 手术时机：对于BA患儿手术时机的选择，一般认为当患儿肝功能进入失代偿阶段，均应进入肝移植术前评估程序，当出现难治性胆汁淤积、反复发作的胆管炎、门静脉高压合并/不合并曲张静脉破裂出血、肝脏合成功能障碍、顽固性腹腔积液、肝性脑病、生长发育缓慢和营养不良、生活质量较差等情况时，即应准备进行肝移植［45］。一项包含347例BA患儿在Kasai术后进行肝移植的回顾性研究发现，Kasai术后早期肝移植患儿（年龄＜1岁）的生存率及移植物存活率与直接肝移植手术患儿接近，晚期肝移植患儿（年龄＞1岁）病死率可降低84%，再手术比例降低55%［46］。对于低体重的患儿来说，如Kasai手术后患儿肝功能稳定，生长发育满意，即使有早期门静脉高压表现，也可适当等待患儿体重增加后再进行肝移植，可降低手术风险［47-48］。

2.2 BA患儿肝移植的手术指征：①Kasai手术失败；② 难治性的细菌性胆管炎；③门脉高压导致不可控制的消化道出血；④ 肝性脑病、肝肾综合征、肝肺综合征、顽固性腹腔积液；⑤ 显著的营养不良或发育停滞；⑥ 由肝脏疾病引起无法忍受的生活质量问题［13，45，49］。诊断较晚的 BA 由于 Kasai手术效果较差，应首选肝移植［49］。

2.3 手术类型：包括全肝移植和部分肝移植，后者又包括减体积肝移植、劈离式肝移植和活体肝移植。

全肝移植供肝来源于小儿去世后器官捐献，其供体及受体手术与成人肝移植相似，BA患儿实施肝移植手术时年龄多小于2岁，体重多小于10 kg。减体积肝移植一般用于供受体不匹配，供肝相对于受体过大的情况。由于供体短缺，全肝移植数量相对较少，减体积肝移植亦逐渐被劈离式肝移植取代。

劈离式肝移植根据受体患儿的体重可选择供肝的左外侧叶、左半肝、右半肝及Ⅲ段或减体积的Ⅲ段作为移植物［50］。劈离式肝移植一般要求：① 供者年龄≤50岁；② 热缺血时间≤5分钟；③ 无或轻度脂肪肝；④ 血管及胆管无不适合劈离的特殊变异；⑤ 供肝冷缺血时间不超过10小时［45］。劈离式肝移植“一肝两用”虽然在某种程度上可以缓解供体短缺问题，但符合条件的供肝也只有极少部分被用于劈离，据统计在美国这一比例仅为10%［51］。

目前，活体肝移植实施数量较多，尤其是亚洲东部国家［52-54］。活体肝移植相对于其他类型的肝移植具有其独特的优势：① 缩短患儿等待肝移植的时间并降低等待病死率［55］；② 作为择期手术，可待患儿营养状态相对较好时实施；③ 可选择健康的供体；④ 减少了供肝的冷缺血时间［56］。研究表明，在经验丰富的移植中心，活体肝移植是安全可靠的，手术并发症的发生率与尸体肝移植类似，其长期预后甚至优于尸体肝移植［57-58］。

2.4 术后治疗

2.4.1 免疫抑制剂：小儿肝移植术后免疫抑制剂治疗在国内外各大移植中心并没有统一的方案，但大部分主要由白细胞介素-2（interleukin-2，IL-2）受体抗体（巴利昔单抗及达克珠单抗） 联合皮质类固醇和钙调神经磷酸酶抑制剂〔环孢素A（CsA）及他克莫司（FK506）〕组成［59-61］。目前，国内常用的免疫抑制方案为FK506/CsA+（霉酚酸酯，MMF）+激素三联方案或FK506/CsA+激素二联方案［62-63］，其中以使用FK506作为初始用药的二联免疫方案较多［63-64］。虽有研究认为，加入MMF的三联方案能减少FK506的使用剂量，同时降低排斥反应和不良反应发生率，但目前MMF用于小儿肝移植的临床经验鲜有报道［65］。随着诱导治疗的广泛应用，减量、早期停用糖皮质激素的比例也逐渐增多。撤除糖皮质激素可以降低高血压、高血脂、糖尿病、骨质疏松及心血管事件的发生率，但会增加急性排斥发生率。对于儿童受者，尤其是青春期前的青少年受者，早期停用激素可以获得更好的生长发育［66］。但早期撤除和完全不用激素的安全性和效益比目前还没有确定，主要是由于缺乏长期随访，因此需审慎选择［62］。

2.4.2 抗凝：为防止术后肝动脉血栓形成，小儿肝移植术后需常规抗凝治疗。有移植中心的经验是在术后早期应用低分子肝素抗凝，之后改用华法令抗凝治疗，并维持术后3个月的凝血酶原时间较正常延长1.5～2.0倍［67］。另有观点认为与低分子肝素相比，普通肝素具有代谢快、易检测、易调控的特点，因此，在术后早期给予普通肝素持续静脉泵入，根据凝血情况进行调整，术后10天改为低分子肝素皮下注射，3周后可考虑停用抗凝药物［64］。

总之，对于BA患儿来说，应该做到尽早发现尽早治疗。目前，早期的Kasai手术与后期的肝移植是治疗BA较成熟的经验。二者相辅相成，Kasai手术作为一项非根治性手术，为肝移植赢得了时间，是BA患儿的首选治疗方法。肝移植则是唯一可能最终治愈BA的手段。