以降钙素原指导脓毒症患者抗菌药物应用的Meta分析

顾 鹏，周世文（第三军医大学新桥医院，重庆 400037）

以降钙素原指导脓毒症患者抗菌药物应用的Meta分析

顾 鹏＊，周世文#（第三军医大学新桥医院，重庆 400037）

目的：系统评价以降钙素原（PCT）指导脓毒症患者抗菌药物应用的效果，探讨PCT作为可靠的炎症标记物用于指导临床合理使用抗菌药物的可能性。方法：计算机检索PubMed、EMBase、Cochrane图书馆、中国期刊全文数据库、万方数据库，收集PCT指导的治疗方案（试验组）对比常规治疗方案（对照组）用于脓毒症的相关试验，提取资料并采用改良Jadad评分法评价质量后，运用Rev Man 5.3统计软件进行Meta分析。结果：共纳入5项研究，合计826例患者。Meta分析结果显示，试验组患者抗菌药物使用时间显著短于对照组，差异有统计学意义[MD＝－2.52，95%CI（－3.07，－1.98），P＜0.001]；两组患者病死率[OR＝1.14，95%CI（0.83，1.56），P＝0.42]、重症加强护理病房治疗时间[MD＝－0.22，95%CI（－1.40，0.96），P＝0.72]和总住院时间[MD＝－1.81，95%CI（－4.37，0.76），P＝0.17]比较，差异无统计学意义。结论：以PCT指导脓毒症患者抗菌药物治疗可以有效减少抗菌药物的应用，缩短治疗时间。临床可以考虑将其作为炎症标记物用于指导合理使用抗菌药物。

严重感染；脓毒症；降钙素原；临床试验；随机对照试验；Meta分析；抗菌药物

脓毒症是一种合并重度感染的临床综合征，以远离感染部位的组织中出现炎症的主要体征为特征。目前，关于脓毒症发生和发展的理论主要集中在炎症应答失调上——大量的、不受控制的促炎介质释放引发一系列反应，从而导致广泛性组织损伤。这一反应可导致多器官功能障碍综合征，这亦是脓毒症病死率高的原因。对脓毒症患者早期有效地给予抗感染治疗能显著降低患者的病死率[1]。

抗菌药物的合理使用是减少细菌耐药率、提高疗效的关键。最新提出的脓毒症患者抗菌药物短程治疗策略受到临床广泛重视[2]。目前，临床实际工作中往往依赖病原学培养来指导抗菌药物使用。病原学培养虽有较高的特异性，但所需时间长，待培养结果出来再开始治疗有可能延误患者病情[3-4]。血清降钙素原（Procalcitonin，PCT）是近来发现的新的炎症反应相关指标，对指导抗菌药物应用具有重要意义[5]。PCT的生成受到细菌毒素及多种炎性细胞因子的调节，其中细菌内毒素是诱导其产生的最主要刺激因子。一旦有细菌内毒素释放，PCT浓度就会升高[6]。研究表明，血清PCT的升高与细菌感染导致的脓毒症相关[7-9]。因此，很多学者认为监测血清PCT浓度变化对于控制脓毒症患者抗菌药物用药疗程有显著意义。

检查前8 h空腹，于清晨空腹时，取患者晨尿10 mL，每管5 mL，共取2管，1管经离心处理后，取上清液，采用日立7100生化仪检测尿微量白蛋白，优利特Uritest-200B自动尿液分析仪对尿糖进行检测，均使用分析仪配套试剂，严格按照产品使用说明书、参数设置标准与操作步骤进行检测。

本研究收集了以PCT指导脓毒症患者抗菌药物治疗的相关试验，采用Meta分析的方法系统评价了PCT指导脓毒症患者抗菌治疗的应用价值，旨在探讨PCT作为可靠的炎症标记物用于指导临床合理使用抗菌药物的可能性。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

A.20世纪70年代初期 B.20世纪70年代中期C.20世纪80年代初期D.20世纪90年代中期 E.20世纪90年代初期

1.3 文献筛选与资料提取

3项研究报道了患者总住院时间[11-12，15]，各研究间异质性过大，故去除存在明显异质性的1项研究后[12]，剩余2项研究[11，15]结果间无统计学异质性（P＝0.85，I2＝0），采用固定效应模型合并效应量分析，详见图5。Meta分析结果显示，试验组患者总住院时间显著短于对照组，差异有统计学意义[MD＝－6.36，95%CI（－11.51，－1.22），P＝0.02]。说明本次Meta分析关于患者总住院时间的结果不稳定。由于涉及患者总住院时间的研究只有2项，提示今后尚需进行更多的原始研究，更深入地评价PCT指导抗菌药物使用是否能够缩短患者总住院时间。

1.2.1 缓冲溶液的制备 精密称取Na2B4O7、KH2PO4、NaH2PO4、Na2HPO4、Na3PO4、柠檬酸、柠檬酸钠适量，分别用超纯水溶解制成0.05、0.2、0.2、0.2、0.2、0.2、0.2 mol/L贮备液。根据种类和浓度需要配制运行缓冲溶液，若需调节缓冲溶液pH时，则通过滴加1 mol/L NaOH及磷酸(H3PO4)溶液调节，用pH计精密测量。缓冲溶液使用前用0.22 μm微孔滤膜过滤。

1.1.3 干预措施 试验组患者通过监测血清PCT浓度干预抗菌药物治疗疗程；对照组患者通过检测血常规、体温并结合临床医师主观评价等传统方法干预抗菌药物治疗疗程。

吕温卒后，其子安衡寻刘禹锡，为其父吕温整理文章。经刘禹锡整理后，吕集分上、下两册。现因年代久远等多种原因，无法还原吕集的全貌。关于吕集残卷的研究论文，主要有两种说法，一种认为吕温文集有三个版本系统；一种认为吕温文集有两个版本系统。据不完全统计，现存吕温诗歌收录最多的是《全唐诗》，共计102篇；收录吕温文章最全的是《全唐文》，共收八十八篇;《吕衡州文集》共收八十二篇。

1.1.5 排除标准 ①无法提取相关数据的文献；②未进行组间均衡性比较的研究；③文中无明确纳入与排除标准或纳入与排除标准不全的研究；④短篇、综述和摘要。

采用Rev Man 5.3统计软件进行Meta分析。首先进行各研究结果间的异质性检验（检验水准为α＝0.05），若研究结果间无统计学异质性（P＞0.1，I2＜50%），采用固定效应模型分析；反之，则采用随机效应模型分析。同时，根据异质性出现的原因进行亚组分析。连续性变量以标准差（MD）表示；二分类变量采用相对危险度（RR）或比值比（OR）表示，两者均采用95%置信区间（CI）表示。若异质性过大，则仅进行描述性分析。

计算机检索PubMed（1966.1－2015.12）、EMBase（1974.1－2015.12）、Cochrane图书馆、中国期刊全文数据库（CJFD，1980.1－2015.12）、万方数据库（Wanfang，1970.1－2015.12）。英文检索词包括“Severe infection”“SEPSIS”“Procalcitonin”“Clinical trials”“Randomized control trials”；中文检索词包括“严重感染”“脓毒症”“降钙素原”“临床试验”“随机对照试验”。运用通配符、逻辑符、范围运算符等制订相应的检索式和检索策略。

1.1.1 研究类型 国内外公开发表的临床随机对照试验（RCT）、半随机对照试验（qRCT）、提到随机而未说明具体随机方法的临床试验；无论是否采用盲法或实施分配隐藏均纳入。语种限定为英文和中文。

两位研究者独立根据预先制订的纳入标准进行文献质量评价并按照设计好的表格提取所需的资料。如遇分歧，通过讨论或由第三位研究者决定是否纳入。提取内容包括，1）一般资料：题目、作者姓名、文献发表时间和来源；2）研究特征：研究对象的基线特征、干预措施、剂量、疗程、随访时间等；3）方法学：随机、盲法、分配隐藏情况等；4）结局指标。资料不完全时通过电子邮箱联系作者咨询文献未提及的相关数据。

1.4 文献质量评价

采用改良Jadad评分法制定的量表评价纳入研究质量，主要包括以下4项内容——1）随机序列的产生：恰当为2分，不清楚为1分，不恰当为0分；2）分配隐藏：恰当为2分，不清楚为1分，不恰当为0分；3）盲法：恰当为2分，不清楚为1分，不恰当为0分；4）撤出与退出：描述为1分，未描述为0分。总分为1～7分，得分1～3分为低质量研究，4～7分为高质量研究。

1.5 统计学方法

1.2 检索策略

2 结果

2.1 文献检索结果与纳入研究基本信息

由于本文仅纳入5项研究，数量较少，因此未能使用漏斗图分析，可能存在发表偏倚。

从资源节约、环境友好的目标评价农业模式的话，传统农业也许就是最先进的，规模化、单一的种养模式，就是不符合我们对美好生活向往的要求。希望我们的农业工作者们，不要轻易评价哪种农业模式好不好，请先说明你的评价标准。用工业思维评价农业也是行不通的，看看多少用工业思维操作农业的人，哪个不是流泪离开的。

表1 纳入研究基本信息Tab 1 General characteristics of the included studies

2.2 方法学质量评价结果

近年来，我国两化融合整体向更深层次、更高阶段演进，逐步为行业发展带来深远的影响。持续、高效推进两化融合，能够充分激发企业创新主体作用，全面提升创新投入水平，推动企业不断夯实基础设备设施建设，并在不同程度上实现生产制造的精细化、智能化，以及更加完善的经营模式和管理模式[12]，有效提升技术、产品和服务创新能力，促进行业技术进步。为考察两化融合在提升行业综合发展水平方面的绩效，本文以全要素生产率表征行业整体发展水平[13]，由此提出假设H2。

所有纳入研究均为RCT[11-15]，3项研究描述了具体的随机方法[11-12，15]；除1项研究采用双盲对照外[13]，其余研究均未提及盲法[11-12，14-15]；5项研究均未描述病例退出或失访[11-15]。纳入研究Jadad评分在4～7分之间，属于高质量研究。

2.3 Meta分析结果

2.3.1 抗菌药物使用时间 4项研究报道了抗菌药物使用时间[11-14]，各研究间无统计学异质性（P＝0.24，I2＝28%），采用固定效应模型分析，详见图1。Meta分析结果显示，试验组患者抗菌药物使用时间显著短于对照组，差异有统计学意义[MD＝－2.52，95%CI（－3.07，－1.98），P＜0.001]。此外，Bouadma L等[12]的研究还针对不同的疾病进行了亚组分析，结果详见表2。

图1 两组患者抗菌药物使用时间的Meta分析森林图Fig 1 Forest plot of Meta-analysis of duration of antibiotic therapy in 2 groups

表2 不同疾病抗菌药物使用疗程的亚组分析结果Tab 2 Result of subgroup of duration of antibiotic treatment in different disease

2.3.2 病死率 4项研究报道了病死率[11-13，15]，各研究间无统计学异质性（P＝0.67，I2＝0），采用固定效应模型分析，详见图2。Meta分析结果显示，两组患者病死率比较差异无统计学意义[OR＝1.14，95%CI（0.83，1.56），P＝0.42]。

图2 两组患者病死率的Meta分析森林图Fig 2 Forest plot of Meta-analysis of mortality rate in 2 groups

2.3.3 ICU治疗时间 4项研究报道了ICU治疗时间[12-15]，各研究间无统计学异质性（P＝0.44，I2＝0），采用固定效应模型分析，详见图3。Meta分析结果显示，两组患者ICU治疗时间比较，差异无统计学意义[MD＝－0.22，95%CI（－1.40，0.96），P＝0.72]。

2.3.4 总住院时间 3项研究报道了总住院时间[11-12，15]，各研究间有统计学异质性（P＝0.13，I2＝51%），采用随机效应模型分析，详见图4。Meta分析结果显示，两组患者总住院时间比较，差异无统计学意义[MD＝－1.81，95%CI（－4.37，0.76），P＝0.17]。

2.4 发表性偏倚

初筛共获得文献72篇，其中PubMed 20篇、EMBase 16篇、Cochrane图书馆 5篇、CJFD 24篇、WanFang 7篇；按照纳入与排除标准剔除重复和不相关文献54篇，阅读题目和摘要后排除文献9篇，阅读全文后排除文献4篇，最终纳入5篇（项）研究，合计826例患者[11-15]，其中4篇英文文献，1篇中文文献。纳入研究基本信息见表1（表中Nobre V等[11]、Schroeder S等[13]的研究因患者入组时PCT均＞0.5 ng/mL，因此入组时即开始使用抗菌药物；纳入研究中PCT单位均为ng/mL）。

图3 两组患者ICU治疗时间的Meta分析森林图Fig 3 Forest plot of Meta-analysis of ICU treatment time in 2 groups

图4 两组患者总住院时间的Meta分析森林图Fig 4 Forest plot of Meta-analysis of total hospitalization in 2 groups

2.5 敏感性分析

1.1.2 研究对象 纳入符合美国胸科学会脓毒症的诊断及分期标准的患者[10]，年龄≥18岁，性别、种族、国籍及疾病严重程度不限。排除严重心、肝、肾、脑、血液系统等并发症或合并其他严重原发性疾病、精神病患者，妊娠期、意向妊娠或哺乳期妇女，过敏体质者。

1.1.4 结局指标 主要指标：①抗菌药物使用时间；次要指标：②病死率、③重症加强护理病房（ICU）治疗时间、④总住院时间。

图5 去除异质性后两组患者总住院时间的Meta分析森林图Fig 5 Forest plot of Meta-analysis of total hospitalization after removal of heterogeneity in 2 groups

2.6 安全性

纳入研究均未对不良反应事件进行描述，因此尚不能评价PCT指导脓毒症患者抗菌药物应用的安全性。

3 讨论

脓毒症是感染引起的炎症应答失调所致的临床综合征。其定义为宿主对感染的反应失调而导致危及生命的器官功能障碍，也就是说当机体对感染的反应损伤了自身组织和器官进而危及生命即称为脓毒症。多项研究显示，恰当的抗菌治疗对脓毒症有积极作用[16-17]。

考虑逆变器的平均行为，因此只需研究LC滤波器上的平均作用，而不研究开关行为本身[4]。因此定义两个控制信号为：

本文为观察PCT浓度变化指导临床使用抗菌药物的意义，采用Meta分析的方法探讨了以PCT指导脓毒症抗菌药物应用的有效性。结果显示，与对照组比较，试验组患者抗菌药物使用时间减少2.52 d，差异有统计学意义；病死率是对照组的1.14倍、ICU治疗时间减少0.22 d、总住院时间减少1.81 d，但差异均无统计学意义。亚组分析显示，对于社区获得性肺炎、泌尿道感染引发的脓毒症，PCT组抗菌药物使用时间显著短于对照组，差异有统计学意义；而对于呼吸机相关肺炎、腹腔内感染、血流感染引发的脓毒症，两组患者抗菌药物使用时间比较差异无统计学意义。提示以PCI指导抗菌药物使用并不能缩短所有器官感染引起的脓毒症的抗菌药物使用疗程。

本次系统评价也存在一些局限性，主要是将PCT应用于脓毒症抗菌药物治疗的研究较少，而且每项研究样本量亦较小，所以无法更进一步对研究人群或疾病类型进行亚组分析，从而不能得到更有意义的结果。最终的临床决策需要临床医师根据患者的症状、体征、辅助检查结果等综合判断。由于本次Meta分析纳入研究较少，所得结论可能会有一定局限性，期待之后有更多大样本的高质量研究，特别是包括不同地区和种族的高质量、大规模的RCT加以验证。

2.1.1适用条件东北黑土区各种类型侵蚀沟均适用，特别适合来水量较大、沟道比降较大、沟道较深、侵蚀严重的发展型中型侵蚀沟。

此外，前期已有类似文章[18-19]发表在不同杂志，相较于已发表的文章，本研究的优势在于：（1）检索时间更新，方法学部分的检索时间更新到2016年10月，更具全面性和说服力。（2）本次纳入的研究均为RCT，已发表文章纳入的研究类型为队列研究和病例对照研究。RCT是证据质量更高的研究设计，所得结论更加可靠。（3）本研究区分了主要结局指标和次要结局指标。从临床实用性和重要性分析，本文拟定的结局指标更为合理。（4）已发表文章未对纳入研究方法学质量进行评价，所得结论参考价值偏低。

5.搭架引苗 幼苗茎蔓长10—15厘米搭架引苗，距离幼苗10厘米每窝插一根支架（支架长1.8—2.0米，可用竹杆、灌木棍等材料），对窝达成一“人”字架，为增强支架牢固性，每厢“人”字架顶采用横杆连为一体。

[15] U.S. Department of Defense, Asia-Pacific Maritime Security Strategy, 2015.

综上所述，以PCT指导脓毒症患者抗菌药物治疗可以有效缩短抗菌药物使用时间。临床可以考虑将其作为炎症标记物用于指导合理使用抗菌药物。

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（编辑：申琳琳）

Meta-analysis of Procalcitonin-guided Antibiotics Therapy in Patients with Sepsis

GU Peng，ZHOU Shiwen（Xinqiao Hospital，Third Military Medical University，Chongqing 400037，China）

OBJECTIVE：To systematically review the procalcitonin（PCT）-guided therapy in patients with sepsis.METHODS：Retrieved from PubMed，Cochrane Library，EMBase，CJFD，Wanfang Datebase，related trails about PCT-guided therapy（test group）versus conventional treatment group（control group）in the treatment of sepsis were collected.Meta-analysis was performed by using Rev Man 5.3 software after data extraction and quality evaluation.RESULTS：Totally 5 studies were enrolled，involving 826 patients.Results of Meta-analysis showed，use time of antibiotics in test group was significantly shorter than control group，with statistical significance[MD＝－2.52，95%CI（－3.07，－1.98，P＜0.001]；there were no significant differences in the mortality rate[OR＝1.14，95%CI（0.83，1.56），P＝0.42]，ICU treatment days[MD＝－0.22，95%CI（－1.40，0.96），P＝0.72]and total hospitalization[MD＝－1.81，95%CI（－4.37，0.76），P＝0.17].CONCLUSIONS：PCT-guided therapy can effectively reduce the use of antibiotics and shorten treatment time in the treatment of patients with sepsis.It can be considered as inflammatory markers for guiding rational use of antibiotics in clinic.

Severe infection；Sepsis；Procalcitonin；Clinic test；RCT；Meta-analysis；Antibiotics

R452

A

1001-0408（2017）06-0791-05

2016-07-28

2016-12-23）

＊主管药师，硕士研究生。研究方向：药理学、临床药学。E-mail：gupengscu@163.com

#通信作者：主任药师，博士。研究方向：药理学。E-mail：swzhou56@163.com

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2017.06.20