低出生体质量儿补铁时间的Meta分析

门光国，王丽丽，王凤敏，崔英波

·论著·

·医学循证·

低出生体质量儿补铁时间的Meta分析

门光国1*，王丽丽2，王凤敏1，崔英波1

目的 目前关于早产儿和低出生体质量儿(LBW)预防性肠内补铁的最佳时机尚不十分清楚，本研究旨在比较LBW早期和晚期补铁的疗效。方法 计算机检索PubMed、Cochrane Library、中国知网、万方数据知识服务平台等数据库，检索时间为建库至2015-12-31。收集关于LBW早期补铁疗效(出生后2周开始补铁)和晚期补铁疗效(出生后4周开始补铁)的前瞻性随机对照试验。对纳入文献进行质量评价和数据提取，采用RevMan 5.3软件对血清铁蛋白、血红蛋白(Hb)、输血率、新生儿坏死性小肠结肠炎(NEC)发生率进行分析。结果 共纳入4篇文献，418例患儿，其中早期补铁组209例，晚期补铁组209例。所纳入文献的质量较高。Meta分析结果显示，早期补铁组血清铁蛋白水平下降的幅度低于晚期补铁组，差异有统计学意义〔均数差(MD)=14.08，95%CI(9.08，19.08)，P<0.001〕。早期补铁组血红蛋白水平下降的幅度低于晚期补铁组，差异有统计学意义〔MD=0.87，95%CI(0.71，1.02)，P<0.001〕。早期补铁组输血率低于晚期补铁组，差异有统计学意义〔OR=0.44，95%CI(0.27，0.71)，P<0.001〕。早期补铁组和晚期补铁组NEC发生率比较，差异无统计学意义〔OR=0.73，95%CI(0.33，1.60)，P=0.43〕。经leave one-out法进行敏感性分析，将每篇文献依次剔除，研究结果没有产生较大影响，具有良好可靠性。结论 早期补铁可减少血清铁蛋白和血红蛋白水平下降的幅度。然而，LBW补铁应谨慎对待，以免导致铁过量和可能对神经发育的长期负面影响。

贫血，缺铁性；婴儿，出生时低体重；Meta分析

门光国，王丽丽，王凤敏,等.低出生体质量儿补铁时间的Meta分析[J].中国全科医学，2017，20(8)：959-963.[www.chinagp.net]

MEN G G，WANG L L，WANG F M，et al.Time of iron supplementation for low-birth-weight infants:a meta-analysis[J].Chinese General Practice，2017，20(8)：959-963.

铁是一种非常重要的营养元素，在包括生长发育等多环节中起着关键作用。婴儿缺铁会导致一系列临床问题，包括神经发育障碍、听性脑干反应的延迟、记忆和行为异常等[1]。25%～80%的早产儿在婴儿期存在铁缺乏[2]。低出生体质量儿(LBW)较容易发展为缺铁性贫血，因为其出生时常有铁储备不足，出生后又由于红细胞容量迅速增加导致铁的需要量较大[3]。LBW缺铁性贫血可能的影响因素包括早产、产妇情况(如糖尿病、高血压、吸烟等增加溶血，红细胞寿命短)、促红细胞生成素水平较低、采血、外科疾病所致的失血[4]。

有研究发现，补充铁剂可以提高血液学指标的水平，改善机体内铁的状态，降低早产儿或LBW贫血或铁缺乏的发生率[5]。与补铁相关的是，Fe2+可以通过自由基增加氧化应激。因此，Fe2+不仅可以防止铁缺乏，还可以防止铁过量。目前，早产儿特别是LBW何时开始预防性补充铁剂，尚不十分清楚。不同国家推荐开始补充铁剂的时间不同。欧洲儿科胃肠病肝病营养委员会建议早产儿预防性肠内补铁应在2～6周开始，极低出生体质量儿(VLBW)应在2～4周开始[6]。加拿大儿科协会建议对超低出生体质量儿(ELBW)给予总铁摄入量3～4 mg·kg-1·d-1，在出生后6～8周开始[7]。美国儿科学会推荐母乳喂养的早产儿补充元素铁2 mg·kg-1·d-1，从出生后1个月开始，补至12个月[8]。因此，本研究将从出生后2周开始补铁，定义为早期补铁；从出生后4周开始补铁，定义为晚期补铁，旨在比较早期补铁和晚期补铁的疗效，以期为临床提供参考。

1 资料与方法

1.1 文献纳入与排除标准 纳入标准：(1)研究对象为早产儿或LBW；(2)研究方法采用补充铁剂的干预措施，包括不同类型的铁剂，并比较早期、晚期补铁组的疗效；(3)结局指标包括血清铁蛋白、血红蛋白(Hb)、输血率、新生儿坏死性小肠结肠炎(NEC)(Bell分期：2期和3期)发生率等；(4)研究类型为前瞻性随机对照试验。排除标准：(1)单组临床试验；(2)联合促红细胞生成素治疗；(3)无血清铁蛋白、Hb等指标的比较；(4)非中、英文文献，会议报告等。

1.2 检索策略 计算机检索PubMed、Cochrane Library、中国知网、万方数据知识服务平台等数据库，检索时间为建库至2015-12-31。英文关键词 ：“premature birth”“preterm birth”“premature infant”“preterm infant”“low birth weight infant”“iron supplementation”“early”“late”。中文关键词：“早产”“早产儿”“低出生体重儿”“低出生体质量儿”“补铁”“早期”“晚期”。

1.3 数据提取及质量评价 主要提取的数据包括：第一作者、发表时间、入选标准、例数、性别、胎龄(GA)、出生体质量(BW)、铁源、服用方法和剂量、评价时间、结局指标。由两位作者独立鉴定并筛选，意见分歧的文献由第三位作者协助筛选。本研究采用Cochrane偏倚风险评估工具对纳入文献进行质量评价。Cochrane 偏倚风险评估工具主要从选择(包括随机序列产生和分配隐藏)、实施(包括对研究者和受试者施盲)、测量(研究结局盲法评价)、随访(结局数据的完整性)、报告(选择性报告研究结果)及其他(其他偏倚来源)等6个方面7个条目对偏倚风险进行评价。对每个条目依据偏倚风险评估准则做出“低风险偏倚”“高风险偏倚”“不清楚”的判定结果。

2 结果

2.1 文献检索结果及文献特征 共检索到360篇文献，初步排除不符合纳入标准的文献342篇，通过阅读全文排除不符合纳入标准的文献14篇，最终纳入4篇[9-12]文献。包括422例患儿，其中早期补铁组213例，晚期补铁组209例。文献筛选流程图见图1。文献基本特征见表1。

2.2 质量评价 总体而言，所纳入的文献质量较高(见图2、3)。

图1 文献筛选流程图

图2 风险偏倚图

2.3 血清铁蛋白水平 4篇[9-12]文献报道血清铁蛋白水平，各文献间存在统计学异质性(I2=87%，P<0.001)，采用随机效应模型进行分析。Meta分析结果显示，早期补铁组血清铁蛋白水平下降的幅度低于晚期补铁组，差异有统计学意义〔MD=14.08，95%CI(9.08，19.08)，P<0.001，见图4〕。

2.4 血红蛋白水平 2篇[9，11]文献报道血红蛋白水平，各文献间无统计学异质性(I2=27%，P=0.24)，采用固定效应模型进行分析。Meta分析结果显示，早期补铁组血红蛋白水平下降的幅度低于晚期补铁组，差异有统计学意义〔MD=0.87，95%CI(0.71，1.02)，P<0.001，见图5〕。

2.5 输血率 4篇[9-12]文献报道输血率，各文献间无统计学异质性(I2=18%，P=0.30)，采用固定效应模型进行分析。Meta分析结果显示，早期补铁组输血率低于晚期补铁组，差异有统计学意义〔OR=0.44，95%CI(0.27，0.71)，P<0.001，见图6〕。

2.6 NEC发生率 4篇[9-12]文献报道NEC发生率，各文献间无统计学异质性(I2=0，P=0.74)，采用固定效应模型进行分析。Meta分析结果显示，早期补铁组和晚期补铁组NEC发生率比较，差异无统计学意义〔OR=0.73，95%CI(0.33，1.60)，P=0.43，见图7〕。

2.7 敏感性分析 敏感性分析结果显示，铁蛋白水平〔MD=14.54，95%CI(-22.14，-6.94)，P<0.001〕、输血率〔OR=0.287，95%CI(0.099，0.834)，P=0.022〕、NEC发生率〔OR=0.755，95%CI(0.227，2.506)，P=0.046〕无明显变化。说明该系统评价具有良好的可靠性。

图3 Cochrane风险偏倚评估结果

表1 纳入文献的基本特征

注：BW=出生体质量，GA=胎龄；-为无此数值，①为血清铁蛋白，②为血红蛋白，③为输血率，④为新生儿坏死性小肠结肠炎发生率；a为数据有缺失

图4 早期补铁组和晚期补铁组血清铁蛋白水平比较的森林图

图5 早期补铁组和晚期补铁组血红蛋白水平比较的森林图

图6 早期补铁组和晚期补铁组输血率比较的森林图

图7 早期补铁组和晚期补铁组NEC发生率比较的森林图

3 讨论

LUNDSTRÖM等[13]研究(BW 1 000～2 000 g，n=117)发现，最初2周未接受补铁治疗的LBW比接受补铁治疗(2 mg·kg-1·d-1)的LBW在6个月时有更高的患贫血趋势(80%与5%～10%)。HALL等[14]进行了一项随机对照研究，比较早产儿(BW<1 800 g)的铁营养状况，有20例早产儿接受补铁治疗，按照1.7 mg/L、3 mg/L、15 mg/L 3个浓度添加到早产儿配方乳中，研究结果显示高剂量补铁组LBW(3 mg/L、15 mg/L)较低剂量补铁组(1.7 mg/L)降低了贫血的发病率和输血率。MILLER等[15]研究发现，对GA为24～32周的早产儿进行晚期补铁(出生后7～60 d，3～12 mg·kg-1·d-1)或不补铁，常规测量铁的状态没有差异。本研究结果显示，早期补铁组较晚期补铁组铁蛋白和血红蛋白水平下降幅度低，输血率低；两组NEC发生率比较无差异。表明，早期补铁组LBW较晚期补铁组受益更多。

婴儿期铁缺乏与生长发育和神经发育障碍相关。STEINMACHER等[16]进行一项随访研究的早期随机试验，早期研究发现，LBW(BW<1 301 g)早期肠内补铁比晚期补铁降低了输血率和贫血发生率。随访研究发现，在校正年龄为5.3岁时，运用Kaufmann儿童粗大运动功能分类量表评估患儿的神经认知和精神运动发育，发现早期口服补铁比晚期补铁具有更好的神经发育和认知。早期补铁组有19%的患儿存在神经发育异常，而晚期补铁组有35%的患儿存在神经发育异常。

本项系统评价仅包括4篇文献，这4篇文献补铁的剂量和时间不同。例如，“早期”和“晚期”的界定不完全相同。另外，研究中使用的铁源不同，有着不同的口服吸收率和消化道耐受性，这可能使本研究结果不能十分准确。由于数据有限，本研究没有探讨早期补铁和晚期补铁对神经发育、认知功能或生长发育的影响。本研究结果表明，早期补铁组较晚期补铁组有更好的铁储备，这可能提示早期补铁组的铁缺乏和缺铁性贫血患病率较低。然而，仅有1篇文献评估铁缺乏，因此，无法直接得出这一结论。

总之，早期补铁可以改善婴儿血清铁蛋白和贫血发生率。不过，仍应谨慎补铁，以免发生铁过量和导致可能的远期神经发育方面的负面影响。

作者贡献：门光国、王丽丽、王凤敏、崔英波进行文章的构思与设计；门光国、王丽丽进行研究的实施与可行性分析、数据收集、数据整理、统计学处理、结果的分析与解释；门光国撰写论文并对文章整体负责；王丽丽进行论文的修订；王凤敏、崔英波负责文章的质量控制及审校。

本文无利益冲突。

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(本文编辑：贾萌萌)

Time of Iron Supplementation for Low-birth-weight Infants:A Meta-analysis

MENGuang-guo1*，WANGLi-li2，WANGFeng-min1，CUIYing-bo1

1.DepartmentofNeonatology，NingboWomen&Children′sHospital，Ningbo315012，China2.ThePeople′sHospitalofDong′e，Liaocheng252201，China

*Correspondingauthor:MENGuang-guo，Attendingphysician;E-mail:qingpingguo911@163.com

Objective At present，the best time of preventive enteral iron supplementation for preterm and low-birth-weight (LBW) infants is not very clear.This study aims to compare the efficacies between early and late enteral iron supplementation in LBW infants.Methods The databases of PubMed，Cochrane Library，CNKI and Wanfang Data were searched by using computer up to December 31st，2015.Randomized controlled trials about assessing the efficacy of early iron supplementation (at 2 weeks after birth) and late iron supplementation (at 4 weeks after birth) in LBW infants were collected.We evaluated the quality and extracted the data of the included literature.The data about the levels of serum ferritin，hemoglobin(Hb)，blood transfusion rate，neonatal necrotizing enterocolitis(NEC) in the included literature were analyzed by RevMan 5.3 software.Results A total of 4 high-quality literature was included，which involved in 418 LBW infants consisting of 209 with early enteral iron supplementation and 209 with late enteral iron supplementation.The results of meta-analysis showed that the extent of decline in serum ferritin level was less in early enteral iron supplementation group than in late enteral iron supplementation group〔MD=14.08，95%CI(9.08，19.08)，P<0.001〕.The level of Hb decreased less in early enteral iron supplementation group than it did in late enteral iron supplementation group〔MD=0.87，95%CI(0.71，1.02)，P<0.001〕.Compared with late enteral iron supplementation group，early enteral iron supplementation group had lower blood transfusion rate〔OR=0.44，95%CI(0.27，0.71)，P<0.001〕.No difference in the incidence of NEC was found between early and late enteral iron supplementation groups〔OR=0.73，95%CI(0.33，1.60)，P=0.43〕.After the susceptibility analysis by leave one-out method，the results were not influenced by excluding the literature successively，showing high reliability of our research.Conclusion Early enteral iron supplementation can reduce the decline extent for both serum ferritin and hemoglobin levels in LBW infants.However，caution should be taken to avoid excessive iron intake and the possibly resulted long-term negative effects on neural development.

Anemia，iron-deficiency;Infant，low birth weight;Meta-analysis

R 556.3

A

10.3969/j.issn.1007-9572.2017.08.014

2016-05-31；

2016-11-20)

1.315012浙江省宁波市妇女儿童医院新生儿科

2.252201山东省聊城市东阿县人民医院

*通信作者：门光国，主治医师；E-mail:qingpingguo911@163.com