替罗非班在支架辅助颅内动脉瘤栓塞中的安全性及有效性

牟汝涛，刘一之，倪才方，陈 珑，李 波

(苏州大学附属第一医院介入科，江苏 苏州 215006)

·临床研究·

替罗非班在支架辅助颅内动脉瘤栓塞中的安全性及有效性

牟汝涛，刘一之*，倪才方，陈 珑，李 波

(苏州大学附属第一医院介入科，江苏 苏州 215006)

目的 探讨替罗非班用于支架辅助动脉瘤栓塞的安全性及有效性。方法 分析31例采用支架辅助治疗动脉瘤患者的临床资料，分为阿司匹林联合氯吡格雷组(双抗组，n=18)、替罗非班组(n=13)。替罗非班组在支架半释放或完全释放后开始使用替罗非班。术后随访评估患者有无新发梗死、支架通畅情况及动脉瘤栓塞效果。术前1天、术后3天分别检测患者血小板计数及活化部分凝血活酶时间(APTT)。使用格拉斯哥预后评分(GOS)评价患者临床预后，记录术中、术后并发症。结果 31例患者共发现动脉瘤34个，处理动脉瘤32个。术后随访动脉瘤栓塞后复发7例，泌尿系统出血1例，未出现腹膜后、胃肠道出血，未出现术后新发脑梗死及血栓栓塞事件。27例GOS评分≥4。两组术前、术后血小板计数及APTT差异均无统计学意义(P均>0.05)。结论 替罗非班应用于支架辅助动脉瘤栓塞安全、有效，紧急情况下可以作为双抗的替代方案。

动脉瘤；栓塞；替罗非班；支架；安全

对于部分宽颈、梭形或夹层动脉瘤，单纯使用电解脱弹簧圈栓塞常无法达到栓塞效果，此时需采用球囊或支架辅助栓塞动脉瘤，以达致密填塞的目的。但支架辅助动脉瘤栓塞时，由于支架的促凝性，支架内易导致急性血栓形成，给手术带来很大困难，此时术前须进行抗血小板治疗。而急性蛛网膜下腔出血患者需急诊手术，常无法完成术前常规抗血小板治疗的程序，因此抗血小板治疗的替代疗法至关重要。替罗非班是非肽类血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体的可逆性拮抗剂，可阻止纤维蛋白原与糖蛋白Ⅱb/Ⅲa结合，阻断血小板的交联及血小板的聚集。我科近年采用支架辅助治疗颅内动脉瘤31例，其中13例使用替罗非班抗凝，18例使用阿司匹林和氯吡格雷抗凝，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集2012年4月—2016年5月在我院采用支架辅助治疗颅内动脉瘤的患者31例(34个动脉瘤)，其中男15例，女16例，年龄38～79岁，平均(60.2±9.5)岁；未破裂动脉瘤24例、破裂动脉瘤7例。34个动脉瘤中，椎动脉瘤9个，其中左侧7个、右侧2个；颈内动脉瘤21个，其中左侧11个(1个因位置特殊未处理)、右侧10个；前交通动脉瘤1个；左侧大脑中动脉瘤1个(未处理)；大脑后动脉瘤2个，其中左侧1个(此患者患有双侧大脑后动静脉畸形合并左侧大脑后动脉瘤)、右侧大脑后动脉1个。动脉瘤长径(8.9±5.6)mm、宽径(6.6±4.7)mm。31例患者中，采用替罗非班抗凝13例(替罗非班组)，其中急诊手术7例，均为动脉瘤破裂出血、术前CT均提示蛛网膜下腔出血(Hunt-Hess Ⅰ级4例、Ⅱ级1例、Ⅲ级2例)者；择期手术6例，均在弹簧圈成栏时出现弹簧圈脱出至载瘤动脉，故改变手术方案，采用支架辅助动脉瘤栓塞。采用阿司匹林和氯吡格雷抗凝18例(双抗组)，均为择期手术患者。患者的临床症状有：意识模糊4例、头晕伴头痛4例、眼部不适5例、单纯头晕5例、单纯头痛2例、体检偶然发现9例、麻木(包括四肢、面部等)2例。

1.2 方法

1.2.1 药物服用方法 双抗组：术前连续3天口服饱和剂量双抗(每天口服阿司匹林300 mg、氯吡格雷 75 mg)，术后4 h行常规CT平扫，排除颅内出血后皮下注射低分子肝素钠注射液3天(共6针)。术后第1天开始以常规剂量(每天口服阿司匹林100 mg、氯吡格雷75 mg)维持3个月，之后根据血栓弹力图检测结果停止1种抗血小板药物，另外1种抗血小板药物长期维持。替罗非班组：术前不使用阿司匹林和氯吡格雷，术中支架半释放或完全释放后即刻使用替罗非班[首先3 min内经静脉团注10 μg/kg体质量的替罗非班负载量，然后以0.15 μg/(kg·min)的速率经静脉微泵注入，平均泵入剂量为(14 010.75±1 077.75)μg]。从推注替罗非班开始计时，在替罗非班使用20 h后开始使用常规剂量双抗(每天口服阿司匹林100 mg，氯吡格雷75 mg)，维持3个月，替罗非班持续泵入24 h后停用；不再皮下注射低分子肝素钠注射液。3个月后根据血栓弹力图检测结果停止1种抗血小板药物，另外1种抗血小板药物长期维持。

1.2.2 介入治疗方法 全麻后采用改良Seldinger技术穿刺股动脉，术中全身肝素化。DSA选择合适的工作角度，采用合适的导引导管在透视下置于术前预定的部位。先将Rebar支架导管置于动脉瘤远端，选择SL-10或Echelon-10微导管在导丝指引下超选至动脉瘤瘤腔，填塞l枚弹簧圈后释放选定支架，并调整支架位置保证能够完全覆盖瘤颈；继续经动脉瘤导管推送弹簧圈栓塞动脉瘤至栓塞满意为止。治疗结束后即刻行工作位、正侧位及三维造影，以评估动脉瘤栓塞效果及栓塞前、后载瘤动脉及其他血管情况。采用DynCT(Artis Zeego Ⅲ,Siemens)行颅脑CT检查，以评估颅内情况。采用硫酸鱼精蛋白中和肝素并使用缝合器(Proglide，雅培公司)行穿刺点止血。术后即刻行DSA (Artis Zeego Ⅲ，Siemens)检查以评估血管情况，术后4 h再次行头颅CT检查。

1.3 疗效评价及随访 术后1周行MR检查，术后3个月行CTA或MRA检查，术后半年行DSA检查，以评估患者有无新发梗塞、支架通畅情况及动脉瘤栓塞效果。栓塞效果按照Raymond法分级评估即刻动脉瘤栓塞程度：完全栓塞，瘤腔无对比剂充盈；部分栓塞，瘤腔有部分对比剂充盈。采用格拉斯哥预后评分[1](Glasgow Outcome Score， GOS)评价患者临床预后： GOS≥4为临床预后良好，并记录术中、术后的并发症。由于替罗非班易引起血小板减少、活化部分凝血活酶时间(activated partial thromboplastin time，APTT)延长，故两组于术前1天、术后3天分别检测患者血小板计数及APTT。

2 结果

本组共处理32个动脉瘤，使用弹簧圈225个，其中因动脉瘤复发再次栓塞使用23个。使用Solitaire支架32个，Enterprise支架2个(放置于同一患者)。两组术前1天与术后3天的血小板及APTT差异均无统计学意义(P均>0.05，表1)。

31例患者中，动脉瘤复发7例(7/31，22.58%)，替罗非班组3例，其中1例为夹层性动脉瘤，2例为直径>10 mm的大型动脉瘤；双抗组4例，其中1例为梭形动脉瘤，3例为直径>10 mm的大型动脉瘤。7例复发患者在第1次栓塞后即刻造影显示完全致密填塞，复发后均再次使用弹簧圈栓塞至动脉瘤不显影，术后半年随访再次行DSA检查未见明显复发。术后发热5例(5/31，16.13%)，其中1例因肺部感染严重，痰液排出困难，最终气道切开，至中心ICU进一步治疗后顺利拔管。术后泌尿道出血1例，在未停止使用抗血小板药物的前提下予以持续膀胱冲洗，血尿逐渐消失。27例GOS评分≥4(27/31，87.10%)，未出现腹膜后、胃肠道出血，未出现术后新发脑梗死及血栓栓塞事件，血小板未明显降低，APTT未明显延长。

表1 两组术前1天与术后3天血小板计数及APTT比较

图1 患者男，63岁，因“头晕伴复视半月余”入院，术后患者出现泌尿系统出血 A.CT示左侧中脑出血； B.DSA三维重示双侧大脑后动静脉畸形伴左侧大脑后动脉瘤； C、D.使用30%Gluburn胶栓塞双侧大脑后动静脉畸形供血血管； E.畸形血管团栓塞后造影见畸形血管团未显影，并可见左侧大脑后动脉瘤； F.左侧大脑后动脉动脉瘤栓塞后造影

3 讨论

研究[2-3]表明血管内治疗是动脉瘤安全、有效的治疗方法，与外科手术夹闭相比，血管内治疗患者的生存率及独立生活能力均高于外科手术夹闭患者。对于部分宽颈、梭形或夹层动脉瘤，单纯电解脱弹簧圈栓塞无法达到栓塞目的，而支架辅助动脉瘤栓塞是治疗复杂动脉瘤的有效方法[4-5]。但支架的促凝性易使支架内发生血栓栓塞事件[6]。替罗非班具有抑制血小板聚集的作用，会增加出血风险，这使临床工作者对替罗非班的使用态度谨慎。Chalouhi等[7]报道支架辅助栓塞动脉瘤时采用替罗非班抗凝时血管栓塞事件的发生率为13.4%，颅内出血的发生率为6%。Kim等[8]认为脑梗死的发生与弹簧圈突出至载瘤动脉引起血管狭窄、支架放置位置和脑血管痉挛有关，而与血栓形成关系不大，并认为出血是由于弹簧圈脱出瘤腔及微导管张力过大引起。梁晓东等[9]收集了208例颅内动脉瘤破裂患者，其中支架辅助动脉瘤栓塞166例，出现颅内出血4例，血栓栓塞事件6例，其中5例出现栓塞相关症状。

本研究中未出现颅内梗塞、出血和血栓栓塞事件，但1例患者出现泌尿系统出血。此例患者有双侧大脑后动静脉畸形合并左侧大脑后动脉瘤，手术时首先使用30%Gluburn胶栓塞双侧大脑后动静脉畸形的供血血管，之后使用弹簧圈加Solitaire支架栓塞动脉瘤进行(图1)，在支架半释放后应用替罗非班。由于该患前列腺增生严重，因此认为血尿症状可能与导尿管对患者泌尿系统的损伤有关。研究[10-11]认为负荷剂量氯吡格雷(300 mg)在2～4 h内即可达38%～54%的抑制率，因此本研究替罗非班停用前4 h给予氯吡格雷75 mg+肠溶阿司匹林100 mg，以确保撤药后血小板功能处于较好的抑制状态。

替罗非班是非肽类血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体的可逆性拮抗剂，半衰期短，仅1.6 h，对全身纤溶系统影响小，停药2～4 h后血小板功能基本恢复正常。新鲜血栓的主要成分为血小板[12]，替罗非班可分解新鲜血栓簇和部分纤维化的血栓[13]。Seo等[14]把替罗非班作为支架取栓失败后的辅助治疗方法，并认为经动脉灌注替罗非班是值得推荐的，栓塞血管的再通率为77.7%。

血小板降低是替罗非班的不良反应之一。研究[15-16]报道，盐酸替罗非班致国人血小板减低的发生率为1.6%，致国人重度血小板减少的发生率为0.8%。应用替罗非班的患者血小板下降速度较快，推测替罗非班致血小板降低的机制可能与替罗非班与血小板表面GPⅡb/Ⅲa受体发生免疫反应有关。本研究分别监测两组患者术前1天、术后3天的血小板计数及APTT，发现差异均无统计学意义(P均>0.05)，但笔者认为监测使用替罗非班的患者的血小板计数及APTT是必要的，尤其是使用替罗非班24 h内。王静等[15]研究认为，与女性相比，男性患者更易发生重度血小板减少，因此应更加严密监测男性患者的血小板计数。

本研究数据来自于单中心，且样本量较少，故有一定的局限性。今后将进行多中心、大样本的前瞻性研究进一步明确替罗非班的安全性及有效性；同时还应对栓塞后动脉瘤的复发与抗血小板方案的关系进行探讨。

总之，替罗非班应用于支架辅助动脉瘤栓塞安全、有效，虽然应用替罗非班会增加出血的风险，但是紧急状态下可以作为常规双抗的替代药物，以防止术中栓塞事件的发生。

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Safety and efficacy of tirofiban in stent-assisted coil embolization in intracranial aneurysms

MOURutao,LIUYizhi*,NICaifang,CHENLong,LiBo

(DepartmentofInterventionalRadiology,theFirstAffiliatedHospitalofSoochowUniversity,Suzhou215006,China)

Objective To assess the safety and efficacy of tirofiban in stent-assisted coil embolization of intracranial aneurysms. Methods Totally 31 patients who were treated using stent-assisted coil embolization were analyzed retrospectively. All the patients were divided into aspirin combined clopidogrel group (double resistance group,n=18) and tirofiban group (n=13). Tirofiban was injected after the stent was semi-released or released completely. The patients were followed-up after operation to assess whether the patient had a new infarction, stent patency and aneurysm embolization effect. One day before operation and 3 days after operation, platelet count and activated thromboplastin time (APTT) were detected respectively. Score Glasgow (GOS) was used to evaluate the clinical outcome of patients and the operative complications were recorded. Results A total of 34 aneurysms were found in 31 patients, and 32 aneurysms were treated. Urinary tract hemorrhage was founded in 1 case and recurrent aneurysms were founded in 7 cases after embolization. None of the patients developed thrombocytopenia, retroperitoneal and gastrointestinal bleeding related to tirofiban administration. There were no postoperative cerebral infarction and thrombosis events. GOS of 27 cases were ≥4. Platelet count and APTT 1 day before and 3 days after operation had no statistically significance between two groups (bothP>0.05). Conclusion It is safe and effective for tirofiban in stent-assisted aneurysm embolization and can be used as an alternative to the dual resistance.

Aneurysm; Embolism; Tirofiban; Stents; Safety

牟汝涛(1989—)，男，山东德州人，在读硕士。研究方向：神经介入。E-mail： mourutao1989@126.com

刘一之，苏州大学附属第一医院介入科，215006。E-mail： liuyiz-sz@163.com

2016-11-10

2016-12-25

R543.5； R816

A

1672-8475(2017)03-0129-05

10.13929/j.1672-8475.201611013