多重耐药HBV感染特点及挽救治疗策略

周 怡，刘 妍，徐东平，刘 敏

·综 述·

多重耐药HBV感染特点及挽救治疗策略

周 怡，刘 妍，徐东平，刘 敏

多重耐药HBV感染的治疗是临床面临的一个难题。多重耐药的发生主要与病毒因素、宿主因素和药物因素等相关。严格评估抗病毒治疗指征，初治选择高耐药基因屏障的抗病毒药物，避免以低耐药基因屏障药物起始的单药序贯治疗等措施能够降低多重耐药HBV株产生的风险。对于已发生耐药与多重耐药HBV感染的患者，应尽早开始挽救性治疗。有多项研究提示恩替卡韦与替诺福韦酯联合是针对难治性多重耐药HBV感染的更加有效、安全的挽救性治疗方案。研究开发多靶点作用的新型抗病毒药物是治疗多重耐药HBV感染的新途径。

乙型肝炎病毒；多重耐药；抗病毒药物；挽救治疗

HBV感染可导致急慢性乙型肝炎、肝硬化、肝细胞癌甚至肝衰竭，严重危害人类健康。大量循证医学研究显示，抗HBV治疗能够有效改善肝功能，减少传染性，延缓晚期肝病的发生。当前临床上主要的抗HBV药物分为IFN-α及核苷（酸）类似物两大类。其中，核苷（酸）类药物因口服方便、不良反应少以及抗病毒效果显著而在临床广泛应用。其作用靶点位于HBV DNA聚合酶区/反转录酶，通过取代延长聚合酶链所需的核苷而终止链的延长，抑制病毒复制，但不能彻底清除感染的肝细胞核内HBV共价闭合环状DNA分子，且停药后常常出现病毒学反弹、肝炎再发，因此须要长期服药。

近年，随着核苷（酸）类药物种类增多以及多种不规范的序贯或联合治疗方案应用，临床上同时检出针对核苷类和核苷酸类的多重耐药突变HBV感染患者逐渐增多[1]。伴随耐药或多重耐药的是抗病毒效力的丧失，病毒学和/或生化学突破，肝炎再发和肝病进展，甚至可引起暴发性肝衰竭导致患者死亡[2]，给慢性乙型肝炎的防治工作带来极大困难，同时其传播风险也给公共卫生安全带来隐患。本文就多重耐药HBV感染现状、产生机制、影响因素及多重耐药HBV感染的预防和治疗进行综述。

1 核苷（酸）类似物药物简介

目前常用的针对HBV治疗的核苷（酸）类似物主要分为两种，核苷类药物包括拉米夫定（LAM）、恩替卡韦（ETV）和替比夫定（LdT）；核苷酸类药物包括阿德福韦酯（ADV）和替诺福韦酯（TDF）。

LAM是我国最早被批准应用于临床的抗HBV药物，应用LAM的患者发生病毒耐药突变的发生率随治疗时间延长逐年增高（第1、2、3、4年分别为14%、38%、49%和66%）[3]。LdT的2年累积耐药率也高达17%～25%[4]。ADV对初治患者治疗5年时的累积耐药率为29%[5]。ETV为高耐药基因屏障的核苷（酸）类似物，治疗5年的累积耐药发生率为1.2%，但由于与LAM有部分交叉耐药，在已发生LAM耐药的患者中，ETV治疗5年的累积耐药发生率升高至51%[6]。TDF是2014年在我国批准临床应用抗HBV治疗的新型核苷（酸）类似物，病毒学应答率良好，7年随访研究暂未检测到 TDF 相关耐药[7]。

2 多重耐药HBV产生机制

HBV具有高变异率和高复制率特性，HBV聚合酶缺乏校正能力且错配率较高，这些特点使病毒在同一患者体内以准种形式存在，核苷（酸）类似物的长期治疗压力使准种群中极微量变异病毒被选择性扩增而成为优势耐药株。HBV耐药相关变异包括原发耐药变异（直接引起对药物敏感性下降）和补偿变异（增加复制力）。LAM的原发耐药变异为rtM204I/V；LdT为rtM204I；ETV为在rtM204I/V基础上同时出现rt184、rt202或rt250位点的变异；ADV为rtN236T和rtA181V；在与HIV合并感染的患者中，TDF耐药可能与rtA194T位点变异相关，但目前暂无公认的TDF耐药变异位点[8]。

由于耐药谱不同，核苷类似物与核苷酸类似物可以互相抑制对方的耐药株复制。因此，当临床上出现对一种核苷类药物耐药时（如LAM耐药）常常换用另一种无交叉耐药位点的核苷酸类药物（如ADV）或换用更强效的同一种核苷类药物（如ETV）继续挽救治疗，但由于病毒准种池中耐药HBV具有较强的适应性，可在不同药物（原来药物和新的药物）压力下在相同靶位产生多种耐药变异，即在病毒基因组上同时产生核苷类似物耐药变异（rtM204I/V±rt184/202/250）和核苷酸类似物耐药变异（rtA181V/rtN236T），即产生了多重耐药HBV。

3 多重耐药HBV感染现状

HBV基因组对至少两种来自不同亚类且无交叉耐药位点的核苷（酸）类似物产生耐药，称之为多重耐药HBV[9-10]。2012年一项大样本回顾性分析研究发现，在11 800例慢性HBV感染者中，共3658例（31.00%）检出核苷（酸）类耐药相关突变，耐药检出率LAM（21.80%）＞ADV（5.64%）＞ETV（2.48%）＞LdT（0.53%），同时针对核苷类和核苷酸类的多重耐药突变检出46例（0.39%），多重耐药病毒突变形式以rtL180M+rtM204V+rtA181V突变株最常见（即基因型上同时对LAM和ADV耐药）[11]。2013年来自于中国HBV耐药监测网络的研究结果显示，主要耐药突变（rtM204V/I、rtA181V/T和rtN236T）检出率为43.64%（3295/7551），多重耐药突变检出率为1.73%（131/7551）[1]。2015年的另一项研究对2223例患者的结果表明耐药突变检出率仍较高，主要耐药位点突变检出率达44.08%（980/2223），多重耐药突变检出率为2.20%（49/2223）[12]。

4 多重耐药HBV影响因素

截至目前，尚未见多重耐药HBV感染影响因素的文献报道，现有研究大多集中于核苷（酸）类似物单药耐药影响因素，主要分为病毒因素、宿主因素和药物因素三个方面。

4.1 病毒因素 包括HBV DNA水平、基因型、预存耐药突变等。应用核苷（酸）类似物治疗的患者，HBV DNA水平是发生耐药的独立危险因素，HBV DNA水平越高，发生突变的危险越大。耐药不仅与基线HBV DNA水平有关，与治疗过程中的动态变化也密切相关[13-14]。HBV基因型的分布呈现明显地域性差异，我国以B、C型与混合型为主。HBV基因型是病毒长期变异进化的结果，与临床表现、预后存在一定相关性[15]。HBV基因型与病毒耐药是否相关仍存在争议。一项针对我国9998例乙型肝炎患者的HBV核苷（酸）类药物耐药突变状况的监测分析显示，rtM204I、rtA181T和rtA181V突变常见于C基因型，rtN236T突变常见于B基因型[1]。一项流行病学调查显示，在我国西部人群中C基因型较B基因型而言，rtA181T/ V突变发生率更高（13.5% vs. 5.1%），与ADV耐药检出率一致（20.0% vs. 9.5%）[16]。Li等[17]研究结果显示，C2基因型中LAM耐药突变（rtM204I）发生率显著高于B2基因型（27.9% vs.19.8%），且C2基因型更倾向于发生rtA181V突变而B2基因型则倾向于rtN236T突变。但张小曼等[18]和赵攀等[14]研究认为，HBV的两种基因型（B和C）对HBV RT基因区突变的影响无明显区别。有研究发现在一些未接受过核苷（酸）类似物治疗的患者体内可以检测到HBV 耐药突变毒株，称为预存耐药，提示耐药株能够在人群中水平传播[19]，而在抗病毒治疗过程中，病毒准种池中已有的预存耐药突变是耐药或多重耐药发生的主要因素之一，所以抗病毒治疗前的耐药监测也有一定意义。

4.2 宿主因素 宿主因素包括年龄、依从性等。赵攀等[14]对828例进行核苷（酸）类药物治疗的慢性乙型肝炎患者耐药情况分析显示，HBV RT区基因突变发生率随年龄增大而逐渐增高，将年龄分为≤20岁、21～40岁及＞40岁3个等级，在其他因素不变的条件下，年龄每增加1个等级，突变风险是原来的1.585倍。患者依从性差会大幅降低抗病毒药物的血药浓度，不能获得最大病毒学抑制。病毒的持续复制增加了药物选择压力，从而增加耐药风险[20]。另外，基因型耐药的发生还与宿主的免疫状态、药代动力学等相关[21]。

4.3 药物因素 初治选择低耐药基因屏障药物会促进耐药的发生，我国大陆高达81%的患者初治用药选择的都是低耐药基因屏障药物，如LAM或ADV[22]，与这些药物上市时间早、价格较低有关。在一项对我国大样本来源慢性乙型肝炎患者的回顾性分析中显示，多重耐药HBV感染常出现在核苷与核苷酸类药物序贯治疗的患者，以LAM→ADV和LAM→ADV→ETV两种用药模式最多见，克隆分析显示多重耐药突变位点常位于同一基因组上[10]，因此对联合治疗的抗药性更强。此外，由于历史和经济原因，我国已累积了相当数量的LAM耐药患者，许多患者在LAM耐药后又换用ADV或ETV继续治疗，使多重耐药HBV感染的发生风险明显增加。

5 多重耐药HBV感染的预防和挽救治疗

5.1 多重耐药HBV感染的预防

5.1.1 准确把握抗病毒治疗适应征 对于肝脏炎症病变轻微、难以取得持续应答的患者（如ALT正常、HBV DNA低水平的免疫耐受期），不宜开始抗病毒治疗，避免不必要的治疗，以降低耐药风险[23]。

5.1.2 用药策略 初治选择强效且具有高耐药基因屏障的抗病毒药物（如ETV、TDF）能够获得持续、长期的病毒学抑制，降低治疗失败及耐药的发生率[24]；对于核苷（酸）类似物治疗失败的或已检出单药耐药的患者，应避免使用低耐药基因屏障或交叉耐药药物治疗；联合应用不同种类的抗病毒药物、避免单药序贯治疗，也能够降低多重耐药的发生。

5.1.3 耐药临床管理 加强患者依从性，提高患者对疾病的认识，避免随意停药、换药；加强对医务人员抗病毒治疗耐药预防和管理的教育，避免不规范治疗[23]；对于应用核苷（酸）类似物抗病毒治疗的患者，治疗中应定期检测HBV DNA以及时发现原发性无应答或病毒学突破，及时调整治疗策略，以降低耐药风险；对于已经发生耐药的患者，应尽早加用无交叉耐药位点的药物以获得更好的病毒学应答，最好的干预时间是出现基因型耐药时；坚持长期监测治疗效果及可能的耐药位点有利于预防多重耐药的发生[25]。

5.2 多重耐药HBV感染的挽救治疗 核苷（酸）类药物治疗期间一旦发现多重耐药，应尽早开始挽救治疗。治疗时间点也应前移至仅有病毒学突破时，而不是已发生生化学突破时。病毒学突破是指依从性良好的患者在治疗过程中，相隔1个月的连续2次检查，血清HBV DNA载量比获得应答后的最低值升高＞1 log10IU/ml；生化学突破是指治疗达到ALT复常后，在继续治疗的过程中，ALT水平升高并超过正常值上限[21]。

5.2.1 IFN-α单用与联合使用 Brunelle等[26]在瞬时转染肝癌细胞系中建立LAM＋ADV双重耐药病毒株（rtL180M＋M204V＋N236T）验证其对不同药物的敏感性，研究表明IFN-α在体外抑制LAM＋ADV双重耐药病毒株的效应与野生株相似（抑制率：51.3% vs. 46.9%）。Yin等[27]在一项回顾性研究中发现对于核苷类似物和核苷酸类似物联合治疗失败的患者（部分检测出多重耐药位点），转为IFN-α治疗有利于降低核苷（酸）类似物停药风险而不能避免病毒反弹，但多次IFN-α复治能够获得持续应答，提示对于多重耐药患者，IFN-α复治方案可以作为挽救性治疗方案之一。但这些研究样本量较小，IFN-α单药治疗有效性仍待进一步研究证实。

IFN-α与核苷（酸）类似物联合治疗作为多重耐药HBV感染挽救性治疗方案的研究暂缺，目前研究仅限于单药耐药的治疗方案，可作为多重耐药HBV感染的挽救治疗参考方案，有研究提示，对于ADV治疗发生rtN236T位点耐药的HBeAg阳性患者，ADV联合聚乙二醇干扰素（Peg-IFNα）的疗效优于ADV联合LAM，治疗48周时两组比较，HBV DNA载量下降≥2 log10copies/ml的患者分别为90.9%和56.2%，HBV DNA≤500 copies/ml的患者分别为60.6%和34.4%，HBeAg阴转率分别为60.6%和37.5%，HBeAg血清学转换率分别为54.5%和15.6%，ALT复常率分别为84.8%和56.3%。而未发生HBeAg血清学转换的患者，停药后易出现病毒反跳及ALT升高[28]。另一项前瞻性研究表明，对于核苷（酸）类似物应答不佳/耐药HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者，Peg-IFNα+核苷（酸）类似物联合治疗组在治疗96周时完全病毒学应答率、HBeAg血清学转换率及HBsAg清除率均优于两种核苷酸类似物联合治疗组（100% vs.71.43%；46.67% vs.21.43%；17.78% vs.2.38%）[29]。此外，IFN-α与LAM联用可降低LAM耐药发生率[30]。

IFN-α单用或联合核苷（酸）类似物的抗病毒治疗方案是挽救治疗的可能选择，但由于干扰素使用不方便，不良反应较大，持续应答率低等，其应用受到很大限制，能否增加远期疗效仍须继续观察。

5.2.2 核苷（酸）类似物

针对LAM+ADV双重耐药突变 由于TDF在很多亚洲国家还未得到广泛应用，早期ETV单用作为LAM+ADV耐药HBV感染的挽救性治疗方案应用较广泛，但长期治疗并未获得满意的临床疗效，原因可能是LAM+ADV双重耐药突变株中预存rtM204I/V突变位点，继而导致ETV耐药的发生[31]。多项研究表明ETV单药治疗LAM+ADV耐药患者疗效欠佳，但早期病毒学应答可能是ETV挽救性治疗获得长期疗效的预测因素[32-33]。近期有文献报道从未接受过ETV治疗的患者中也检出了LAM+ADV+ETV耐药突变，可能与LAM和ADV序贯治疗相关，提示ETV作为LAM+ADV耐药挽救性治疗用药须慎重考虑[34]。Seo等[35]发现对于ADV难治性LAM耐药患者，ETV和ADV联用较ETV单用病毒学突破发生较少并能降低ETV耐药风险，但两组间HBV DNA抑制率（降至检测下限）并无显著差异，提示挽救性治疗可能须要更高效的抗病毒药物。TDF作为2014年上市的新型核苷酸类似物，具有强大的抑制病毒效力及高耐药基因屏障。有研究显示：TDF单用对于ADV、LAM治疗失败的患者或ADV难治型LAM耐药患者能够获得满意的疗效[36-37]，但病毒学应答率仍低于核苷（酸）类似物初治患者[38]。Murakami等[39]使用定点突变的方法构建LAM+ADV耐药HBV病毒株，采用体内、体外模型分析，结果表明TDF单用对LAM+ADV耐药HBV的抑制效果并不显著。2009年美国肝病研究学会发布的指南中，推荐TDF和ETV联用作为LAM和ADV序贯治疗失败患者的治疗方案[40]。Lee等[41]在一项回顾性研究中发现，TDF和ETV联用治疗LAM+ADV双重耐药组6个月的完全病毒学抑制率达75%（21/28）。TDF单用及TDF和ETV联用对于LAM+ADV双重耐药病毒株的抑制作用仍需更多的研究证实。

针对LAM+ADV+ETV三重耐药突变 近年来，逐渐出现对LAM+ADV+ETV均耐药的报道，Liu等[42]在一项病例报告中发现LAM联合ADV对LAM+ADV+ETV耐药病毒株有效，推测可能由于多重耐药病毒株的短暂复制优势在LAM和ADV药物压力下被具有更高复制能力的其他HBV株代替，也与机体的免疫清除作用相关。而另一项病例报告显示TDF联合ETV对于LAM+ADV+ETV耐药患者疗效良好[43]。一项回顾性研究表明，LAM+ADV+ETV耐药组使用TDF和ETV联合治疗完全病毒学抑制率达85%（17/20）[41]。虽然目前仍缺乏大样本临床试验进一步验证该治疗方案的有效性，但已有多项研究显示，TDF联合ETV可能是多重耐药HBV感染的有效、安全的挽救性治疗方案[44-45]。

5.2.3 其他新药 目前越来越多的研究机构致力于开发免疫调节剂及非核苷类药物等新型抗病毒药物。其中，治疗性疫苗可通过产生针对HBV的特异性或非特异性免疫应答从而获得持续的病毒学抑制，ABX203作为治疗性疫苗已经进入Ⅲ期临床试验[46]。非核苷类HBV抑制剂AT-61、AT-130或BAY41-4109能够阻止前基因组RNA装配成病毒颗粒及核衣壳的成熟。研究表明，这些化合物不仅能够抑制野生型HBV，而且能够抑制LAM耐药以及ADV耐药HBV病毒株的复制[47]。针对病毒入胞、复制、装配、释放过程等不同靶位设计的新型抗病毒药物，可能为多重耐药HBV感染的治疗提供更多手段。

6 总结与展望

随着多种核苷（酸）类似物投入临床使用，多重耐药突变病毒株逐渐增多，极大地降低了治疗效果，导致患者病情恶化，给临床工作带来严峻的挑战。对于治疗周期长、HBV DNA水平高、依从性差的乙型肝炎患者，首先，应长期监测治疗效果及耐药位点，及时发现耐药突变，尽早干预。其次，初治选择强效且具有高耐药基因屏障的抗病毒药物或联合应用不同种类的抗病毒药物、避免单药序贯治疗也能够降低耐药的发生。已经发生多重耐药突变的患者，应尽早开始挽救性治疗，有多项研究提示ETV联合TDF可能是有效、安全的治疗方案，其有效性仍需大样本临床试验进一步验证。研究开发针对HBV感染人体的各个环节作用的多靶位抗病毒药物是治疗多重耐药HBV感染的新途径。中国患者来源C基因型多重耐药HBV稳定复制细胞系的建立也为抗多重耐药HBV感染的新型药物或已有药物优化组合治疗的评价提供了很好的模型工具[48]。

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（2017-01-02收稿 2017-02-10修回）

（本文编辑 胡 玫）

Characteristics and rescue therapy strategies of multidrug-resistant HBV infection

ZHOU Yi, LIU Yan*, XU Dong-ping, LIU Min*
Department of Infectious Diseases, The First Affiliated Hospital of Xi´an Jiaotong University, 710061, China

Multidrug-resistant HBV infection is a great challenge to the antiviral therapy in clinic. The development of multidrug-resistant HBV is associated with virus factors, host factors and drug factors. Strict evaluation on the treatment indications, choosing nucleos(t)ide analogues with a higher drug-resistant genetic barrier in initial treatment regimen and avoiding sequential monotherapy starting with a lower drug-resistant genetic barrier drug can reduce the risk of developing multidrug-resistant HBV strain. Rescue therapy should be taken as early as possible for patients who have already developed the drug-resistant and multidrug-resistant virus infection. Recently, increasing evidence suggest that combination of entecavir and tenofovir is a more efficacious and safer rescue therapy for difficult-to-treat multidrug-resistant HBV infection. The development of new antiviral agents with multiple-targets may provide a new way for the treatment of multidrug-resistant HBV infection.

hepatitis B virus; multidrug-resistance; antiviral agents; rescue therapy

R978.1；R512.6

A

1007-8134(2017)02-0109-06

10.3969/j.issn.1007-8134.2017.02.011

国家自然科学基金面上项目（81371852，81573676）；西安交通大学第一附属医院长学制医学生临床创新科研基金

710061，西安交通大学第一附属医院感染科（周怡、刘敏）；100039 北京，解放军第三○二医院全军传染病研究所临床研究管理中心（刘妍、徐东平）

刘妍，E-mail: liuyan5360@163.com；刘敏，E-mail: liumin3262@126.com

*Corresponding authors. LIU Yan, E-mail: liuyan5360@163.com; LIU Min, E-mail: liumin3262@126.com