套细胞淋巴瘤误诊2例并文献复习

张 艳，王志清，华海应，朱文艳，吴 霜，周 晔，李 锦，高华强

(江苏省无锡市第三人民医院血液科 214041)

·短篇及病例报道·

套细胞淋巴瘤误诊2例并文献复习

张 艳，王志清，华海应，朱文艳，吴 霜，周 晔，李 锦，高华强△

(江苏省无锡市第三人民医院血液科 214041)

套细胞淋巴瘤(mantle cell lymphoma,MCL)是1994年于欧美淋巴瘤修订分类(Revised European American Lymphoma,REAL)中提出的一个独特的病理类型，占非霍奇金淋巴瘤(Non-Hodgkin lymphoma,NHL)的2%～10% 。以白血病期为首发症状的 MCL，在临床上由于其形态学和慢性淋巴细胞白血病(chronic lymphocytic leukemia,CLL)等其他 B细胞慢性淋巴增殖性疾病(B cell chronic lymphoproligerative disorders,B-CLPD)类似，往往容易造成诊断困难甚至误诊，从而延误临床治疗。现将本科室发现的2例初诊为CLL的MCL病例复习相关文献报道如下。

1 临床资料

病例1，男，54岁，2014年9月因“巨脾”在外院查血常规：白细胞(WBC)37.5×109/L，血红蛋白(Hb)54 g/L，血小板(PLT)33×109/L，骨髓常规提示“慢性淋巴细胞性白血病(淋巴细胞比例明显增高，占80%)”，白血病免疫分型示CD19、CD20、CD22、HLA-DR、D45表达阳性(CD5未标记)，诊断“慢性淋巴细胞性白血病(Rai分期Ⅲ期)”，因患者家庭经济原因，拒绝氟达拉滨、利妥昔单抗等药物治疗，故予6次COP方案化疗。2015年9月因脾脏肿大再次入院治疗，行骨髓穿刺检查骨髓增生活跃低水平，淋巴瘤免疫分型：分析85.0%成熟淋巴细胞群体，CD5、CD19、CD38、CD20、FMC-7、Lambda阳性，CD22弱阳性，其余阴性，建议加做FISH t(11;14)。FISH结果显示CCND1/IgH重排阳性62%。淋巴结病理显示B细胞型恶性淋巴瘤。结合以上结果考虑为“套细胞淋巴瘤”，后予以GDP、CHOP方案化疗，脾脏较之前缩小。

病例2，男，66岁，2009年12月因“脾肿大”于本科室诊治，查血常规：WBC 18.8×109/L，中性粒细胞(N) 12.8%，Hb 129 g/L，PLT 76×109/L，骨髓涂片提示“慢性淋巴细胞白血病(淋巴细胞占67%)”，免疫分型提示B细胞性(因当时本科室尚未开展白血病免疫分型检测，故未行具体免疫标记)，诊断“慢性淋巴细胞性白血病(Rai分期Ⅲ期)”，先后连续予以6次FC方案化疗，每次化疗后脾脏均能缩小，但持续时间不长即脾脏肿大明显。后间断予以FCR、R-COP方案化疗。之后患者停止化疗，病情一直控制满意。2012年11月骨髓染色体核型分析未见异常。2013年8月行骨髓FISH(CLL)测定未见异常。2014年8月复查骨髓象：淋巴细胞比例升高，占40%。染色体核型分析为复杂染色体异常(44-45，XY，1q-，4q+，5q-，-5，i(8g)，-9，inv(13)，14q+，-14，i(17q)，-17，-20，+M[cp6]/46，XY)，且脾脏进行性肿大。之后又予以3次R-COP方案治疗，治疗后脾脏缩小变软。2015年12月复查骨髓穿刺：CLL- CR。淋巴瘤免疫分型：分析37.4%的成熟淋巴细胞群体CD5、CD9、CD20、CD38、CD22、FMC-7、Kappa阳性，其余阴性，见23.2%的成熟克隆性B淋巴细胞。染色体核型分析发现t(11;14)异常。FISH检测结果显示：CCND1/IgH重排阳性18%。当月再予以R-COP化疗1次。2016年1月复查骨髓淋巴瘤FISH测定CCND1/IgH重排阴性。

2 讨 论

MCL是一组以t(11;14)和cyclin D1过度表达为特征的侵袭性非霍奇金淋巴瘤。好发于老年男性，中位发病年龄为65岁，80%的患者诊断时即处于晚期(Ⅲ/Ⅳ期)，中位生存期为3～5年[1]。与大多数B-CLPD惰性临床进程不同，MCL临床多呈高度侵袭性，所以及时准确的诊断显得尤为重要。MCL与CLL，因具有相似的细胞形态学特征且多数MCL患者有骨髓和外周血侵犯，因此临床上较易混淆，下面就MCL的诊断及CLL转归两方面进行文献复习及讨论。

2008年《WHO造血与淋巴组织肿瘤分类》中关于血液淋巴系统肿瘤的指南建议对于MCL的诊断，需要结合细胞形态学、免疫表型和细胞遗传学进行综合诊断。实际临床工作中笔者遇到部分患者因浅表淋巴结不明显或患者拒绝等原因，难以进行淋巴结活检取得病理结果，且免疫组织化学方法检测cyclin D1容易出现假阴性，而常规染色体分析阳性率低，FISH检测t(11;14)易位受各种条件限制又不能广泛开展，因此在临床工作中，MCL患者往往出现误诊和漏诊。本文2例患者患者发病初均仅凭骨髓细胞形态学、免疫分型诊断CLL，后经CLL治疗方案治疗初始效果尚可，后又因脾脏进行性肿大再次入院，再次完善淋巴结病理活检、骨髓常规、淋巴瘤免疫分型、FISH检测t(11;14)和CCND1后2例患者均诊断为“套细胞淋巴瘤”。近年在诊断MCL方面，多位学者均研究提出，除了金标准病理检查外，FCM、FISH[2]等检测发挥了越来越重要的作用。Yu等[3]报道了1例误诊为滤泡性淋巴瘤(FL)的MCL，并通过研究提示,对少见复杂表现的小细胞淋巴瘤可以先借助组织学和免疫组织化学染色来诊断大部分的病例。不能鉴别时，采用FCM检测、间期FISH、M FISH等方法尤为重要。赵敏等[4]通过对白血病期MCL的研究认为，FCM对肿瘤细胞进行免疫表型分析对于B-CLPD 是一种快速且重复性好的诊断和鉴别诊断的方法。李国平等[5]对拟诊断为CLL的52 例患者，采用FISH 方法检测骨髓细胞CyclinD1 /IgH 融合基因，其中9 例最终确诊为MCL。

其次，从CLL疾病转归方面来讲，CLL终末期可转化为多种高度恶性的淋巴血液肿瘤，其中最常见的转化为弥漫大B细胞淋巴瘤(Richter 综合征)[6]，而转化为套细胞淋巴瘤、急性淋巴细胞白血病、多发性骨髓瘤、霍奇金淋巴瘤或其他实体肿瘤较少见，但国内外均有报道[7-8]。本文例2患者发病初因当时本院检查手段方面的局限，未行FISH检查，4年后第一次行FISH检测时CCND1阴性，2015年12月再次复查骨髓发现t(11;14)异常，FISH检测结果显示：CCND1/IgH重排阳性18%，结合患者治疗经过，该例患者第一次检测CCND1阴性，除考虑为MCL经治疗后CCND1转阴，也有可能为CLL终末期向MCL转化。

通过这2个病例及相关文献复习，笔者认为：在今后的临床工作中，遇到小B细胞淋巴瘤时，除尽量取得病理结果外，尽可能通过遗传学和免疫学方法检测t(11;14)(q13;q32)和CCND1表达，从而达到区别MCL和其他小B 细胞性淋巴瘤的目的。另外在CLL患者的治疗过程中应注意使用FISH监测CCND1的表达，从而更好地判断患者的预后及制订相关个体化的治疗方案。

[1]Matutes E,Parry-Jones N,Brito-Babapulle V,et al.The leukemic presentation of mantle- cell lymphoma:disease features and prognostic factors in 58 patients[J].Leuk Lymphoma,2004，45(10):2007-2015.

[2]Belaud-Rotureau MA,Parrens M,Dubus P,et al.A comparative analysis of FISH,RT-PCR,PCR,and immunohistochemistry for the diagnosis of mantle cell lymphomas[J].Mod Pathol,2002，15(5):517-525.

[3]Yu H,Xu W.A case report of misdiagnosed mantle cell lymphoma[J].J Exper Hematol,2007，15(5):1112-1116.

[4]赵敏,吴雨洁，范磊，等.白血病期套细胞淋巴瘤免疫表型分析[J].中国实验血液学杂志,2013，21(2):371-376.

[5]李国平,陈万紫,黄慧芳，等.FISH检测CyclinD1/IgH对鉴别套细胞淋巴瘤与慢性淋巴细胞白血病的作用[J].中国实验血液学杂志,2015，23(5):1314-1317.

[6]Thornton PD,Bellas C,Santon A,et al.Richter′s transformation of chronic lymphocytic leukemia.The possible role of fludarabine and the Epstein-Barr virus in its pathogenesis[J].Leuk Res,2005,29(4):389-395.

[7]Fabbri A,Cencini E,Bocchia M.Hodgkin′s lymphoma as Richter′s transformation in chronic lymphocytic leukemia [J].Med Oncol,2014,31(1):904.

[8]邬仁华,向兵,谢莉萍，等.慢性淋巴细胞白血病发生高度恶性淋巴血液病转化2例报告并文献复习[J].华西医学，2006，21(3):502-503.

10.3969/j.issn.1671-8348.2017.13.051

张艳(1984-)，硕士，主治医师，主要从事恶性淋巴癌的研究。△

，E-mail:Wuxianjichen@126.com。

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