血管性痴呆患者性别、严重程度与血浆同型半胱氨酸、C反应蛋白、D-二聚体、生活方式的相关性

袁丽品 冯 艳 李 学 马建军 徐长水 李 燕

(河南省人民医院神经内科，河南 郑州 450003)

血管性痴呆患者性别、严重程度与血浆同型半胱氨酸、C反应蛋白、D-二聚体、生活方式的相关性

袁丽品 冯 艳 李 学 马建军 徐长水 李 燕

(河南省人民医院神经内科，河南 郑州 450003)

目的 探讨血管性痴呆(VD)患者性别、严重程度与血浆同型半胱氨酸(Hcy)、C反应蛋白(CRP)、D-二聚体、生活方式的相关性。方法 VD患者443例采用自制调查量表对一般临床资料、生活方式等进行统计；利用简易精神状态检查表(MMSE)进行不同病情程度的分组，并检测Hcy、CRP及D-二聚体水平。结果 不同病情程度间VD患者的Hcy、CRP、D-二聚体水平差异显著(P<0.05)，程度越重，Hcy、D-二聚体水平越高，CRP水平越低；单因素分析显示，不同年龄、性别、职业间VD的分布比例差异显著(P<0.05)；不同生活方式中，社会活动、每年旅游、棋牌、食用不饱和脂肪酸、使用鱼类及海产品、使用蔬菜等对患者发生VD的影响较大；多元Logistic回归显示，高龄、女性、家庭妇女是VD发病的危险因素，社会活动、每年旅游、棋牌、食用不饱和脂肪酸、使用鱼类及海产品、使用蔬菜等是VD发病的保护因素。结论 改善高Hcy血症，检测血清CRP等炎症反应标志物及D-二聚体对VD的鉴别诊断具有一定参考意义；养成良好的生活方式有助于改善VD患者病情并延缓病程。

血管性痴呆；同型半胱氨酸(Hcy)；C反应蛋白(CRP)；D-二聚体水平；生活方式；性别

血管性痴呆(VD)是继阿尔茨海默病后一种最为常见的痴呆类型，在老年人群中的发病率最高，为1.1%～3.0%〔1〕。VD确切的发病原因至今尚无统一的定论。虽然VD有着较高的发病率，但国外资料报道称，VD是迄今为止唯一可以防治的痴呆〔2〕，正确及时的诊断和治疗，也能在一定程度上抑制或改善认知功能的损害。有报道指出，血浆同型半胱氨酸(Hcy)是诱发VD的一种独立性的高危因素〔3～5〕。炎症因子常导致血栓等的形成，加速动脉粥样硬化，从而参与VD的发病机制，但目前有关炎症因子在诊断VD中的作用尚未见确切的报道。生活方式可能会影响VD患者，从生活方式中寻找VD的防治及干预措施，降低其发病风险，是当前健康医学较为推崇或流行的一种方法。本研究回顾性分析VD患者血浆Hcy、C反应蛋白(CRP)、D-二聚体水平与VD发生的相关性。

1 资料与方法

1.1 一般资料 我院2012年1月至2015年6月VD患者443例。入选标准：(1)符合精神障碍诊断与统计手册(案头参考书)(第5版)(DSM-5) 中关于VD的诊断标准〔6〕且结合其头部CT或磁共振成像(MRI)等确诊。(2)简易智能量表(MMSE)评分在8～22分。(3)病情稳定，无心、肺、肝、肾等躯体疾病并发症。(4)知情同意。排除标准：①AD患者或特殊原因导致的认知功能障碍;②并发老年抑郁；③伴有严重的躯体疾病;④有较严重的自杀情绪或倾向;⑤过去半年内认定有酒精或药物依赖。

1.2 方法 参与课题人员均给予统一的培训，对所采用神经心理学测验量表进行评定员信度检验，保证一致性良好，且数据录入为双人录入。

1.3 一般状况调查 采用自制调查量表对一般临床资料、生活方式等进行统计。

1.4 MMSE 病情程度重度MMSE<10分;中度10～20分;轻度>20分。

1.5 指标检测 (1)Hcy：试验前12 h禁食，抽取晨起静脉血5 ml，应用美国Market公司生产的试剂盒，采用酶联免疫吸附法(ELISA)检测，试剂与步骤严格按照说明书。(2)CRP及D-二聚体：取研究对象血清，混合、分装，在反应杯中加入配制好的反应溶液(30 ml缓冲液中加入0.5 ml试剂)混合均匀，室温反应30 min，应用深圳市国赛生物技术有限公司生产的试剂盒，采用散射比浊法检测每份样本中CRP及D-二聚体的含量。

1.6 统计学分析 采用统计软件SPSS18.0进行t检验、χ2检验和条件Logistic回归多因素分析。

2 结 果

2.1 研究对象的一般临床资料及生活方式的单因素分析 不同年龄、性别、职业间VD的分布比例差异显著(P<0.05)；社会活动、每年旅游、玩棋牌、食用不饱和脂肪酸、鱼类及海产品、蔬菜对VD发生的影响较大(表1)。

2.2 不同病情程度间VD患者相关指标水平比较 不同病情程度间VD患者的Hcy、CRP、D-二聚体水平差异有统计学意义(P<0.05)，程度越重，Hcy、D-二聚体越高，CRP越低(表2)。

表2 不同病情程度间VD患者Hcy、D-二聚体、 CRP水平比较

2.3 影响VD发病及其病情程度的多元Logistic回归分析 对上述研究中有显著性意义的几个因素赋值，并作为协变量引入多元Logistic回归模型，包括年龄、性别、职业及不同方式中的社会活动、每年旅游、棋牌、食用不饱和脂肪酸、鱼类及海产品、蔬菜；上述因素均为影响VD发病的因素(表3，表4)。

表3 主要变量及赋值

表4 影响VD发病及其病情程度的多元Logistic回归分析

3 讨 论

目前我国尚无统一的调查标准来获得全国VD的流行病学资料，既往几个较大样本调查结果显示，60岁以上老年人痴呆患病率在0.90%～7.8%，VD的患病率在0.88%～4.4%〔7〕。近年报告患病率较之前增高，但多数仍低于国外〔8〕。一般认为，VD是与脑血管病密切相关的一种痴呆类型，其表现往往集中为执行功能和认知功能障碍，且呈“阶梯“样发展，对患者的日常生活带来较大的影响〔9～12〕。

血清Hcy是一种含硫的4碳α-氨基酸，是甲硫氨酸去甲基后所形成的含硫氨基酸，是体内蛋氨酸循环的中间代谢产物之一，可参与脑血管病的发病过程〔13〕。Hcy参与机体蛋白质、脂肪、DNA代谢及胺类神经递质合成等重要物质的甲基化反应，引起中枢神经系统神经递质平衡的紊乱，且高水平的Hcy所介导的神经毒性作用通过干扰神经系统网络的调控，导致大脑功能异常〔14～19〕。脑卒中和冠心病等血管性疾病的主要发病机制在于Hcy的血管毒性作用，利用凝血机制异常、血管内皮细胞的损伤、脂质代谢紊乱、加速平滑肌细胞迁徙和增殖及胶原蛋白的合成等生物学效应，加速动脉粥样硬化的进展。Hcy致DNA损伤引起细胞凋亡和对兴奋性毒性敏感性较高而引发VD〔3～5〕。本研究结果提示，Hcy可作为VD发病的危险因素，降低Hcy水平可能有助于延缓VD的病情进展。

CRP是一种非特异的急性期反应产物，主要由肝脏产生，作为一种急性炎症蛋白标志物，通常用来检测急性损伤、感染和炎症〔20～24〕。已有资料显示，CRP可调控多种参与动脉粥样硬化因子的表达，下调内皮一氧化氮(NO)合成酶(eNOS)，加速内皮细胞内皮素1的表达，同时并提高内皮细胞纤溶酶原激活物抑制剂(PAI)-1的表达活性〔25〕。还有学者通过实验证实，CRP可趋化单核细胞，并与氧化低密度脂蛋白(oxLDL)相结合，促进巨噬细胞对LDL的吸收〔26〕。动物实验也显示，小鼠颈动脉血管成形术后，CRP可加速平滑肌细胞移行，形成新生内膜，同时CRP激活平滑肌细胞内核因子κB和激活物蛋白-1 的表达，上调血管紧张素Ⅰ型受体的表达，发挥致炎效果〔27〕。VD与炎症可能关系的研究最先开始于一项大规模研究发现，风湿病患者服用非甾体类抗炎药，可以明显降低VD的发病率〔28〕。本研究结果提示可能通过活化免疫应答产生抗炎作用，参与一些疾病的发生发展。血浆D-二聚体作为体内高凝状态和纤溶亢进的特异性分子标志物，是胶联纤维蛋白的特异性降解产物，其水平的高低可反映继发纤溶活性增加与否〔29〕。在凝血或血栓的形成过程中，凝血酶水解纤维蛋白原，纤维蛋白原被激活成可溶性纤维蛋白，然后再在因子Ⅷ作用下转变为不溶性纤维蛋白〔30，31〕。在此过程中，纤维蛋白单体变成网状的多聚体，生成新的联结键。血栓在纤溶酶的作用下降解成大小不规则的多态小片段，其中最小且最简单片段降解产物为D-二聚体 。报道显示，血浆D-二聚体的水平在缺血性脑卒中急性期患者中的水平明显升高，在恢复期有所下降〔32〕。因此，测定血浆D-二聚体，可以作为观察和指导溶栓治疗的监测指标及脑梗死等血栓性疾病的辅助诊断手段。

有资料指出，VD样的病理改变是明显的增龄性改变，各种VD样改变的出现率及其数量也随年龄的增长而逐渐增大，在60岁以前相对较低，在60岁特别是70岁以后大幅增长，而在90岁以上的人中，几乎达到100%，这种出现率和数量随年龄增长〔33〕。本研究亦显示高龄是VD发病的独立危险因素。本次调查结果提示性别及职业是影响VD发生较为重要的因素。

烟草中的尼古丁能够刺激大脑中相应受体，而此部分受体参与大脑的思考及记忆。但VD患者中此类受体部分丢失。Gandhi等〔34〕研究显示，尼古丁可显著改善老年患者慢性记忆功能减退症状。虽然尼古丁对VD患者的认知能力具有促进作用，但吸烟对于自身健康有一定的损害。饮酒可损害人们神经中枢的信息处理功能，导致其认知受损、精神错乱、情绪改变，受损程度与血液中酒精浓度无系。但也有学者〔27〕指出，轻至中度饮酒，尤其是葡萄酒，可以预防VD，这可能与葡萄酒中含类黄酮等物质有关，类黄酮是一种抗氧化物，有助于降低痴呆的发生。饮食方面，国外一项大样本资料的相关分析指出，VD患者以大量高脂、高蛋白和精制糖膳食结构为特征，而健康老年人群则以谷物和蔬菜为主，均衡摄入各类食物〔35〕。还有报道表明，有规律地通过膳食补充蔬菜、鱼类、海产品及维生素(V)B等可能会改善老年轻度认知功能障碍(MCI)患者的认知功能，且这种作用可能部分受胰岛素敏感性的影响〔36〕。一般而言，新鲜蔬菜中含有较多的类黄酮，可以降低血管氧化，保护血管壁免受炎症侵袭，同时调节白细胞介素。另外，补充VB效果也较好，VD患者血液中Hcy的浓度越高，其脑萎缩的速率便越快，而VB则可调控血液中Hcy的浓度，VB含量越多，Hcy的浓度就会越低。且鱼肝油、豆类等对VD患者的认知功能也有一定的益处，鱼类及海产品中含有丰富的Ω-3多不饱和脂肪酸，可在一定程度上保护认知功能，降低MCI和老年痴呆发病风险。

1 Ghanbarabadi M,Iranshahi M,Amoueian S,etal.Neuroprotective and memory enhancing effects of auraptene in a rat model of vascular dementia:experimental study and histopathological evaluation〔J〕.Neurosci Lett,2016;27(623):13-21.

2 Liu Q,Wang XJ,Zhang ZC,etal.Neuroprotection against vascular dementia after acupuncture combined with donepezil hydrochloride:P300 event related potential〔J〕.Neural Regen Res,2016;11(3):460-4.

3 Chen H,Liu S,Ji L,etal.Associations between Alzheimer's disease and blood homocysteine,vitamin B12,and folate:a case-control study〔J〕.Curr Alzheimer Res,2015;12(1):88-94.

4 Skovierová H,Mahmood S,Blahovcová E,etal.Effect of homocysteine on survival of human glial cells〔J〕.Physiol Res,2015;64(5):747-54.

5 Ingenbleek Y,Bernstein LH.Downsizing of lean body mass is a key determinant of Alzheimer's disease〔J〕.J Alzheimers Dis，2015,44(3):745-54.

6 American Psychiatric Association.Diagnostic and statistical manual of mental disorders(DSM-5)〔M〕.5th.USA：American Psychiatric Publishing，2013：135-227.

7 Lv YL,Wu ZZ,Chen LX,etal.Neuroprotective effects of tetrandrine against vascular dementia〔J〕.Neural Regen Res,2016;11(3):454-9.

8 Cao Y,Liang L,Xu J,etal.The effect of Scutellaria baicalensis stem-leaf flavonoids on spatial learning and memory in chronic cerebral ischemia-induced vascular dementia of rats〔J〕.Acta Biochim Biophys Sin (Shanghai),2016;48(5):437-46.

9 Barton M,Husmann M,Meyer MR.Accelerated vascular aging as a paradigm for hypertensive vascular disease:prevention and therapy〔J〕.Can J Cardiol,2016;32(5):680-6.

10 Blanco-Martin E,Del Mazo-Sanchez S,Molano-Salazar A,etal.A study using positron emission tomography of a case of vascular dementia due to left thalamic haematoma,an example of the diaschisis phenomenon〔J〕.Rev Neurol,2016;62(9):408-10.

11 Corriveau RA,Bosetti F,Emr M,etal.The science of vascular contributions to cognitive impairment and dementia (VCID):a framework for advancing research priorities in the cerebrovascular biology of cognitive decline〔J〕.Cell Mol Neurobiol,2016;36(2):281-8.

12 Larson EB.Review:in older persons at vascular risk,statins do not prevent dementia or cognitive decline at 3.5 to 5 years〔J〕.Ann Intern Med,2016;164(8):JC42.

13 Ansari R,Mahta A,Mallack E,etal.Hyperhomocysteinemia and neurologic disorders:a review〔J〕.J Clin Neurol,2014;10(4):281-8.

14 Hainsworth AH,Yeo NE,Weekman EM,etal.Homocysteine,hyperhomocysteinemia and vascular contributions to cognitive impairment and dementia (VCID) 〔J〕.Biochim Biophys Acta,2016;1862(5):1008-17.

15 Tannorella P,Stoccoro A,Tognoni G,etal.Association study between the DNMT3A -448A>G polymorphism and risk of Alzheimer's disease in Caucasians of Italian origin〔J〕.Am J Neurodegener Dis,2016;5(1):85-93.

16 Bonetti F,Brombo G,Zuliani G.The relationship between hyperhomocysteinemia and neurodegeneration〔J〕.Neurodegener Dis Manag,2016;6(2):133-45.

17 Sharma GS,Kumar T,Dar TA,etal.Protein N-homocysteinylation:from cellular toxicity to neurodegeneration〔J〕.Biochim Biophys Acta,2015;1850(11):2239-45.

18 Thomas P,Fenech M.Buccal cytome biomarkers and their association with plasma folate,vitamin B12 and homocysteine in alzheimer's disease〔J〕.J Nutrigenet Nutrigenomics,2015;8(2):57-69.

19 Kamat PK,Kyles P,Kalani A,etal.Hydrogen sulfide ameliorates homocysteine-induced Alzheimer's disease-like pathology,blood-brain barrier disruption,and synaptic disorder〔J〕.Mol Neurobiol,2016;53(4):2451-67.

20 Satizabal CL,Zhu YC,Mazoyer B,etal.Circulating IL-6 and CRP are associated with MRI findings in the elderly:the 3C-Dijon Study〔J〕.Neurology,2012;78(10):720-7.

21 Miwa K,Okazaki S,Sakaguchi M,etal.Interleukin-6,interleukin-6 receptor gene variant,small-vessel disease and incident dementia〔J〕.Eur J Neurol,2016;23(3):656-63.

22 Hendrie HC,Hake A,Lane K,etal.Statin use,incident dementia and Alzheimer disease in elderly African Americans〔J〕.Ethn Dis,2015;25(3):345-54.

23 Kent K,Charlton K,Roodenrys S,etal.Consumption of anthocyanin-rich cherry juice for 12 weeks improves memory and cognition in older adults with mild-to-moderate dementia〔J〕.Eur J Nutr,2015;19(264):148.

24 Chei CL,Yamagishi K,Ikeda A,etal.C-reactive protein levels and risk of disabling dementia with and without stroke in Japanese:the Circulatory Risk in Communities Study (CIRCS) 〔J〕.Atherosclerosis,2014;236(2):438-43.

25 Song IU,Kim YD,Cho HJ,etal.Is neuroinflammation involved in the development of dementia in patients with Parkinson's disease〔J〕?Intern Med,2013;52(16):1787-92.

26 Androsova LV,Mikhaǐlova NM,Zozulia SA,etal.Inflammatory markers in Alzheimer's disease and vascular dementia〔J〕.Zh Nevrol Psikhiatr Im S S Korsakova,2013;113(2):49-53.

27 Silverman JM,Schmeidler J,Beeri MS,etal.C-reactive protein and familial risk for dementia:a phenotype for successful cognitive aging〔J〕.Neurology,2012;79(11):1116-23.

28 McGeer PI，McGeer E,Rogers J,etal.Anti-inflammatory drugs and Alzheimer disease〔J〕.Lancet,1990;335(8696):1037.

29 Carcaillon L,Gaussem P,Ducimetière P,etal.Elevated plasma fibrin D-dimer as a risk factor for vascular dementia:the Three-City cohort study〔J〕.J Thromb Haemost,2009;7(12):1972-8.

30 Mausbach BT,Ancoli-Israel S,von Känel R,etal.Sleep disturbance,norepinephrine,and D-dimer are all related in elderly caregivers of people with Alzheimer disease〔J〕.Sleep,2006;29(10):1347-52.

31 Carcaillon L,Brailly-Tabard S,Ancelin ML,etal.High plasma estradiol interacts with diabetes on risk of dementia in older postmenopausal women〔J〕.Neurology,2014;82(6):504-11.

32 Bhatia S,Jenner AM,Li H,etal.Increased apolipoprotein D dimer formation in Alzheimer's disease hippocampus is associated with lipid conjugated diene levels〔J〕.J Alzheimers Dis，2013;35(3):475-86.

33 Danzer E,Johnson MP,Wilson RD,etal.Fetal head biometry following in-utero repair of myelomeningocele〔J〕.Ultrasound Obstet Gynecol,2004;24(6):606-11.

34 Gandhi PT,Athmaram TN,Arunkumar GR.Novel nicotine analogues with potential anti-mycobacterial activity〔J〕.Bioorg Med Chem，2016;24(8):1637-47.

35 Faridi A,Gitoee A,France J.A meta-analysis of the effects of nonphytate phosphorus on broiler performance and tibia ash concentration〔J〕.Poult Sci,2015;94(11):2753-62.

36 Yin K,You Y,Swier V,etal.Vitamin D Protects Against Atherosclerosis via Regulation of Cholesterol Efflux and Macrophage Polarization in Hypercholesterolemic Swine 〔J〕.Arterioscler Thromb Vasc Biol,2015,35(11):2432-42.

〔2015-06-17修回〕

(编辑 杜 娟)

河南省科技厅普通攻关项目(No.122102310160)

冯 艳(1974-)，女，硕士，副主任医师，主要从事神经内科疾病研究。

袁丽品(1967-)，女，主任医师，主要从事神经内科疾病研究。

R749.1

A

1005-9202(2017)04-0876-04；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.04.041