影响儿童骨密度因素的研究进展

闫继宏，王勇

(1.遵义医学院，贵州 遵义 563099；2.成都大学附属医院儿科，四川 成都 610081)

影响儿童骨密度因素的研究进展

闫继宏1，王勇2

(1.遵义医学院，贵州 遵义 563099；2.成都大学附属医院儿科，四川 成都 610081)

骨密度是指骨骼的矿物密度，是骨骼强度的重要指标，是骨质量的重要标志之一，反映骨质疏松程度，预测骨折危险性的重要依据。影响骨密度的因素主要包括遗传因素和营养因素以及行为因素，不同的疾病和药物亦对患儿骨代谢产生影响。影响儿童骨密度的因素是多方面的，需要长期观测，定期随访，促进儿童骨骼健康，减少远期骨骼疾病。

儿童；骨密度；影响因素

骨密度(bone mineral density,BMD)是指骨骼的矿物密度，是骨骼强度的重要指标，是骨质量的重要标志之一，反映骨质疏松程度，预测骨折危险性的重要依据[1]。骨密度是衡量骨骼健康状况的重要指标之一，骨密度测定是了解骨骼骨矿含量最有效的方法[2]，通过测量骨密度值可较准确地反映骨质疏松的程度。定期检测儿童骨密度的变化，是评价小儿生长发育、营养状况、早期预防及干预佝偻病的重要指标，同时也是评估骨骼坚硬程度、预测骨折危险系数、研究骨代谢疾病和各种病理因素导致骨矿化异常的一项重要指标。定量超声骨密度属于无创检测方法，可作为检测骨密度变化的常规手段，人群普遍接受度较高[3]。有相关研究表明，小儿骨量水平的提高对于减轻成年后骨骼疾病均具有理论和实际的双重意义，同时对将来进一步纵向研究人体骨骼代谢、骨量水平提供依据[4]。

1 遗传因素

1.1 维生素D结合蛋白(vitamin D binding protein,VBP)基因及其多态性

VBP主要由肝细胞产生的α球蛋白，属于白蛋白家族成员，在整个个体的生命期间以相对稳定的水平产生，现有的研究已发现有超过120种变异形式的VDP。维生素D结合特性对骨吸收有潜在直接作用，目前的研究发现的三个主要表型等位基因与骨密度密切相关，通过电泳迁移模式分离，迁移最慢的是GC2，其次为GC1S和GC1F[5]。这些表型变体在血清中VBP的相关浓度和它们对维生素D的亲和力和可能的其他特征方面不同，而且这些变化有明显的种族差异。当存在于纯合子中时，与较低VBP相关的是GC1F(尽管仍存在争论)在有色人种中更为常见，特别是在非洲人后裔中，而GC2在白种人中更常见[6]。

1.2 维生素D受体(vitamin D receptor,VDR)基因及其多态性

VDR是骨骼代谢的主要调节基因。人类VDR基因位于12号染色体中，有44 000个碱基，9个外显子组成。以前的研究已经检查了VDR基因内的遗传多态性，如FokI(等位基因F/f，SNP C>T，rs2228570)，BsmI(等位基因B/b，SNP G>A，rs1544410)，ApaI(等位基因A/a，SNP C> A，rs17879735)和TaqI(等位基因T/t，SNP T>C，rs731236)对骨密度和骨折风险的影响。许多国内外研究报道了VDR基因多态性与BMD之间的关联，并且在各国之间的结果存在显著差异[7]。VDR基因多态性与骨密度的相关性研究发现，某些基因型患者骨密度低，骨密度显著降低，为aa基因型，为中国汉族人群的基因诊断和治疗提供了理论依据。此外，不考虑可能影响转录效力的VDR基因的启动子区内的功能性SNP，其可以掩盖或增加该基因型的表达。Bell等[8]学者对澳洲人群的研究报道，ApaI基因型在两个种族中显示出与腰椎BMD的关联，其中男性腰椎BMD在男性中具有aa与AA基因型相比较低6.7%。 Dundar等[9]学者发现，在136例绝经妇女中，与AA基因型相比，aa患者的腰椎BMD较低。此外，有关韩国[10]和西班牙的研究还表明，VDR基因ApaI基因多态性与绝经妇女的BMD有关。VDR基因的基因型频率分别为48.68%aa，42.86%AA和8.46%Aa。不同位点的BMD在AA中高于Aa和aa基因型，并且与年龄显著负相关，并且与BMI显著正相关。

1.3 其他相关基因的研究

在一项关于胎盘和破骨细胞的研究中Jeong等[11]学者发现，转录因子3(ATF3)表达在RANKL诱导的破骨细胞分化过程中下调，ATF3在骨髓来源的单核细胞/巨噬细胞系细胞中的过表达促进破骨细胞分化和活性，并强烈诱导编码活化T细胞c1和酒石酸抗性酸性磷酸酶的核因子的破骨细胞基因的表达，相反，小干扰mRNA诱导ATF3基因沉默可抑制多核破骨细胞的形成以及明显抑制破骨细胞标记基因的表达。Stubelius等[12]学者在动物实验中发现，Ncf1可抑制破骨细胞形成，对照组的小鼠体内破骨细胞的水平及活性均较高。其他与骨骼代谢相关的基因包括生长激素基因、胰岛素及其受体相关基因雌激素受体相关基因以及白介素-1基因等均参与骨代谢的调节[13]。

2 营养因素

2.1 钙和维生素D

众所周知，影响骨密度的最直接的生化因子就是体内钙和维生素D的水平。目前的研究认为，孕期补充钙和维生素D对于婴儿期、儿童期，甚至是青春期，成年期骨健康均有积极影响[14]。随机对照试验[15]已经证明，在怀孕期间补充维生素D有助于增加脐带和新生儿血清25(OH)D。青春期是骨骼快速发育的时期，青春期时缺乏维生素D可能造成骨盆发育不良。对于青春期儿童的研究表明，体内的低维生素D水平与骨骼BMC和BMD较低相关，低维生素D影响骨骼肌的发育并与个体后期肥胖有关[16]。

但不同地区的研究提示，孕期补充足量的钙剂和维生素D并不能完全保证每一个子代个体体内维生素D充足，Hossain等[17]学者研究发现补充维生素D的方法须与当地环境相关，在极低水平维生素D的人群中，补充剂量可达4 000 IU。Niruban等[18]在对白种人群体的研究中发下较高剂量补充维生素D后代中出现了过敏反应。母体维生素D水平在100 nmol/L是稳定1,25(OH)2D所需要的。

Hansdottir等[19]学者在研究发现，维生素D可直接或间接调节许多与胎盘功能相关的基因，较高水平的维生素D可以上调胎盘氨基酸转运蛋白的表达，增加氨基酸转运入胎儿体内，对胎儿的生长有远期的积极影响。维生素D通过免疫调节降低细菌和病毒感染的风险，包括降低趋化因子产生，抑制树突细胞活化和改变T细胞活化。同时，Das等[20]学者还发现维生素D缺乏是败血症的危险因素，组织蛋白酶抑制素LL-37在生理条件下有抗微生物活性，维生素D可以增加组织蛋白酶抑制素LL-37的水平降低脓毒症的风险。Litonjua等[21]学者对美国806名有哮喘儿童高风险的孕妇进行的维生素D产前补充的试验中发现，每日补充4 000 IU维生素D3的孕妇在其3岁时的后代中减少了哮喘和喘息的发生率6.1%。

目前国内外的大部分数据表明[22]，在怀孕期间维生素D补充可以减少早产，新生儿传染病如呼吸道感染和败血症，低出生体重及婴儿龋齿的风险。怀孕期间低剂量的维生素D据报是安全的，尚未有关于维生素D补充对新生儿健康的潜在长期副作用的结果，关于维生素D的安全性，需要进一步高质量的研究以追踪在怀孕期间补充维生素D的母亲及后代的健康。

2.2 其他营养素

Høndel等[23]学者对南安普顿的妇女研究发现，孕期β-胡萝卜素浓度较高，后代全身骨矿含量较高，并与骨大小和出生时生长正相关，但妊娠期母体血清内较高的视黄醇与后代体内的骨矿含量呈负相关关系。在大鼠妊娠和哺乳期，给予低聚果糖对于对母亲骨小梁结构的保护和对抗在孕期和哺乳期，特别是在胫骨中发生的损失有重要作用。Natalie等[24]学者对同年龄组女性孕期及非孕期营养素需求的研究中证实了孕期对能量和各种营养素的需求增加，虽然一些营养素在吸收过程中存在竞争，均衡营养对于孕育出健康的个体极为重要。

3 影响骨密度的疾病

3.1 儿童骨质疏松症

儿童的骨质疏松症[25]可分为原发性和继发性，属于慢性骨骼疾病。低骨皮层厚度和低骨密度是骨折的影像学预测因子。成骨不全是一种罕见的疾病，属于原发性骨质疏松症的一种，尽管该病通过治疗在过去几十年中已经显著改善，但是这种慢性遗传病症治疗困难且致残率较高。早期干预是至关重要的，二磷酸盐为本病的首选用药，有助于提高骨矿物质密度。慢性炎症也可干扰儿童正常的骨骼发育，导致继发性骨发育异常，甚至骨质疏松。Crawford等[26]学者在对复发性慢性组织细胞间质炎的研究中发现，在胎盘间隙空间的组织细胞的炎症反应，尽管发生炎症的机制不明，但炎症反应导致了围产期胎儿长骨短缩，全身骨质减少，颅骨矿化异常。目前围产期导致致死性成骨不全的基因突变是COL1A1和COL1A2，均为显性突变，也可以是其它基因中的隐性突变，组织学表现为不规则骨化伴有发育延迟，孕母一般表现为组织相容性抗原阴性。

3.2 马凡综合征

马凡综合征是结缔组织的常染色体显性疾病，是由于原纤维蛋白-1的缺陷造成的。缺陷涉及心血管系统、眼睛、肺和骨骼。编码细胞外基质蛋白原纤维蛋白-1(FBN1)的基因中的突变引起的罕见结缔组织病症，导致转化生长因子-β(TGF-β)信号传导失调。目前的报告显示约四分之一的患者中发现维生素D缺乏(<50 nmol/L)且与年龄呈负相关，与腰椎面积和体积BMD呈正相关，在MFS儿童中轴向和附肢水平的骨质量和肌肉质量减少，成年MFS患者中轴向和外周BMD降低，腰椎和股骨处尤为明显。经治疗后，马凡综合征患者的预期寿命延长，儿童期的BMD降低可能导致骨量低峰，增加成年期的骨折风险[27]。

3.3 其他影响儿童骨密度的疾病

目前国外的诸多研究发现许多慢性疾病影响骨代谢。Vitanza等[28]学者在通过对儿童急性淋巴细胞白血病的回顾性研究发现，所有治疗后的儿童在完成治疗后不久持续至少6年，显示出显著的骨矿物质缺乏。一项对恶性骨肿瘤儿童患者的研究中Ambroszkiewicz 等[29]学者们发现，经过抗肿瘤治疗后各项身体指标，包括脂肪量，脂肪量/瘦体重率显著升高，全身和腰椎骨密度降低。目前已明确的β地中海贫血症是影响儿童骨密度的遗传性血红蛋白疾病，Hamidieh[30]在对学龄期的贫血儿童研究中发现长期的贫血可直接和间接造成骨损害，包括多种类型的骨病，包括BMD减低、骨肿胀、骨骼畸形以及骨龄延迟等。尽管诸多疾病的现状都已表明对儿童骨骼的生长发育会造成影响，但目前临床数据有限，仍需进一步的探索。

4 影响骨密度的药物

4.1 糖皮质醇激素

糖皮质激素(glucocorticoids,GC)属于类固醇激素，在临床中广泛应用于多种疾病的治疗中，GC是特发性肾病综合征的一线治疗药物，但长期使用会干扰正常的生长和骨矿化[31]。最近的一项关于GC长期治疗儿童肾病综合征的回顾性研究，Ribeiro等[32]学者发现两组NS患者分别是类固醇敏感组和依赖或抗性组。身高和脊柱BMD均与GC的累积剂量负相关，GC剂量>0.2 mg/kg/d的患者的最终Z值显著降低(P=0.001)。且在各亚组之间没有观察到脊柱BMD的差异。此外，Aceto等[33]学者也认为GC降低BMD的Z值，并且与GC总剂量显著相关。在另一项对哮喘儿童的研究中，Park等[34]学者发现长期用激素对成骨细胞中基因表达具有顺式调节作用，其中确定了2个单核苷酸多态性(rs9896933和rs2074439)与BMD的减少和微管蛋白γ通路相关，而且BMD与泼尼松剂量呈负相关，两个多肽核苷酸的突变等位基因的表达数量增加。

4.2 抗癫痫药物

早期的研究发现抗癫痫药物对骨骼健康的负面影响，长期的抗癫痫药物服用可能会影响骨代谢，新型抗癫痫药中，托吡酯对小儿骨代谢有一定影响，左乙拉西坦对癫痫患儿的骨代谢影响较小[35]。在国外一项研究中，通过对服用抗癫痫药物至少两年的儿科患者的BMD数据分析，3组患者分别接受左乙拉西坦、卡马西平以及丙戊酸。其中发现没有患者具有智力迟钝或脑性麻痹，股骨和椎骨的血浆钙、磷、甲状旁腺激素、碱性磷酸酶、维生素D水平和BMD比较数据库中的BMD值的结果。所有四组患者的各项指标均不具有统计学差异(P>0.05)。所有患者和对照组的z值水平相比彼此也没有统计学显著差异。这与早期的数据报告相反。在接受长期抗癫痫药物的患者中没有相当大的骨损失。虽然左乙拉西坦已经被提议作为骨保护药物，但没有观察到各组之间关于两年治疗后骨矿物质密度的任何差异[36]。

4.3 抗病毒药物

Mofenson等[37]学者研究发现，在治疗病毒感染的患者中使用的抗病毒药物替诺福韦酯在抑制病毒复制的过程中对人骨代谢产生影响。其中Wnt/β-Catenin经典信号通路参与介导替诺福韦酯对成骨细胞分化和功能的干扰作用，尤其是LRP5和β-Catenin mRNA的异常表达起主要作用，抑制成骨细胞的分化过程及细胞功能[38]。

4.4 其他药物

抗代谢物甲氨蝶呤(MTX)在治疗儿童肿瘤性疾病中得到了良好的效果，骨损伤是化疗诱导的副作用之一，MTX化疗后患儿体重降低，胫骨干骺端小梁骨体积减少，骨小梁表面上的破骨细胞密度增加，并增加骨髓脂肪细胞数，显著降低BMD，甚至骨折[39]。King等[40]学者在一项动物实验的研究中发现了植物雌激素染料木素具有潜在的骨保护作用。年轻大鼠MTX诱导骨丢失模型中，染料木黄酮处理后，大鼠体重增加，并抑制骨髓细胞离体破骨细胞的形成。在一项大鼠模型实验中，Liu等[41]发现塞来昔布可刺激破骨细胞的活性，促进骨吸收，导致骨量和骨生物力学性质降低，在股骨尤为显著，但是在骨形成的相关试验参数并未发现明显的变化。

5 环境因素

环境污染日益加重，对人体生命健康的影响也愈来愈成为关注的重点，Roy等[42]学者研究已发现，大气污染与多种疾病关系甚密。PM2.5又称大气细颗粒物，可附带多种有毒有害物质，是大气污染物中对人体健康危害最大的物质[43]。国外数据统计结果显示较低的大气污染仍可引起骨质疏松，发达国家的大气污染水平很低，其空气中的PM2.5、 PM10、NO2等均可干扰正常的骨代谢，尤其PM2.5暴露可显著降低各个年龄段人群的骨密度，可致骨质疏松，引发骨骼疾病[44]。我国污染水平较重，更应该定期随访BMD水平，减少骨骼疾病的发生。

6 行为因素

近年来的纵向研究发现具有爆发性的运动对于儿童下肢骨，尤其是股骨的BMD有显著增加的作用，且运动干预对骨骼发育的影响在青春期启动之前较为显著。Saunders等[45]学者在一项系统回顾研究中发现身体活动、久坐行为和睡眠的组合不同可影响5～17岁儿童和青年的健康指标。通过横断面研究和队列研究发现具有高活动/高睡眠/低久坐行为组合的儿童和青少年具有较好的体脂水平和心脏指数。在3种运动行为中，身体活动(特别是中度至强烈的身体活动)与期望的健康指标最一致地相关联。由于目前试验数据样本量不足，仍需进一步研究探索。

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(学术编辑：何云)

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The research progress of the influence factor of the pediatric bone density

YAN Ji-hong1,WANG Yong2

(1.ZunyiMedicalCollege，Zunyi563099,Guizhou；2.DepartmentofPaediatrics,AffiliatedHospitalofChengduUniversity，Chengdu610081,Sichuan,China)

Bone mineral density is an important indicator of bone strength,and one of the important indicator of bone mass,reflecting the degree of osteoporosis,also the important basis for predicting the risk of fracture.Factors affecting bone density include genetic factors and nutritional factors as well as behavioral factors,different diseases and drugs also affect bone metabolism in children.Factors affecting bone mineral density in children are many,need long-term observation,regular follow-up,to promote children's bone health,reduce bone disease.

Children;Bone mineral density;Influence factor

10.3969/j.issn.1005-3697.2017.01.042

成都大学附属医院课题(201403)

2016-06-14

闫继宏(1990-)，女，硕士研究生。 E-mail:1052454621@qq.com

王勇，E-mail:165493085@qq.com

时间：2017-3-6 21∶09

http://kns.cnki.net/kcms/detail/51.1254.R.20170306.2109.084.html

1005-3697(2017)01-0147-05

R179

A