利妥昔治疗小儿难治性肾病综合征进展

严瑞红 (长江大学第一临床医学院，湖北 荆州 434000；公安县人民医院儿科，湖北 公安 434300)

卢宏柱 (长江大学第一临床医学院，湖北 荆州 434000)

利妥昔治疗小儿难治性肾病综合征进展

严瑞红 (长江大学第一临床医学院，湖北 荆州 434000；公安县人民医院儿科，湖北 公安 434300)

卢宏柱 (长江大学第一临床医学院，湖北 荆州 434000)

儿童原发性肾病综合征是常见的慢性肾小球疾病，至少20% 表现为频复发、激素依赖及耐药。尽管使用各种免疫抑制剂可以使部分病例缓解，但仍有无效者，利妥昔是一种CD20单克隆抗体，近年用于治疗难治性肾病综合征可使其缓解期延长，是一种安全有效的治疗方法。

利妥昔；肾病综合征；儿童

儿童特发性肾病综合征(nephrotic syndrome，NS)是最常见的小儿慢性肾脏疾病。尽管大多数小儿NS为微小病变型，对激素敏感，但仍有部分频复发、激素依赖，有些甚至耐药。这部分患儿常常进一步采用免疫抑制剂，如环磷酰胺、环孢素A、霉酚酸酯和他克莫司等，但也只有部分患儿有效。最近，利妥昔，一种针对CD20的单克隆抗体用于治疗难治性NS取得了一些进展，对此做一综述。

1 利妥昔的作用机制

NS的发病机制与T细胞功能紊乱有关，B细胞诱导T细胞活化，介导抗体依赖的免疫损伤，表达协同刺激分子和各种细胞因子，维持T细胞在免疫性疾病中的活性。利妥昔通过促进T细胞凋亡使B细胞减少，从而降低抗体依赖的细胞毒性作用、抑制B/T细胞间的相互作用，预防NS的复发。微小病变型NS的调节性T细胞功能的稳定有利于NS的缓解[1,2], 利妥昔可以增强调节性T细胞的功能和数量[3]。在鞘磷脂通过酸性鞘磷脂酶转化为神经酰胺的过程中，Acid sphingomyelinase-like phosphodiesterase 3b(SMPDL-3b)起到了重要作用。在复发的局灶节段肾小球硬化(FSGS)病人中，肾活检标本的SMPDL-3b水平下降，而且SMPDL-3b表达下降与足细胞暴露在病人血浆中受损的敏感性增高有关。调节酸性鞘磷脂酶转化和神经酰胺的生成可以稳定足细胞的结构和功能，从而预防FSGS的复发[4]。利妥昔是否有类似机制还需进一步研究。

2 利妥昔治疗激素耐药型NS

Bagga等[5]首次报到采用利妥昔治疗5例儿童激素耐药型NS，3例获得完全缓解，2例部分效应。随后，Nakayana等[6]报到2例获得完全缓解。Suyama等[7]治疗5例激素耐药的FSGS，使用2次利妥昔，加用小剂量强的松，全部病例3个月后停用强的松，2例在观察期间完全缓解，3例在231～376d复发。Basa等[8]采用利妥昔加霉酚酸酯治疗24例激素耐药性NS，13例为微小病变，11例为FSGS，使用1剂利妥昔后有5例完全缓解，其中4例在46～72d复发，15例在第3个月加用霉酚酸酯，6个月后，10例完全缓解，5例部分缓解，作者认为霉酚酸酯在使用利妥昔治疗后的维持缓解时间较单用利妥昔维持时间长。Kamei等[9]报到23例激素耐药NS，这些患者在使用利妥昔之前用过环孢素A或霉酚酸酯无效，使用利妥昔后，16例完全缓解，3例部分效应，4例无效，所有4例无效的病例最后发展为终末性肾衰竭。Fujinaga等[10]对1例激素和环磷酰胺耐药患儿使用6剂利妥昔使其缓解11个月以上，作者认为反复使用利妥昔对激素耐药者是必要的，这样可以使B细胞持续降低达到完全缓解的目的。而另一个开放性随机研究31例难治性激素耐药型NS 16例，使用钙调节神经磷酸酶抑制剂、强的松和2剂利妥昔，15例治疗只使用钙调节神经磷酸酶抑制剂和强的松，两组没有显著差异，疗效是否与病理类型有关还存在争议[11]。

3 利妥昔治疗频复发肾病综合征或激素依赖型肾病综合征(FRNS/SDNS)

Benz等[12]首先报道利妥昔治疗SDNS，1例紫癜性肾炎，激素依赖，获得完全缓解，随后有多个个案报道利妥昔治疗FRNS/SDNS，部分患儿可以停用激素或免疫抑制剂，部分可以减少激素的用量。Ravani等[13]报道46例FRNS/SDNS，利妥昔1～5个疗程，完全缓解6个月以上者达48%。Ruggeti等[14]报道用利妥昔治疗FRNS/SDNS，儿童10例，成人20例，完全缓解达1年以上。但在另一个开放性随机对比研究，利妥昔+小剂量强的松龙和钙调节神经磷酸酶抑制剂，不优于强的松龙和钙调节神经磷酸酶抑制剂[15]。Kempe等[16]回顾性分析37例SDNS利妥昔375mg/m2，每周1次，共1～4次，1～2疗程组与3～4疗程组的复发时间要短。说明增加疗程可以延长缓解期。Kamei等[17]回顾性分析利妥昔治疗难治性NS的危险因素，只有激素抵抗性NS是危险因素，而无其他因素，包括组织学特征(FSNS/MC)。虽然肾病综合征复发的机制还不清楚，但多篇报道认为复发与B淋巴细胞数恢复有关[18～20]。Colucci等[21]最近报道利妥昔防止复发 机制是由于延迟了B淋巴细胞的重构。也有人不赞同使用利妥昔治疗SDNS/SFNS，Ravai等[22]进行了一个开放，非效性随机对比研究，表明利妥昔不优于激素。

Iijima等[23]的研究是目前最严格的对比研究。采用多中心、双盲、随机安慰剂对比研究。利妥昔剂量375mg/m2，最大不超过500mg，每周1次，共4周，安慰剂组接受相同的频次，缓解后强的松龙逐渐减量，第83天开始减环孢素A，第169天停药，随访1年，在研究期间复发的病人用基于协议的强的松龙，治疗失败定义如下：①85d内复发；②在86～365d表现出FRNS/SDNS；③观察期间激素耐药。从63个病例中筛选出52例，符合条件者其中利妥昔组27例，对照组25例，通过1∶1随机选中48例，每组24例按照意向性治疗原则进行分析，结果，利妥昔组4例，对照组20例停止干预，大多数因为治疗失败，而无1例退出研究。在第1次复发之前，两组病例基本特征相似，50%的无复发期，两组分别为267d和101d，利妥昔组的复发率明显低于对照组。每日激素用量利妥昔组低于安慰剂组，没有死亡病例发生，副作用轻微。Niu等[24]采用单一剂量利妥昔治疗激素依赖性微小病变NS19例，平均缓解时间30.1月，具有显效快，缓解期长，激素用量小等优点。Ito等[25]用利妥昔后再用霉酚酸酯有效，可以延长缓解期。

4 利妥昔的副作用

利妥昔对大多数患儿是安全的，可耐受的。但也有严重副作用的报道：致死性肝炎[24]、进行性多发性白质脑病[25]、肺纤维化[26]、爆发性心肌炎[27]、肺囊虫性肺炎[18]、免疫介导的溃疡性结肠炎[28]、粒细胞缺乏[29]。最近有报道出现超敏反应，甚至出现呼吸困难,均发生在利妥昔治疗的第2个疗程中[30～32]。

5 小结与展望

利妥昔是治疗激素依赖型肾病综合征(FRNS/SDNS)有前途的药物。虽然不能治愈所有的病例，但仍是一个治疗难治性肾病综合征可选择的药物之一，尤其是与其他免疫抑制剂合用或重复疗程可延长缓解期。间断3个月后再次使利妥昔用对FRNS/SDNS仍有效[33,34]。持续的B淋巴细胞降低对小儿免疫系统发育是否有影响尚不清楚。因此，对不同病理类型和临床分型的随机对照研究以及其作用机制的探讨是今后研究的方向。

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[编辑] 一凡

2017-04-13

湖北省教育厅指导性项目(B2016037)； 湖北省大学生创新实验项目(2016090)。

严瑞红(1976-)，女，主治医师，主要从事儿科临床工作； 通信作者：卢宏柱，lucas215@163.com。

R692

A

1673-1409(2017)12-0090-03

[引著格式]严瑞红，卢宏柱. 利妥昔治疗小儿难治性肾病综合征进展[J].长江大学学报(自科版)，2017，14(12)：90～92.