甾体激素6α位氟原子的引入方法

张杰

甾体激素6α位氟原子的引入方法

张杰

（天津天药药业股份有限公司，天津 300462）

甾体激素上引入6α位氟原子可以明显增强其生理作用，甾体激素引入6α氟原子主要通过氟化试剂来实现，常用的氟化试剂有氟化氢、三氟化硼、过氯酰氟、氟化溴、NFPy、N-氟代磺酰亚胺等。通过比较各种氟化试剂的优缺点，我们认为新型的N-氟代磺酰亚胺、Selectfluor等为氟化试剂引入6α氟原子的方法较传统的氟化试剂相比，具有更高的立体选择性，毒性小，反应相对温和、安全。

甾体氟化；6α位氟化；氟化试剂

甾体药物在化学药物体系中占有重要的地位，其具有很强的抗感染、抗过敏、抗病毒和抗休克的药理作用。1954年Fried和Sabo合成了第一个含氟的甾体激素-9α氟皮质醇后[1]，人们发现氟原子的引入可以对甾体药物的生理作用产生显著影响，其抗炎功效比未进行氟原子修饰的甾体药物增加了十多倍。这引起了科研人员的极大兴趣，人们随后研发了一系列的含氟甾体激素药物，如双氟美松、二氟泼尼酯和戊酸二氟可龙等。

因此人们先后开发了不同的氟化试剂来引入6α位氟原子。目前文献报道的氟化试剂主要有氟化氢、三氟化硼、过氯酰氟、氟化溴、NFPy、N-氟代磺酰亚胺等。

1 6α位氟化试剂

1.1 使用氟化氢

氟化氢可以使环氧键发生断裂，在6位上引入氟原子。当反应介质中加入有机碱，可以增加氟氢酸的离解，从而有利于反应的进行，使产物的产量增加。

使用氟化氢引入6位氟原子，需先将5，6位双键处理成环氧结构，然后用氟化氢处理即可在6位引入1 个氟原子[2-4]，3位羟基转化为酮基化合物，然后用酸消除5α-羟基，同时使6β-氟原子转位，即可生成6α-氟-4-烯-3-酮甾体[5-6]，总收率约10%。可以看出从6β-氟原子到6α-氟原子需要进行2-3步反应，可以用酸（如盐酸、磷酸、硫酸等）或用碱处理[5]，完成转位。反应式为：

图1 氟化氢进行6-位氟化

1.2 使用三氟化硼为氟化剂

与氟化氢上氟方式相似，该方法同样需要将5，6位双键形成5α,6α-环氧结构，然后再用三氟化硼的乙醚溶液处理，生成5α-羟基-6β-氟甾体，先将3-羟基变成3-羰基化合物后，再消除5α-羟基并使6β-氟原子转位， 最后得到6α-氟-4-烯-3-酮甾体8[7]，反应的总收率约在5%左右。

图2 三氟化硼进行6-位氟化

1.3 使用过氯酰氟为氟化剂

过氯酰氟是强氧化剂，它在使甾体环6位加成的同时，也能够使6位发生氧化形成6位羟基和酮基化合物。过氯酰氟遇水能够生成高氯酸，其反应虽然比较缓慢，但随着反应的进行，反应体系中的氢离子浓度逐渐升高，会使得烯醇酯水解成酮式结构，从而阻止6位氟化的进行。因此人们使用吡啶，磷酸氢二钠，碳酸氢钠等作为缓冲试剂，维持反应体系的pH值在弱碱性条件下，从而提高了反应收率和质量[8-11]。下例即为将4-烯-3-酮甾体所形成的烯醇醚或酯，在-20 ℃下在吡啶存在的条件下，与过氯酰氟反应3 min，即可引入6β-氟原子[12-15]，然后再用盐酸-氯仿溶液处理，使6β-氟原子转位，生成稳定的6α-氟甾体。

图3 过氯酰氟进行6-位氟化

1.4 使用氟化溴为氟化剂

氟化溴反应活性较高，△5-3β-羟基甾体可以在低温下形成5-溴-6-氟化合物。再将所得产物的3-羟基氧化成酮基，然后消除5α-溴原子后，可得6β-氟-4-烯-3-酮甾体，最后再用氯化氢-氯仿溶液处理使6β-氟原子转位，生成6α-氟甾体[16]。

图4 氟化溴进行6-位氟化

1.5 使用2-氯-1，1，2-三氟三乙胺为氟化剂

2-氯-1,1,2-三氟三乙胺可以用做氟化试剂，但其仅能生成少量的6α-氟甾体，而更倾向于生成消除产物[17-18]。

图5 2-氯-1，1，2-三氟三乙胺进行6-位氟化

1.6 使用二乙氨基三氟化硫为氟化剂

二乙氨基三氟化硫（DAST）可以将6α-羟基在-78 ℃下，反应20 min，即可得到6α-氟甾体，收率约35%[19-20]。

图6 二乙氨基三氟化硫进行6-位氟化

1.7 使用NFPy为氟化剂

NFPy是亲电氟化试剂NFPy，4-烯-3-酮甾体先形成烯醇酯，然后再与NFPy反应，就可以在6位上引入氟原子，得到6α、6β-氟的混合物，再通过异构化处理，将6β-氟甾体转化生成稳定的6α-氟甾体[21]。

图7 NFPy进行6-位氟化

1.8 使用N-氟代磺酰亚胺为氟化剂

Umemoto 等最先使用N-氟代吡啶盐作为氟化试剂，但得到的主要产物为6β异构体[22-23]。随后Taylor等人尝试使用N-氟代苯磺酰亚胺作为氟化试剂，但是也没有能够在6α位引入高立体选择性的氟原子[24]。2004年Jose 等在此基础上采用N-氟代磺酰亚胺为氟化试剂，可以一步反应得到相应的反应产物6α-氟甾体，具有较高的立体选择性，总收率超过75%[25]。

图8 N-氟代磺酰亚胺进行6-位氟化

而后孙亮等[26]采用N-氟-O-苯二磺酰亚胺和N-氟二苯磺酰亚胺做为氟化试剂，对甾体化合物进行6α位氟化。

图9 N-氟-O苯二磺酰亚胺进行6-位氟化

1.9 三嗪类氟试剂

图10 三嗪类氟试剂结构

2002年，Banks等报道了三嗪类氟试剂的合成[27]，而后人们使用三嗪类氟试剂与化合物1进行反应，发现其可以有效地引入6αF原子[28]，同时对不用的有机溶剂进行研究，发现以氯仿/甲醇为反应溶剂，反应收率最高，可达到90%，但未写明产量含量。

图11 三嗪类氟试剂进行6-位氟化

1.10 Selectfluor作为氟试剂

图12 Selectfluor氟试剂结构

1992年，Eric等最先发明了Selectfluor来作为氟的供体，随后人们将这种高选择性氟试剂商业化，广泛应用于氟化学中。甾体化合物先形成硼酸酯，然后与苯基锂形成络合物，该络合物进一步在乙腈和THF混合溶液中氟化直接形成6α-氟代甾体。该试剂立体选择性高，反应收率约58%，异构体比例99∶1[29]。刘彩田等对此进行了进一步改进，以烯醇酯为原料，在与水混溶的有机溶剂中进行反应，同时添加胺或铵盐的缓冲溶液，可以大幅提高收率和含量，收率可提升至90%，含量在95%。

图13 Selectfluor氟试剂进行6-位氟化

2 结束语

选用传统的氟化试剂如氟化氢、三氟化硼、过氯酰氟、氟化溴等，得到的产物为6α、6β混合物，需要对6β异构体进行转位才能得到具有生理活性的6α异构体。同时这些氟化试剂毒性较大，反应较为剧烈危险。例如过氯酰氟为强氧化剂具有较强的爆炸风险。但以N-氟代磺酰亚胺、选择性氟试剂等为代表的新型氟化试剂，其毒性比传统氟化试剂要小，反应相对温和、安全，并且其具有高立体选择性可以直接向甾体6α位引入氟原子，仅产生极少量的6β氟产物，从而避免了转位反应。这将会是未来上氟反应的趋势，但由于目前新型氟试剂价格仍与传统的氟化试剂价格差别较大，因此仍有较大的发展空间。

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The Method of Introducing 6α-Fluorine Atoms to Steroid

（Tianjin Tianyao Pharmaceutical Co., Ltd., Tianjin 300462, China）

Introducing 6α-fluorine atoms to steroid can significantly enhance steroid's physiological function. In this article, various synthesis methods to 6-alpha fluorinated steroid were introduced. Advantages and disadvantages of different fluorinating agents were compared. The results show that new N-fluorosulfonimide and Selectfluor fluorinating agents are better than traditional fluorinating agents fluorination reagents because using these new fluorinating agents can obtain high stereoselectivity,and can make the reaction more moderate and safer.

fluorinated steroid; 6α-fluorinating; fluorinating agent

2017-05-09

张杰（1979-），男，天津人，高级工程师，硕士研究生，毕业于南开大学化学学院，研究方向：原料药合成。

TQ 463

A

1004-0935（2017）07-0722-03