布洛芬甲硝唑酯的合成路线设计及工艺优化

潘 岩，陈 重，刘 琰，陈 琼，杨俊杰

（信阳农林学院生物与制药工程学院，河南信阳464000）

甲硝唑（Metronidazole，化学名：2－甲基－5－硝基咪唑－1－乙醇，1）为硝基咪唑类化合物，临床上用于治疗厌氧菌感染性疾病［1］。布洛芬（Ibuprofen，化学名：α－甲基－4－（2－甲基丙基）苯乙酸，2）是一种经典的非甾体抗炎药，表现出解热、镇痛、消炎作用，在临床上广泛应用［2］。二者配合，联合用药，临床上用于治疗由厌氧菌感染引起的各种疼痛，如厌氧菌感染引起的牙痛。布洛芬、甲硝唑联合给药具有很好的抗菌、消炎效果，但不可避免的是布洛芬和甲硝唑都会产生胃肠道反应，引起患者不适［3］。本文根据前药和挛药设计原理，设计新化合物布洛芬甲硝唑酯（4）。该化合物为布洛芬和甲硝唑缩合所得的酯类药物，首先它一种生物体前药，经代谢释放出具有活性的布洛芬和甲硝唑，不但减小了胃肠道反应，而且延长了药物作用时间；其次，它也是一种挛药，在体内代谢产生的布洛芬和甲硝唑，可发挥协同作用，增强药效。

1 布洛芬甲硝唑酯（4）的合成方法

笔者设计了两条合成路线，并选择了一条经济、绿色、易行的合成路线对布洛芬甲硝唑酯进行制备。布洛芬甲硝唑酯相对分子质量为359，结构式为：

路线一

路线二

路线一，二环己基碳亚胺（DCC）脱水法：原料1和原料2在DCC催化下，一步合成布洛芬甲硝唑酯。总产率为52.0%。

路线二，氯化、酰化法：原料2和氯化亚砜（SOCl2）发生氯化反应，得到中间体3（α－甲基－4－（2－ 甲基丙基）苯酰氯），中间体3在有机碱三乙胺存在下，与原料1反应生成目标产物4。总产率为72.9%。

比较而知：路线一，原料DCC昂贵，不易得；路线二，所需原料廉价易得，操作简单，产率较高。故选择路线二对布洛芬甲硝唑酯（4）进行制备，并考察了反应中物料配比、反应温度、有机碱种类对反应的影响。

2 实验部分

2.1 实验仪器和试剂

仪器：高效液相色谱：安捷伦液相色谱仪1200；液质联用色谱：Agilent1100－LC－MSD－Trap－SL；

试剂：氯化亚砜（山东茂发化工有限公司）；二氯甲烷（AR）；三乙胺（济南鑫博化工有限公司）；二环己基碳亚胺（广州洛品化工有限公司）。

2.2 实验步骤

2.2.1 α－甲基－4－（2－甲基丙基）苯乙酰氯（3）的合成 在装置有温度计、球形冷凝管、加料漏斗的500ml三颈瓶中，加入 20.6g（0.1mol）布洛芬和 200ml二氯甲烷，搅拌溶解，室温下缓慢滴加 12.0g （0.12mol）氯化亚砜，30min滴毕，水浴升温至二氯甲烷回流，继续反应2h。TLC监测，反应全后，40℃减压旋蒸去溶剂，得淡黄色油状残余物（3）22.0g。

2.2.2 布洛芬甲硝唑酯的（4）的合成 将13.7g（0.08mol）甲硝唑溶于20ml无水二氯甲烷中备用。在装置有低温温度计、球形冷凝管、加料漏斗的500ml三颈瓶中加入上步所得油状残余物（3）、200ml无水二氯甲烷，搅拌溶解。低温冷却至－10℃，缓慢滴加甲硝唑的二氯甲烷溶液，控制滴加温度－10～ －5℃，40min滴毕，继续－10 ～ －5℃低温反应1h。TLC监测，反应完全后，加入100ml水，搅拌10min。继续加入稀盐酸（0.1mol／L），调节 pH≈7，静置分层，弃水相，得有机相。 水洗有机相（50ml×3），静置分离，得二氯甲烷层，无水硫酸镁干燥，过滤去除干燥剂后，旋蒸去溶剂，得淡黄色固体25.9g，加入甲醇：水（1：1）混合溶剂100ml进行重结晶，得白色固体（4）22.8g，m.p.180.5 ～181.3℃；LC／MC［M ＋1］ ＋m／Z（%）：360；HPLC 99.6%。

3 结果与讨论

3.1 中间体（3）的合成

用布洛芬（2）和过量的氯化亚砜反应，考察了物料比对反应的影响。其结果见表1。

由表1 可知，n（2）：n（SO2Cl） ＝1：1.2 时，产率最高。

3.2 布洛芬甲硝唑酯（4）的合成

目标产物（4）的合成中，主要考察了反应温度和碱的种类对反应的影响。其结果见表2。

由表2可知，将反应温度降低至－15～ －10℃，产率未见增大，且延长了反应时间；将反应温度升至－5℃以上，副产物增加，故最佳反应温度为－10～ －5℃。

表1 二氯亚砜用量的影响

表2 温度的影响

碱的种类对反应的影响，其结果如表3：

表3 碱的影响

由表3可知，不同的碱作为缚酸剂对产率影响不大，故选择收率较高、廉价易得的三乙胺为缚酸剂。

4 结束语

布洛芬甲硝唑酯具有很好的市场前景，以甲硝唑、布洛芬为起始原料经过氯化、酰化、重结晶得到了目标化合物。通过考察氯化亚砜用量、反应温度、碱的种类对反应收率的影响，确定了最佳反应条件：氯化亚砜与布洛芬摩尔比为1.2：1；布洛芬甲硝唑酯（4）合成的反应温度－5～－10℃；三乙胺作为碱。反应的总收率可达72.9%，目标化合物的纯度达到了99.6%。

［1］ 陈新谦，金有豫，汤 光.新编药物学［M］.16 版.北京：人民卫生出版社，2007：110 －111.

［2］ 张 娇.布洛芬的临床研究进展［J］.中国药业，2010，19（5）：63.

［3］ 路长飞，田月洁，谢彦军，等.布洛芬口服制剂致不良反应／事件监测数据分析［J］.2013，32（10）：618 －620.