FeNO和血清总IgE在ACOS和COPD患者中的表达及临床意义

梁月明 李敏菁

FeNO和血清总IgE在ACOS和COPD患者中的表达及临床意义

梁月明 李敏菁

目的 探讨呼出气一氧化氮(FeNO)、血清总IgE在哮喘-慢性阻塞性肺疾病重叠综合征(ACOS)及COPD患者中的表达及临床意义。方法 收集诊治的ACOS患者42例、COPD患者178例(根据舒张试验分为阳性组50例，阴性组128例)、慢性咳嗽患者52例为研究对象，比较4组患者肺通气功能、FeNO、血清总IgE的差异。结果 肺通气功能指标(FEV1/预计值、FVC/预计值、FEV1/FVC)在ACOS组、COPD舒张试验阳性组、COPD舒张试验阴性组中均低于慢性咳嗽组(P=0.000)，3组间比较差异无统计学意义(均P>0.05)。FeNO、血清总IgE表达水平为ACOS组>COPD舒张试验阳性组>COPD舒张试验阴性组>慢性咳嗽组(均P=0.000)。相关分析显示4组患者的FeNO、血清总IgE与肺通气功能指标(FEV1/预计值、FVC/预计值、FEV1/FVC)均无显著相关性(P>0.05)。结论FeNO、血清总IgE在ACOS患者中表达增高，有望成为诊断ACOS的客观指标；FeNO、血清总IgE升高及舒张试验阳性的COPD患者需注意ACOS的存在。

呼出气一氧化氮；血清总IgE；哮喘-慢性阻塞性肺疾病重叠综合征；慢性阻塞性肺疾病；气道炎症

哮喘-慢性阻塞性肺疾病重叠综合征(asthma-COPD overlap syndrome,ACOS)是指哮喘与慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary diseases,COPD)在患者体内的共存状态。同为不完全可逆的气流受限性疾病，若单凭常规肺通气功能检查，ACOS与COPD的鉴别存在困难。ACOS与COPD的气道炎症有相似亦有不同之处。气道炎症类型与其临床症状及治疗方案相关，而以气道炎症为基础的个体化治疗已成为慢性气道阻塞性疾病的发展趋势[1,2]。故评估ACOS患者气道炎症特征对于该病诊治可能有重要意义。呼出气一氧化氮(fractional exhaled nitric oxide,FeNO)作为无创的气道炎症检测手段，重复性高，简单易行，与炎性细胞数、嗜酸性粒细胞炎症水平有良好相关性。血清总IgE升高是过敏性疾病有力的提示。笔者所见目前国内外鲜有结合两者用于ACOS气道炎症方面的研究。本研究通过比较ACOS、COPD及慢性咳嗽患者中FeNO、血清总IgE的差异，旨在明确ACOS患者气道炎症的类型，为ACOS的诊断、治疗提供依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料 连续性收集2014年9月至2015年9月我院呼吸科门诊或住院的ACOS、COPD及慢性咳嗽患者，经筛选共纳入患者272例，其中ACOS患者42例，COPD患者178例(舒张试验阴性患者128例；舒张试验阳性患者50例)，以同期慢性咳嗽患者52例为对照组。ACOS的入组标准按照西班牙指南中[4]对ACOS的诊断：具有固定气流阻塞的患者(年龄>40岁)。具备如下指标：主要指标(3项符合2项)：(1)支气管舒张剂反应性≥15%且较基线值改善400 ml；(2)痰嗜酸粒细胞浸润；(3)有哮喘个人史；次要指标(3项符合2项)：(1)总IgE高；(2)有过敏个人史；(3)出现2次以上支气管舒张剂反应性≥12%且较基线值改善≥200 ml。COPD的入组标准按照2014年GOLD中的定义：呼吸困难，慢性咳嗽或咳痰及有危险因素暴露史的患者予行肺功能检查，应用支气管扩张剂后第1秒用力呼气量(FEV1)/用力肺活量(FVC)< 0.7，可确定存在持续性气流受限，继而诊断为COPD。慢性咳嗽组的入组标准：咳嗽时间持续≥8周以上，X线胸片无明显肺部疾病证据的咳嗽，其中咳嗽变异型哮喘18例、上气道咳嗽综合征18例、嗜酸性粒细胞性支气管炎5例、 变应性咳嗽8例、胃食管返流性咳嗽2例，药物性咳嗽1例。入选标准：(1)患者有咳嗽、咯痰、胸闷或气促症状；(2)胸部影像学(胸片或胸部CT)提示正常或肺气肿征，伴或不伴有肺大泡。(3)ACOS的诊断符合2014的哮喘全球防治倡议(global initiative for asthma，GINA)和慢阻肺全球防治倡议(global initiative for chronic obstructive lung disease，GOLD)中对ACOS的定义[3]以及参照西班牙指南[4]；(4)COPD的诊断符合2014年GOLD中对COPD的定义[5]；(5)慢性咳嗽患者均符合2009年中华医学会呼吸病学分会制定的咳嗽的诊治指南的诊断标准[6],其中包括咳嗽变异型哮喘、上气道咳嗽综合征、嗜酸性粒细胞性支气管炎、 变应性咳嗽、胃食管返流性咳嗽；(6)戒烟半年以上；(7)入组前48 h未使用激素及支气管扩张剂。排除标准：(1)存在未控制的高血压、心脏病心功能不稳定患者；(2)近期内有大咯血、气胸患者；(3)病情危重如合并严重呼吸衰竭、肺性脑病等未能配合行肺功能等检查患者；(4)明确诊断为支气管哮喘患者。

1.2 方法

1.2.1 通过门诊直接问诊获得患者的一般情况资料，包括年龄、性别、吸烟情况、病程、过敏因素及家族史、哮喘及过敏性鼻炎史、急性发作史。

1.2.2 肺功能测试:肺功能检查按照美国胸科协会(ATS)及欧洲呼吸协会(ERS)指南，且均在患者稳定期进行。采用德国耶格SCOPE+APS肺功能仪收集FEV1(%)、FVC(%)、FEV1/FVC等相关参数。每项检查至少3次，要求流速容量环曲线达标3次，最佳2次FVC及FEV1变异率小于5%。支气管舒张试验用以测定气道可逆性。支气管舒张剂使用硫酸沙丁胺醇吸入气雾剂。舒张试验阳性(可逆性气流受限)标准：①FEV1较用药前增加12%以上，且其绝对值增加200 ml 或以上；②PEF较治疗前增加60 L/min或增加≥20%[7]。全部病例均在FENO检测后方行肺通气功能及舒张试验。

1.2.3 FENO检测:FENO检测应用瑞典公司NIOX 测定系统 。将呼气流速设定为50 ml/s，嘱患者先深呼气，随后用嘴含住仪器的过滤器，深吸一口气后平稳呼出，呼出时间为6 s或10 s，记录结果，数值应用ppb(parts per billion)表示。

1.2.4 血清总IgE测定:血清总IgE数据通过患者在我院门诊或住院抽血检验获得，用高度敏感的酶联免疫测定法进行检测。

2 结果

2.1 4组患者一般情况比较ACOS、COPD(舒张试验阴性、阳性)组的男性比例、吸烟史、发病年龄、病程均高于慢性咳嗽组 (均P=0.000)；ACOS组、COPD舒张试验阳性组比慢性咳嗽组具有较高比例的过敏体质和哮喘家族史 (P=0.049，0.016)；ACOS组、慢性咳嗽组比COPD舒张试验阴性组具有较高比例的过敏性鼻炎史(P=0.0001，0.003)。4组患者1年内的急性发作史为ACOS组>COPD舒张试验阳性组>COPD舒张试验阴性组>慢性咳嗽组 (均P=0.000)。见表1。

2.2 4组患者肺通气功能比较ACOS患者及COPD(舒张试验阴性、阳性)患者的肺通气功能(FEV1/预计值、FVC/预计值、FEV1/FVC)均明显低于慢性咳嗽组患者(均P=0.000)。而前3组间两两比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表1 4组患者一般资料比较

注：与COPD舒张试验阴性组比较，*P<0.05；与COPD舒张试验阳性组比较，#P<0.05；与慢性咳嗽组比较，△P<0.05

组别FEV1/预计值(%)FVC/预计值(%)FEV1/FVCACOS组(n=42)38.4±14.6*61.6±16.1*69.0±5.5*COPD舒张试验阴性组(n=128)37.4±10.7*62.5±8.6*60.2±16.8*COPD舒张试验阳性组(n=50)41.8±7.3*63.0±8.0*67.0±12.2*慢性咳嗽组(n=52)80.7±9.596.5±3.283.5±9.1 F值219.642184.76310.292 P值0.0000.0000.000

注：与慢性咳嗽组比较，*P<0.05

2.3 4组患者FeNO、血清总IgE比较 4组患者的FeNO、血清总IgE的表达水平为ACOS组>COPD舒张试验阳性组>COPD舒张试验阴性组>慢性咳嗽组(均P=0.000)。见表3。

2.4 4组患者FeNO、血清总IgE表达水平与肺通气功能之间的相关性 4组患者的FeNO、血清总IgE表达水平与FEV1/预计值、FVC/预计值、FEV1/FVC间差异均无统计学意义(P均>0.05)。见表4、5。

组别FeNO(ppb)血清总IgE(mg/L)ACOS组(n=42)42.9±9.4213.7±9.8COPD舒张试验阴性组(n=128)18.4±8.372.1±7.4COPD舒张试验阳性组(n=50)25.0±8.1178.8±16.0慢性咳嗽组(n=52)13.8±7.0101.9±9.3 F值118.561284235.430 P值0.0000.000

表4 4组患者FeNO与FEV1/预计值、FVC/预计值、FEV1/FVC相关性分析

表5 4组患者血清总IgE与FEV1/预计值%、FVC/预计值%、FEV1/FVC相关性分析

3 讨论

2014的GINA和GOLD共同提出了ACOS的概念。ACOS被定义为同时存在与哮喘相关的和与COPD相关的临床特征的持续气流受限，是哮喘与COPD的重叠状态。正如GINA和GOLD中描述的一样，与单独患有COPD或哮喘的患者相比，ACOS患者会经历更频繁的急性加重、更差的生活质量、更快的肺功能下降速度、更高的死亡率，以及消耗更多的医疗卫生资源[8-10]。因此，在COPD或哮喘患者中，尽早识别出ACOS患者十分重要。

ACOS、COPD、哮喘都以不同程度的慢性气道炎症和气道阻塞为特点，尽管它们的慢性炎症都可影响患者从中央到外周的整个呼吸道，但参与其炎症的细胞及炎性介质却有所不同。因此，它们对于相关治疗的反应也有所不同。气道阻塞在哮喘患者中通常是间歇性和可逆性的，而其在ACOS及COPD患者中通常是渐进性及不可逆的，故我们更关注ACOS及COPD的气道炎症情况。

本研究结果发现，ACOS及COPD患者的肺通气功能明显低于慢性咳嗽患者，但ACOS与COPD各组间比较则无明显差异。表明ACOS患者存在不完全可逆的气流受限，且与COPD的气流阻塞情况相似。另外，ACOS患者的急性发作史明显高于其他3组，提示ACOS的临床症状重，气道炎症不易控制。本研究中，4组患者的FeNO、血清总IgE的表达水平为ACOS组>COPD舒张试验阳性组>COPD舒张试验阴性组>慢性咳嗽组，这提示ACOS的气道炎症有可能更倾向于嗜酸性粒细胞为主，与上述引用的观点一致。而舒张试验阳性的COPD这一特殊患者群体，他们的气道炎症特点可能混合了嗜酸性粒细胞和中性粒细胞，这一部分患者的FeNO及血清总IgE也处于较高水平，他们和ACOS一样，也有较高的哮喘家族史和过敏性鼻炎史，但他们和ACOS相比，吸烟比例更高，支气管舒张剂的反应性、FeNO及血清总IgE也低于ACOS患者，舒张试验阳性有可能是一过性的气道高反应性，仍需密切观察这部分患者，动态复查肺功能。同时，能否设立FeNO及血清总IgE的截点来区分这一部分患者，仍需进一步的研究。由此可见，COPD中舒张试验阳性的这一部分患者，应作为ACOS的高危人群，通过观察治疗反应与可逆性，并检测其FeNO及血清总IgE评估气道炎症情况，及早应用吸入激素有可能获益。Akamatsu等[23]报道FENO的水平和特异性IgE阳性与肺功能中的FEV1或闭合容积等密切相关。他们还推断联合FENO及特异性IgE有可能作为有效的标记物用以预测COPD患者对吸入糖皮质激素联合支气管扩张剂(ICS/LABA)治疗气流受限的反应性。

目前，ACOS的诊断尚无金标准，西班牙指南中对ACOS的诊断为：具有固定气流阻塞的患者(年龄>40岁)，具备如下指标：主要指标(3项符合2项)：(1)支气管舒张剂反应性≥15%且较基线值改善400ml；(2)痰嗜酸粒细胞浸润；(3)有哮喘个人史。次要指标(3项符合2项)：(1)总IgE高；(2)有过敏个人史；(3)出现2次以上支气管舒张剂反应性≥12%且较基线值改善≥200ml。由此，常规的肺功能及舒张试验能提示ACOS患者，但FeNO及血清总IgE作为反映嗜酸性粒细胞性炎症及过敏状态则可以更进一步提示ACOS诊断，并能从COPD患者中筛选出即使肺通气功能受损并不严重的患者，应及早应用吸入糖皮质激素(ICS)治疗。

本研究还发现，4组患者的FeNO、血清总IgE水平均与肺通气中的FFV1/预计值，FVC预计值、FFV1/FVC无明显相关性。提示气道炎症水平和气道的阻塞程度不一定相关。这能更好解释在GOLD分级中B级的COPD患者即使肺功能受损不明显，仍然有频繁的急性加重及较差的症状评分。FeNO、血清总IgE与肺通气功能联合应用，能更好地诊断及评估慢性气道疾病。但是，常规肺功能检查仍是慢性气道疾病的首选检查项目。血清总IgE容易受全身的其它因素如特异性皮炎、寄生虫感染等影响，FeNO则容易受药物、吸烟、进食情况等影响，故建议联合两者及肺功能共同评估气道炎症情况。

综上所述，FeNO、血清总IgE在ACOS患者中表达增高，有望成为诊断ACOS的客观指标；FeNO、血清总IgE升高及舒张试验阳性的COPD患者需注意ACOS的存在，尽早应用ICS/LABA联合治疗可能获益。

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23AkamatsuK,MatsunagaK,SugiuraH,etal.Improvementofairflowlimitationbyfluticasonepropionate/salmeterolinchronicobstructivepulmonarydisease:whatisthespecificmarker?FrontPharmacol,2011,2:36.

Expression and clinical significance of exhaled nitric oxide and serum total IgE in patients with asthma-COPD overlap syndrome and patients with COPD

LIANGYueming,LIMinjing.

TheFirstPeople’sHospitalofFoshanCity,Guangdong,Foshan528000,China

Objective To investigate the expression and clinical significance of exhaled nitric oxide (FeNO) and serum total IgE in patients with asthma-COPD overlap syndrome (ACOS) or chronic obstructive pulmonary disease (COPD).Methods Forty-two patients with ACOS (ACOS group) and 178 patients with COPD including 50 patients in diastolation positive group and 128 patients in diastolation negative group according to bronchial diastolation test as well as 52 patients with chronic cough (chronic cough group) who were treated in our hospital from September 2014 to September 2015 were enrolled in the study.The pulmonary ventilation function of patients, FeNO and serum total IgE levels were observed and compared among the four groups.Results The pulmonary ventilation function parameters including FEV1/prediction value %,FVC/prediction value %,FEV1/FVC in ACOS group, diastolation positive group and diastolation negative group were significantly lower than those in chronic cough group (P<0.01),however,therewerenosignificantdifferencesamongtheformerthreegroups(P>0.05).TheexpressionlevelsofFeNOandserumtotalIgEwereACOSgroup>diastolationnegativegroup>diastolationpositivegroup>chroniccoughgroup(P<0.01).ThecorrelationanalysisshowedthattherenoobviouscorrelationbetweenFeNO,serumtotalIgElevelsandpulmonaryventilationfunctionparametersincludingFEV1/predictionvalue%,FVC/predictionvalue%,FEV1/FVC(P>0.05).Conclusion The expressin levels of FeNO and serum total IgE are increased in patients with ACOS,which may become objective indexes to diagnose ACOS.The patients with the increase of FeNO and/or serum total IgE,or COPD patients with diastolation test being positive should pay much attention to occurrence of ACDS.

exhaled nitric oxide;serum total IgE;asthma-COPD overlap syndrome;chronic obstructive pulmonary diseases;airway inflammation

10.3969/j.issn.1002-7386.2017.05.010 ·论著·

528000 广东省佛山市第一人民医院呼吸科

李敏菁，528000 广东省佛山市第一人民医院呼吸科；

E-mail：lmjing1417@sohu.com

R

A

1002-7386(2017)05-0678-05

2016-10-23)