药物致继发性凝血功能障碍研究现状

王文英

（遵义医学院珠海校区诊断学教研室，广东珠海 519090）

药物致继发性凝血功能障碍研究现状

王文英

（遵义医学院珠海校区诊断学教研室，广东珠海 519090）

继发性凝血功能障碍疾病无明显发病原因的病例在临床上并不少见，其以皮肤大片瘀斑、血肿为主要表现，严重者出现黏膜和内脏出血，甚至血尿，此类疾病多数为药物因素导致维生素K依赖性凝血因子缺乏，而引起的继发性凝血功能障碍。该文通过对近年来的相关研究文献资料进行总结、梳理，就药物致继发性凝血功能障碍的研究现状进行了分析、探讨，以期能为临床工作提供参考。

继发性凝血功能障碍；维生素K依赖性凝血因子缺乏；鼠药中毒

维生素K依赖性凝血因子包括第Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、X因子及P S、P C、P Z。继发性凝血功能障碍主要是由于各种原因引起的维生素K缺乏使相关反应不能完成，而出现凝血功能障碍，属于获得性凝血因子异常。部分患者因治疗疗程不足容易发生反复出血，该文通过查阅相关文献，对此类疾病的临床特点进行总结归纳，以提高对此类疾病的认识，减少诊断及治疗的误区。

1 病因及发病机制

由于药物和化学毒物引起维生素K依赖性凝血因子缺乏症相对较多，故对其机制研究也越来越重视。通过对原因不明的出血患者进行血液毒理分析，最终证实为鼠药中毒所致的报道相当常见。

抗凝血类灭鼠药属间接作用的抗凝剂，它可以对人体的维生素K环氧化物还原酶的活性产生抑制作用，使维生素K的循环利用被阻断[1]。并进一步干扰维生素K参与羧化形成 γ- 羧基谷氨酸，使肝脏合成的维生素K依赖性凝血因子缺少由谷氨酸残基组成的G I a区，降低凝血因子的活性，最终使得人体的凝血功能发生异常。这类鼠药所致的凝血功能障碍症状出现时间较晚，其原因是此药物不会对已经合成的凝血因子产生影响，只会影响到新的凝血因子的合成，所以要等到已经合成的凝血因子被消耗完之后，症状才会开始显现出来。

数出血出现在中毒后3天至3周，且此类鼠药药效持续时间较长，只有凝血因子逐渐恢复到一定浓度后，其抗凝作用才消失，出血症状才有所改善。而且，这类的灭鼠药物的代谢产物还会对人体带来其他的危害，使毛细血管壁受损，增加毛细血管的脆性、通透性，这极有可能使得出血情况进一步加重[2-5]。

某些新型鼠药如以溴鼠隆为代表的第二代长效抗凝血剂，其抗凝作用研究发现存在“超华法令”的作用。超华法令是指此类杀鼠剂保留了华法令的4-羟基香豆素母核，并且以不同的苯基环替代了华法令德末端甲基环，增加了亲脂性，使半衰期及毒性明显增加。其高脂溶性使得肝脏内浓度高、分布容积大、体内半衰期长，血浆清除缓慢。这种作用机制在于其抑制了维生素K环氧化物还原酶，使得FⅡ、FⅦ、FⅨ、FⅩ前体的谷氨酸不能形成有凝血活性的γ-羧基谷氨酸功能区，阻断凝血瀑布的形成，从而导致凝血功能障碍的发生[6]。

2 临床表现

本病因多个凝血因子联合缺乏，常有自发性皮肤、黏膜和内脏的出血倾向，临床上表现为血尿、月经量增多、鼻衄、口腔黏膜血泡、黑便、皮下血肿、关节腔出血至关节疼痛等，且病情进展迅速[7]。但出血的程度、出血部位常不一致，个别患者出现在较长的一段时期内仅某一部位或某个器官、系统的出血。值得注意的是，最常见的以血尿为首发症状的占半数的病例，其原因可能与泌尿系统局部的高纤溶状态有关。

3 治疗及预后

根治的办法在于查找并祛除病因，选用静脉补充维生素K 130 m g/日，避免肌肉注射，以免诱发肌肉血肿[8]。至凝血指标恢复正常后继续K 130 m g/次，每周2次。再者，在人体当中鼠药的代谢速度较为缓慢，少数患者由于出血得到了控制，而结束治疗，此时的治疗时间其实是不足的，结束治疗之后容易再次出血，有些病例甚至需要长达1年的治疗时间，才能使凝血功能完全恢复正常。对于普通病例，在实际的治疗工作当中，至少应当达到4个月到6个月的治疗时间，并且要定期检测患者的P T、A P T T，以及时发现问题、及时应对[9]。

如果患者发生了出血性休克、颅内出血但是并不致命，在治疗中不推荐使用血浆制品，给予患者大剂量维生素K 1进行序贯治疗便可，这一般都能够有效地控制患者出血，且预后良好。

[1] 陈海飞，李征洋，唐杰庆，等.非婴儿获得性维生素K依赖性凝血因子缺乏症的临床研究[J].中华临床医师杂志（电子版），2013，7（17）：7829-7832.

[2] Daniel S. Epstein，Biswadev Mitra，Peter A. Cameron，Mark Fitzgerald，Jeffrey V. Rosenfeld. Normalisation of coagulopathy is associated with improved outcome after isolated traumatic brain injury[J].Journal of Clinical Neuroscience，2015，58（9）：192-203.

[3] 张梅红，张雪芹，李文超，等.获得性维生素K依赖凝血因子缺乏症36例临床分析 [J].山东医药，2012，52（19）：68-69.

[4] 王锦云，陆英，施海燕.抗凝血杀鼠药中毒引起获得性依赖维生素K凝血因子缺乏症14例的护理[J].中国误诊学杂志，2012，12（2）：476-477.

[5] 王臻，刘忠文，张茵，等.抗凝血灭鼠剂中毒导致获得性维生素K依赖性凝血因子缺乏症—46例临床分析[J].血栓与止血学，2011，17（4）：166-168.

[6] 席晓芳，朱继红，邹红，等.获得性维生素K依赖性凝血因子缺乏症的病因和治疗探讨[J].中国医刊，2009，44（4）：33-35.

[7] 李俊萍. 52例获得性凝血障碍临床分析[J].中外医疗，2015，34（30）：81-82.

[8] 李书坛，黄纯兰，李晓明.获得性凝血功能障碍（Ⅷ、Ⅸ、Ⅺ因子同时缺乏）报告1例[J].泸州医学院学报，2014，37（5）：526.

[9] 罗文丰，魏锦，倪勋.反复发作的抗凝血类灭鼠药致获得性凝血功能障碍三例 [J]. 华西医学，2012，27（2）：185-187.

Research Progress of Secondary Coagulation Dysfunction Caused by Drugs

Wang Wenying
（Medical school of zunyi medical college，zhuhai campus，zhuhai guangdong 519090，China）

with secondary coagulation disorders no apparent cause of the case is not uncommon in clinical practice，the skin with large ecchymosis，hematoma were the main manifestations of severe cases of mucosa and visceral hemorrhage，even hematuria，the disease most drug factors lead to vitamin K dependent coagulation factor deficiency caused by secondary coagulation disorders. This article summarizes and combs the related research literature in recent years，and analyzes the current research situation of secondary coagulation dysfunction caused by drugs，in order to provide reference for clinical work.

secondary coagulation dysfunction；vitamin K dependent coagulation factor deficiency；rodenticide poisoning

王文英，硕士，助教，研究方向：内科学。