氯吡格雷抵抗CYP2C19基因多态性研究现状

郭建华，闫洪娟，张 颖，罗秋华

(邯郸市第一医院 老年病二科，河北 邯郸 056002)



综 述

氯吡格雷抵抗CYP2C19基因多态性研究现状

郭建华，闫洪娟，张 颖，罗秋华

(邯郸市第一医院 老年病二科，河北 邯郸 056002)

氯吡格雷是一种新型噻吩吡啶类抗血小板药，它是一种药物前体，经小肠内吸收和肝脏代谢转化为有活性的代谢物后通过阻断血小板膜P2Y2受体与ADP结合而发挥抗血小板作用。但并不是所有的服用患者都同等受益，近年研究表明部分患者存在氯吡格雷抵抗，多数学者认为参与氯吡格雷代谢的CYP2C19等基因多态性与氯吡格雷抵抗密切相关。本文系统综述了氯吡格雷的药物代谢、吸收、转化特点以及近几年国内外在不良心脑血管事件中CYP2C19*2，CYP2C19*3，CYP2C19*17基因多态性与氯吡格雷的疗效关系。

氯吡格雷；氯吡格雷抵抗；CYP2C19；基因多态性；血小板聚集

血小板活化、粘附和聚集是动脉内血栓形成的始动因素之一，在动脉粥样硬化的进展中起着重要作用。因此，抗血小板治疗已成为减少临床不良事件的重要措施。氯吡格雷作为血小板二磷酸腺苷(ADP)受体拮抗剂，是缺血性心脑血管疾病二级预防指南推荐的药物，也是当前经皮冠状动脉介入术(percutaneous cornary intervention, PCI)后预防血栓事件的常规策略[1-2]。然而，随着氯吡格雷的广泛应用，部分患者表现为对氯吡格雷低反应或无反应，仍发生临床事件，这一现象被称为氯吡格雷抵抗现象。氯吡格雷抵抗目前尚无统一的明确概念，多数学者确定氯吡格雷抵抗最常用的方法是比浊法，即用5 μmol/L的二磷酸腺苷(ADP)作为激动剂，以百分比计算血小板聚集，计算基线值与使用氯吡格雷后最大血小板聚集的差值，若≤10%，则定义为氯吡格雷抵抗。据文献报道，有4%～30%的患者存在不同程度的氯吡格雷抵抗[3]，其不良临床事件的发生率较氯吡格雷敏感者升高。

氯吡格雷抵抗的发生机制尚不明确，现有资料表明氯吡格雷抵抗受到多方面因素的影响。外在因素包括年龄、糖尿病、吸烟、体重指数(BIM)、有无并存基础疾病以及与质子泵制剂、降脂类药物等联合应用导致的药物因素的影响，而最为重要的因素是内部因素即遗传因素。目前多数学者认为参与氯吡格雷代谢的CYP2C19等基因多态性与氯吡格雷抵抗密切相关，现就氯吡格雷抵抗的基因多态性研究现状展开综述。

1 氯吡格雷的药物代谢特点

氯吡格雷是一种新型噻吩吡啶类抗血小板药，作为药物前体，其在体外不具有活性，口服后约50%经胃肠道吸收，进入血液需要通过一系列生物转化途径后才能够有效起到抗血小板聚集作用。现有研究发现，氯吡格雷在小肠吸收，当氯吡格雷进入肠道后，受到腺苷三磷酸结合盒(adenosine triphosphateblinding cassette, ABC)B1肠道外排泵P糖蛋白的调控[4]。 当氯吡格雷被吸收后，约有85%药物在肝脏通过酯酶转化为无活性代谢产物，剩余部分通过加工转变为具有抗血小板聚集效果的硫醇衍生物[5]。血小板膜中存在P2Y12受体，在正常情况下，该受体与二磷酸腺苷(adenonisine disphosphate, ADP)结合是血小板聚集的重要环节之一。而氯吡格雷活性产物能够通过与血小板膜中的P2Y12受体相结合阻断P2Y12受体与ADP的结合，并且具有不可逆性，阻止纤维蛋白原与血小板糖蛋白GPⅡb/Ⅲa受体的结合，继而导致ADP介导的血小板糖蛋白GPⅡb/Ⅲa复合物的活性下降，能够有效降低血小板的激活以及聚集反应，从而起到较好的抗血小板聚集作用。

氯吡格雷在肝脏代谢转化过程中，主要经由2个CYP(cytochrome P-450)依赖的步骤，第1步骤中会产生2-oxo-氯吡格雷，其主要是由于CYP2C19、CYP1A2以及CYP2B6按照不同的比例进行催化所得出的产物。第2步骤会形成氯吡格雷活性代谢物，主要受到CYP3A4/5、CYP2B6、CYP2C19以及CYP2C9等细胞色素催化形成的。可见，CYP2C19在氯吡格雷肝脏代谢转化的两个步骤中均参与活性代谢物的形成，是氯吡格雷代谢作用的关键酶。因此，CYP2C19在氯吡格雷转化过程中发挥着重要作用。

2 CYP2C19的基因多态性

基因多态性是指某种生物群体中，同时存在2种或以上不连续的变异基因型或等位基因。在生物界中，基因多态性是一种普遍的现象，其中，人体基因多态性主要来源于基因组中重复序列拷贝数量的不同，同时也是由于单拷贝序列的变异以及受到等位基因的转化或替换所形成的，这种多态性是因酶的编码基因发生突变导致活性异常，从而引起不同的人群不同的个体的代谢能力下降或增强，患者的个体差异会使得个体间基因多态性差异引发功能蛋白水平差异。近年研究表明，CYP2C19基因多态位点CYP2C19*2，CYP2C19*3，CYP2C19*17与氯吡格雷代谢密切相关[6]。

CYP2C19基因位于人类第10号染色体，编码的蛋白酶位于肝微粒体内，包含9个外显子和5个内含子，编码490个氨基酸[7]，CYP2C19*1野生型等位基因与氯吡格雷酶活性相关，CYP2C19*1/*1野生型维持正常的代谢功能，CYP2C19*1/*2和 CYP2C19*1/*3会产生轻微的代谢紊乱，CYP2C19*2/*2，CYP2C19*2/*3和CYP2C19*3/*3将引起严重的代谢异常[8]。CYP2C19*2是指该基因第5外显子第681碱基发生G>A突变，CYP2C19*2基因变异可导致信号传递过程中产生异常的剪接位点，就产生了一个被截断的无功能蛋白质，其突变可导致肝脏对氯吡格雷的转化代谢能力减弱。CYP2C19 *3基因变异，导致在此位置中形成了一个异常的终止密码子，从而形成了无功能蛋白质。现有资料表明CYP2C19基因多态性在不同的人种中的突变率存在一定的差异，CYP2C19 *2基因变异在日本人以及亚洲人、澳洲人中的突变率分别为28%、30%、35%，而在高加索人、非裔美国人中较低，分别为13%、18%[9]。大多数相关文献指出，存在CYP2C19*2基因变异的患者，其对于氯吡格雷的代谢较低[10]，携带CYP2C19*2功能缺失基因的人群在使用氯吡格雷的效果显著低于不携带该基因型的人群。蔡泓敏等[11]研究135例经皮冠状动脉介入(PCI)术后患者氯吡格雷疗效，发现基因型为CYP2C19*2/*2、*2/*3、*3/*3的患者，常规服用氯吡格雷后，更易出现氯吡格雷抵抗。Collet等[12]纳入259例心肌梗死患者，其中CYP2C19*2携带者73例，非携带者186例，两组的基线资料基本平衡，每6个月随访1次，结果发现，CYP2C19*2携带者较非携带者发生支架内血栓形成及主要终点事件(包括死亡、心肌梗死、紧急冠状动脉血运重建)的风险明显增高。同样的结果见于梁茜等[13]的研究，选取161例中国南方汉族人群中冠心病PCI术后患者，常规服用氯吡格雷，随访1年后，与非携带者相比，CYP2C19*2基因型携带者更容易出现心血管缺血性事件或死亡，且再发心肌梗死、支架内血栓形成、靶病变血管的再次重建事件均发生在携带*2或者*3等位基因的患者，提示在中国南方汉族人群中CYP2C19基因多态性仍然与主要不良心血管事件相关，与中国广州地区携带CYP2C19*2基因的冠心病患者经氯吡格雷抗血小板治疗后的血小板高反应性相一致[14]。印度人群中的一项关于冠心病的氯吡格雷研究也表明携带CYP2C19*2的人群存在血小板抑制减低[9]，与既往亚洲人群的研究结果一致[10]。越来越多的证据表明携带CYP2C19*2和CYP2C19*3基因型者是冠心病氯吡格雷治疗不良心血管事件发生的高危人群。刘茂等[15]用Meta方法系统评价CYP2C19*2基因多态性对冠心病氯吡格雷服用者预后影响指出：CYP2C19*2基因与氯吡格雷抵抗现象有关，且该基因普遍存在于各种族人群，欧美人群CYP2C19*2基因率明显低于亚洲人群，CYP2C19*2携带者发生心血管事件的风险较非携带者高，再次接受血运重建的比例较高，但其发生死亡或出血事件的风险并未增加。Hou XW等[16]进行的Meta分析着眼于CYP2C19*2基因多态性与氯吡格雷抵抗的关系，纳入2331例病例资料，其中，1066例出现氯吡格雷抵抗，分析结果表明CYP2C19*2基因多态性与氯吡格雷抵抗有关。两项大型的临床研究Sibbing等[17]和Simon等[18]证明CYP2C19变异是经氯吡格雷治疗之后出现支架内血栓的一个主要原因，也是一个独立预测PCI术后经氯吡格雷治疗发生不良心血管事件的因素。因此，临床治疗期间，对CYP2C19多态性进行监测来筛选出发生CR的高危人群，依据其基线资料、血小板聚集率的指标以及基因型资料对个体进行基因导向型给药，避免发生不良的心血管事件，给患者提供最大益处[19]。而同时，极少数研究提示：在CYP2C19非功能性等位基因携带率较低的西方人群中，CYP2C19基因型与氯吡格雷代谢、心血管事件的Meta分析表明，CYP2C19基因型与氯吡格雷反应有关，但临床上与氯吡格雷的疗效与心血管事件间无显著相关[20]。

目前国内外对CYP2C19基因多态性与氯吡格雷疗效的研究多以心血管事件作为观察终点，认为带有突变基因的患者，更易发生心肌梗死、支架血栓，关于脑梗死患者CYP2C19的基因多态性对氯吡格雷疗效的相关性研究为数尚少。王雷等[21]采用限制性片段长度多态性PCR法对171例急性脑梗死患者进行CYP2C19基因多态性检测，表明CYP2C19基因多态性与急性脑梗死患者血小板聚集抑制率独立相关，并与急性脑梗死患者的IPA独立相关。蔡浩伟等[22]研究缺血性卒中患者CYP2C19基因多态性，观察氯吡格雷对不同CYP2C19基因型患者的抗血小板聚集作用，结果表明CYP2C19*2、*3等位基因变异使血小板聚集下降，从而降低了氯吡格雷在卒中预防和治疗中的作用，与陈枝挺等[23]的研究结果一致，国外Jeong等[24]以及Spokoyny等[25]也报道了相同的观点。Sen HM等[8]研究发现患急性缺血性脑血管病患者，常规剂量口服氯吡格雷以预防再次脑缺血发作，经随访1年，携带CPY2C19*2等位基因的人群脑缺血复发率显著增高。尽管心血管及脑血管血栓性事件发病机制不尽相同，但现有文献资料表明氯吡格雷CYP2C19*2位点基因变异可能均与氯吡格雷抵抗以及不良临床事件有关。

随着对CYP2C19家族研究的深入，近年来，CYP2C19*17也逐渐成为研究的热点，CYP2C19*17基因型与酶活性升高有关，可以预期携带此基因型的人群能增强氯吡格雷的抗血小板作用，CYP2C19*17等位基因携带者出血风险显著增加，其中CYP2C19*17纯合子患者风险最高，多元分析证实CYP2C19*17等位基因携带是血小板聚集和出血发生的独立影响因素[26]。曾玉虹等[27]分析相关国内外研究成果，表明携带CYP2C19*17基因突变的冠心病患者可使氯吡格雷药效增强，血小板聚集明显，出血风险相对偏高。已有Meta分析显示，服用氯吡格雷的心脑血管病患者中，CP2C19*17基因突变携带者心血管事件发生率明显低于未携带者，出血的风险随之增加。与丛培丽等[28]系统评价结果相一致。目前国内外关于CYP2C19*17的研究尚不多见，有待通过大样本研究支持进一步探讨其对药物及临床事件的影响。

3 氯吡格雷抵抗的临床对策

氯吡格雷作为心脑血管病二级预防的推荐药物，其疗效影响心脑血管事件的发生，除了CYP2C19的基因多态性，CYP家族中其他成员如CYP3、以及影响氯吡格雷吸收的ABCB1基因多态性、参与氯吡格雷代谢的对氧磷酶1(PON1)基因多态性、涉及氯吡格雷代谢活性受体如P2Y12受体、GPIb/IIIa受体的基因多态性[3-4]，甚至某些未知基因均可能参与氯吡格雷抵抗的效应。Tang XF等[29]甚至在患急性冠脉综合征行PCI支架介入的患者，同时研究CYP12C19和P2Y2受体基因多态性，发现同时携带这两种基因的患者较携带一种基因多态性的患者临床效果更差，未来氯吡格雷药物使用之前监测多种基因多态性以评估其疗效可能是今后发展的方向。

迄今为止，临床医师已经充分注意氯吡格雷抵抗，但评估氯吡格雷抵抗仍无统一的方法[16]，氯吡格雷抵抗的遗传因素有待进一步研究。对于临床医学而言，新近研究表明试图用增加氯吡格雷维持量提高疗效的方法对于携带CYP2C19基因多态性的患者无明显获益，Ho CHoi等[30]研究表明携带CYP2C19*2、或*3基因型的患者应用双倍剂量的氯吡格雷维持量(double maintenance dose of clopidogrel, DMC)，CYP2C19功能位缺失基因型携带组与对DMC的反应无显著相关。国内近期也有研究发现以氯吡格雷弱代谢型即CYP2C19*2、*3患者作为研究对象，观察PCI术后给予氯吡格雷双倍维持量，即150 mg/d治疗与常规75 mg/d治疗维持剂量的血小板抑制效果，150 mg/d组与对照组血小板抑制率比较，差异无显著性意义[31]，与既往增加氯吡格雷剂量可以增加氯吡格雷疗效的研究结果相悖[32]，考虑二者结果的差异源于后者未经基因型筛选，故对于CYP2C19功能基因缺陷者是否可以通过提高氯吡格雷维持剂量以提高疗效尚值得更多的数据进一步探讨，目前国内外这一方面的文献资料较少。而对于CYP2C19功能缺失基因携带患者，可考虑更换新一代抗血小板药物如替卡格雷，该药不需要经过肝脏P450酶系统代谢，从而避免了由之导致的疗效减低，使患者受益[15]。尽管美国FDA当前已就携带CYP2C19功能缺失基因的氯吡格雷的有效性减低提出了黑框警告，但尚未将氯吡格雷应用前进行基因型检测列为常规推荐[31]。

4 讨 论

氯吡格雷作为一线抗血小板药物的重要地位已为医界所共识，但由于CYP2C19基因多态性与氯吡格雷抵抗以及变异反应的关系复杂，对临床事件的影响常复合多种临床因素诸如BIM，吸烟、合并糖尿病、高血压的基础疾病以及联合服用降脂药物、阿司匹林、PPI等。对于氯吡格雷的药学基因组的探讨尚需更加深入地与临床紧密结合，如近期Adam等[33]通过问卷及网上答题等形式调研了内科医师关于氯吡格雷药学基因与CYP2C19相互关系的看法，结果表明药学基因组学所给的提示是受内科医师欢迎的，但在临床工作中还是几乎不考虑这些提示的，由于内科医师不熟悉药物基因组学，时间有限，所以基础医学的工作中要用简洁的方式甄选出内科医师能理解和接受的药物基因组给的提示中的信息意义，以促进开展基因识别，合理使用氯吡格雷。氯吡格雷药学基因的完善有助于克服氯吡格雷抵抗，提高药物疗效，同时有助于减少或避免出血事件，有利于制定抗血小板药物的个体化治疗方案，使患者受益。

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Study status of the clopidogrel resistance and CYP2C19 genetic polymorphisms

GUO Jianhua, YAN Hongjuan, ZHANG Ying, LUO Qiuhua

(TheSecondDepartmentofGeriatrics,No.1HospitalofHandan,Handan056002,China)

Clopidogrel is a new type of thienopyridine antiplatelet drug. It is a prodrug, the intestinal absorption and metabolism in the liver resulting into active metabolites which block platelet membrane P2Y2 receptor and ADP binding and play antiplatelet effect. But not all patients are equally beneficial, and recent years studies have indicated that some patients have clopidogrel resistance. Most scholars believe that the polymorphisms of CYP2C19 and other genes involved in clopidogrel metabolism are closely related to clopidogrel resistance, this paper reviews the clopidogrel drug metabolism, absorption, transformation characteristics and recent research in adverse cardiovascular and cerebrovascular events of the CYP2C19*2,CYP2C19*3 and CYP2C19*17 gene polymorphism and clopidogrel treatment effect.

clopidogrel; clopidogrel resistance; CYP2C19; genetic polymorphism; platelet aggregation

10.11724/jdmu.2017.02.16

邯郸市科研基金项目(1523108078-3)

郭建华(1976-)，女，副主任医师。E-mail：gjhjean@sohu.com

R973.2

A

1671-7295(2017)02-0176-05

郭建华，闫洪娟，张颖，等.氯吡格雷抵抗CYP2C19基因多态性研究现状[J].大连医科大学学报，2017,39(2)：176-180.

2016-05-05；

2017-01-24)