自身免疫性胰腺炎患者血清IgG4水平的变化及临床意义

沈舒施，李国立，陈 惠，张 杰

(1、浙江大学医学院附属第一医院检验科，浙江省临床体外诊断技术研究重点实验室，浙江杭州310013；2、宁波大榭开发区医院检验科，浙江宁波315812)

·实验研究·

自身免疫性胰腺炎患者血清IgG4水平的变化及临床意义

沈舒施1，李国立2，陈 惠1，张 杰1

(1、浙江大学医学院附属第一医院检验科，浙江省临床体外诊断技术研究重点实验室，浙江杭州310013；2、宁波大榭开发区医院检验科，浙江宁波315812)

目的探讨自身免疫性胰腺炎(AIP）患者血清免疫球蛋白G亚型4（IgG4）水平的变化及临床意义。方法纳入2012年10月至2016年2月在浙江大学医学院附属第一医院就诊并进行血清IgG4检查的胰腺疾病患者232例，依据其最终临床诊断分为AIP组（45例）、慢性胰腺炎组（除外自身免疫性胰腺炎，54例）、急性胰腺炎组（77例）和胰腺癌组（56例），同时选择73例健康体检者作为对照组，比较各组人群血清IgG4水平之间的差异；以AIP作为疾病组绘制ROC曲线，计算IgG4用于AIP临床辅助诊断的最佳界值；同时对73例健康体检者IgG4水平进行分析，建立适合本实验室的血清IgG4参考范围。结果⑴AIP组IgG4水平(5.980±4.929g/L)明显高于慢性胰腺炎组(0.651±0.546g/L)、急性胰腺炎组(0.661±0.456g/L)、胰腺癌组(0.775±0.687g/L)和对照组(0.532±0.370g/L)，差异有统计学意义(P均＜0.001)；慢性胰腺炎组、急性胰腺炎组、胰腺癌组和对照组IgG4水平之间均无明显差异(P均＞0.05)；⑵血清IgG4为1.535g/L时，IgG4用于AIP临床辅助诊断的曲线下面积最大，面积为0.936，此时的灵敏度为85.6%，特异性为94.2%；⑶针对73例健康体检者IgG4水平所建立的95%可信区间的上限为1.27g/L，99%可信区间的上限为1.64g/L。结论AIP患者血清IgG4水平明显高于其他胰腺疾病患者和健康体检者，血清IgG4用于AIP的临床辅助诊断具有较高的灵敏度和特异性，基于本研究所纳入的健康体检者建立的参考区间与试剂说明书之间存在一定的差异，每个实验室应建立适合于本实验室的参考范围。

免疫球蛋白G亚型4；自身免疫性胰腺炎；胰腺炎；胰腺癌

自身免疫性胰腺炎（autoimmune pancreatitis，AIP）是由自身免疫介导的一种慢性胰腺炎，常以无痛性梗阻性黄疸、轻度腹痛为主要临床表现，以胰腺肿大、伴或不伴胰腺肿物、胰管狭窄、淋巴浆细胞浸润及纤维化、对糖皮质激素治疗敏感为特征的良性纤维炎性反应的胰腺疾病。IgG4由浆细胞分泌，是IgG亚型中含量最少的一类，主要存在于血液中，相关研究表明IgG4用于AIP的诊断具有较高的灵敏度和特异性，目前不同国家和地区的AIP相关诊断标准均把血清IgG4作为诊断AIP的关键指标之一[1－3]。本研究通过回顾性分析45例AIP患者和187例其他胰腺疾病患者的血清IgG4水平的的变化，探讨IgG4在AIP患者诊断中的应用价值，为AIP患者的临床诊治提供参考。

1 材料与方法

1.1 研究对象选取2012年10月至2016年2月在浙江大学医学院附属第一医院就诊，并依据2011年IgG4相关性自身免疫性胰腺炎国际共识诊断标准（ICDC）确诊为AIP的患者45例（AIP组，其中男性29例，女性16例，平均年龄60.80± 13.37岁），纳入同期在浙江大学医学院附属第一医院就诊并进行血清IgG4检测其他胰腺疾病患者187例，包括慢性胰腺炎患者（除外自身免疫性胰腺炎）54例（慢性胰腺炎组，其中男性30例，女性24例，平均年龄52.67±14.49岁）、急性胰腺炎患者77例（急性胰腺炎组，其中男性42例，女性35例，平均年龄50.13±13.98岁）和胰腺癌患者56例（胰腺癌组，其中男性31例，女性25例，平均年龄（57.84±13.05岁），同时选择73例健康人作为对照组（其中男性33例，女性40例，平均年龄49.26± 17.97岁）。

1.2 方法

1.2.1 样本采集所有纳入的各组胰腺疾病患者均采集空腹静脉血标本，分别测定IgG4、免疫球蛋白G(IgG)、血淀粉酶（AMY）、总胆红素（TB）、抗核抗体（ANA）、白细胞计数（WBC）和嗜酸细胞计数（Eo）。对照组人群采集空腹静脉血标本进行血清IgG4检测。

1.2.2 样本测定⑴血清IgG4、IgG应用德国西门子BN II特定蛋白分析仪采用免疫比浊法进行测定；⑵AMY和TB采用日立7600全自动生化分析仪测定，试剂由上海申索佑福公司提供；⑶WBC和Eo采用希森美康公司SYSMEX-2100全自动五分类血球计数仪测定；⑷ANA采用德国欧蒙公司试剂进行检测。

1.3 结果统计所有结果均采用SPSS 16.0统计软件进行统计学处理，对于正态分布计量资料采用均数±标准差（x±s）表示，非正态分布计量资料通过变量变换后均呈正态分布，对于三组以上不同组间比较采用单因素方差分析，进一步组间比较采用LSD检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 各组研究对象一般临床资料和血清IgG4及其他项目实验检查结果AIP患者组IgG4水平为5.980±4.929g/L，明显高于慢性胰腺炎患者组(0.651±0.546g/L)、急性胰腺炎患者组(0.654±0.456g/ L)、胰腺癌患者组(0.775±0.687g/L)和对照组(0.532±0.370g/L)，差异有统计学意义(P均＜0.001)；AIP患者TB（53.19±73.150μmol/L）明显高于慢性胰腺炎患者组(16.56±11.796μmol/L)、急性胰腺炎患者组(20.89±33.761μmol/L)和胰腺癌患者组(28.31±59.769μmol/L)，差异有统计学意义(P均＜0.05)，提示AIP患者胆道往往存在一定程度的梗阻；而AIP患者AMY（62.18±43.459U/L）明显低于慢性胰腺炎患者组(137.17±173.618U/L)、急性胰腺炎患者组(180.13±210.974U/L)和胰腺癌患者组(163.83±216.070U/L)，差异有统计学意义(P均＜0.05)，见表1。

2.2 IgG4在AIP临床辅助诊断中的价值研究以AIP作为疾病组绘制ROC曲线，结果显示在IgG4为1.535g/L时，IgG4用于AIP临床辅助诊断的曲线下面积最大，曲线下面积为0.936（0.898-0.975），此时IgG4用于AIP临床辅助诊断的灵敏度为85.6%，特异性为94.2%，见图1。

2.3 基于73例健康体检者血清IgG4水平建立的血清IgG4参考区间本研究中73例健康体检者血清IgG4水平最小值为0.00g/L，最大值为1.60g/ L，中位值为0.50g/L，均值为0.532g/L，95%可信区间的上限为1.27g/L，99%可信区间的上限为1.64g/ L，见表2。本研究纳入的45例AIP患者中42例AIP患者水平高于1.27g/L，升高比例为93.33%，41例AIP患者水平高于1.64g/L，升高比例为91.11%。

表1 各组研究对象一般临床资料和血清IgG4及其他项目实验检查结果（x±s）

表2 73例健康体检者血清IgG4水平分析（g/L）

3 讨论

自身免疫性胰腺炎(AIP）是与自身免疫损伤相关的慢性胰腺炎症，属于IgG4相关性疾病(IgG4-related diseases，IgG4-RD)的一种[4]。IgG4相关性疾病(IgG4-related disease，IgG4-RD)由日本学者首先提出，近年来逐渐被国际医学界广泛认可，并于2010年正式命名的免疫性疾病[5，6]，其发病原因不明，目前认为IgG4-RD的患者的临床特征为同时或不同时发生的弥漫性或局灶性器官肿大、包块形成或小结节性损害，是由于IgG4阳性浆细胞和淋巴细胞的大量浸润伴随着纤维化[7，8]。IgG4是免疫球蛋白IgG的一个亚型，由浆细胞分泌，主要存在于血液中。血清中IgG4约占血清总IgG的4.3%，某些疾病状态时IgG4水平会发生变化，慢性细菌感染如肺结核、慢性支气管炎，自身免疫性疾病如系统性红斑狼疮、AIP，以及免疫增殖性疾病如多发性骨髓瘤时可见IgG4水平升高；而大量蛋白流失如肾病综合征，淋巴网状系统肿瘤如淋巴肉瘤、霍奇金病时，以及免疫缺陷性疾病如免疫球蛋白重链缺失时可见IgG4下降。AIP患者因其IgG4水平显著升高，又称为IgG4相关性胰腺炎。Hamano H等对20例AIP患者进行分析，血清IgG4水平均明显升高，且激素治疗后IgG4显著下降，其准确性为97%、敏感性为95%、特异性为97%[9]。

本研究结果显示，AIP患者组IgG4水平明显高于慢性胰腺炎患者组、急性胰腺炎患者组、胰腺癌患者组和对照组，差异均有统计学意义；而慢性胰腺炎患者组、急性胰腺炎患者组、胰腺癌患者组和对照组IgG4水平之间均无明显差异，提示血清IgG4在AIP的临床辅助诊断具有较高的价值，目前不同国家和地区的AIP诊断标准均已将血清IgG4升高作为其中诊断之一。AIP常需与胰腺癌进行鉴别诊断，部分AIP患者可被误诊为胰腺癌，进而可能进行不必要的手术治疗，有文献报道至少有5%因胰腺癌手术患者最终发现是良性炎症性胰腺疾病，其中包括AIP[10]。本研究纳入的45例AIP患者例中，其中5例患者临床初诊为胰腺癌，后经证实为AIP，从实验结果亦可以发现AIP患者血清IgG4水平明显高于胰腺癌患者，血清IgG4可用于AIP和胰腺癌的鉴别诊断。Ghciale A等研究了45例AIP患者和135例胰腺癌患者的IgG4水平，以1.4g/L为临界值时发现其敏感性、特异性和阳性预测值分别为76%、93%和36%；而以2.8g/L为临界值时敏感性、特异性和阳性预测值分别为53%、99%和75%[11]。虽然也有部分胰腺癌患者IgG4水平大于1.35g/L，但通常不超过2.8g/L[12]。目前国际上用以区分AIP和胰腺癌的方法主要就是影像学检查和血清IgG4水平检测[13]。以AIP患者作为疾病组绘制ROC曲线，当血清水平为1.535 g/L时，曲线下面积最大，此时IgG4用于AIP临床辅助诊断的灵敏度为85.6%，特异性为94.2%。与目前各类AIP诊断标准中推荐的血清IgG4水平为1.35g/L有一定的差异，差异的原因可能与选择的病例人群、IgG4检测系统和抽样误差等因素有关[14，15]，而本实验结果所确定的IgG4界值1.535g/L与李萍等的研究结果一致[16]。目前血清IgG4尚无统一的参考区间，不同的检测试剂各自采用不同的参考区间。本研究中73例健康体检者血清IgG4 95%可信区间的上限为1.27g/L，99%可信区间的上限为1.64g/L，与试剂盒说明书所示的参考区间的95%可信区间2.05g/L存在一定的差异，可能在于抽样的人群不同以及纳入的对照组人群样本量过小而导致的抽样误差所引起。如果增加对照组人群的数量，差异可能会进一步缩小。

总之，IgG4用于AIP的临床辅助诊断具有较高的灵敏度和特异性，而且可用于AIP和胰腺癌患者的鉴别诊断。基于本研究所纳入的健康体检者建立的参考区间与试剂说明书之间存在一定的差异，每个实验室应建立适合于本实验室的参考范围。

[1]Shimosegawa T，Chari ST，Frulloni L，et al.International consensus diagnostic criteria for autoimmune pancreatitis：Guidelines of the International Association of Pancreatology[J].Pancreas，2011，40 (3)：352-358.

[2]白文元，戴胜兰.IgG4相关性胆胰疾病的诊断和治疗[J].医学与哲学，2014，35(2B)：18-21.

[3]孙建民，杜菊兰，楼永刚，等.胰蛋白酶原-2在诊断急性胰腺炎中的临床应用价值[J].实验与检验医学，2008，26(3)：267-268.

[4]Omiyale AO.Autoimmune pancreatitis[J].Gland Surg，2016，5(3)：318-26.doi：10.21037/gs.2015.11.02.

[5]Kamisawa T，Funata N，Hayashi Y，et al.A new clinicopathological entity of IgG4-related autoimmune disease[J].J Gastroenterol，2003，38：982－984.

[6]Takahashi H，Yamamoto M，Suzuki C，et al.The birthday of a new syndrome：IgG4－related diseases constitute a clinical entity J[J].Autoimmun Rev，2010，9：591－594.

[7]Umehara H，Okazaki K，Masaki Y，et al.A novel dinical entity，IgG4－related disease(IgG4RD)：general concept and details[J].Mod Rheumatol，2012，22(1)：1－14.

[8]Ogoshi T1，Kido T1，Yatera K1，et al.Incidence and outcome of lunginvolvementinIgG4－relatedautoimmunepancreatitis.Respirology[J].2015，20(7)：1142－4.doi：10.1111/resp.12599.Epub 2015 Jul 17.

[9]Hamano H，Kawa S，Horiuchi A，et al.High serum IgG4 concentrations in patients with sclerosing pancreatitis[J].N Engl Med，2001，344(10)：732－738.

[10]Van Gulik TM，Reeders JW，B0sma A，et al.Incidence and clinical findings of benign，inflammatory disease in patients resected for presumed pancreatic head cancer[J].Gastrointest Edosc，1997，46(5)：417－423.

[11]Ghazale A，Chari ST，Smyrk TC，et al.Value of serum IgG4 in the diagnosis of autoimmune pancreatitis and in distinguishing it from pancreatic cancer[J].Am J Gastroenterol，2007，102(8)：1646－1653.

[12]Raina A，Krasinskas AM，Greer JB，et al.Serum immunoglobulin G fraction 4 levels in pancreatic cancer：eveations not associated with autoimmune pancreatitis[J].Arch Pathol Lab Med，2008，132 (1)：48－53.

[13]Sugumar A，Takahashi N，Chaff ST，et al.Distinguishing pancreatic cancer from autoimmune pancreatitis[J].Curr Gastrnenterol Rep，2010，12：91－97.

[14]鲁琼，贺铮雯，张乐之，等.血清IgG4和CAl99联合检测在自身免疫性胰腺炎和胰腺癌鉴别诊断中的意义[J].检验医学，2011，26(11)：746－749.

[15]Talar－Wojnarowska R，Gasiorowska A，Olakowski M，et al.Utility of serum IgG，IgG4 and carbonic anhydrase II antibodies in distinguishing autoimmune pancreatitis from pancreatic cancer and chronic pancreatitis[J].Adv Med Sci，2014，59(2)：288－292.

[16]李萍，陈华，吴庆军，等.血清IgG4检测在IgG4相关疾病诊断中的临床意义[J].中华检验医学杂志，2014，37(8)：593－596.

R446.62，R657.5+1

A

1674－1129(2017)01－0032－04

10.3969/j.issn.1674－1129.2017.01.009

2016－09－19；

2016－11－27)

浙江省教育厅课题资助项目（编号：Y201017380）

沈舒施，女，1987年生，检验师，本科，主要从事临床检验工作，E-mail：339245383@qq.com。

张杰，男，1978年生，副主任技师，本科，主要从事临床免疫学检验工作，E-mail：zjp7906@sina.com。