TM6SF2 rs58542926基因变异与肝硬化及肝损伤关系的研究进展

沈剑华， 张 爽， 李异玲

中国医科大学附属第一医院消化内科，辽宁 沈阳 110001

TM6SF2rs58542926基因变异与肝硬化及肝损伤关系的研究进展

沈剑华， 张 爽， 李异玲

中国医科大学附属第一医院消化内科，辽宁 沈阳 110001

肝硬化是临床常见的慢性进行性肝病。近年来，遗传因素对其发病的易感性研究逐渐成为热点。研究发现，跨膜蛋白6超家族成员2(transmembrane 6 superfamily member 2, TM6SF2)基因rs58542926位点的单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphism, SNP)与血清肝酶水平和脂代谢异常有关。还有研究表明，该基因变异对于不同病因所致肝硬化的易感性及其并发肝细胞癌(hepatocelluar carcinoma, HCC)的危险性存在差异。现结合最新相关文献对TM6SF2 E167K基因变异与肝硬化及肝损伤的关系等相关方面的研究进展作一概述。

TM6SF2；肝硬化；肝损伤

肝硬化是一种由不同病因长期或反复作用于肝脏所致的慢性、进行性、弥漫性肝病的终末阶段。临床上以肝炎病毒感染和慢性酒精中毒所引起的肝硬化最为常见[1]；在大量饮酒者中，8%～20%最终演变为酒精性肝硬化[2]。2008年我国肝癌的发病率和死亡率分别为28.17/10万和25.84/10万[3]。而肝细胞癌(hepatocelluar carcinoma, HCC)多发生在肝硬化的基础上,尤其是乙肝病毒所致的肝硬化是HCC发生的重要危险因素之一[4]。

近年来，遗传因素对于肝硬化发生、发展的影响逐渐受到人们关注。全基因组关联分析(genome-wide association studies, GWAS)发现TM6SF2基因rs58542926位点SNP对血清肝酶及血脂水平产生影响[5]，且该基因独立于常见的肝硬化危险因素对不同病因引起的肝硬化的易感性有所差异。本文为更好理解TM6SF2基因所产生的作用作一概述。

1 TM6SF2 rs58542926基因及其多态性

2000年，TM6SF2基因被Carim-Todd等[6]首次报道，其定位于19号染色体，编码一段由351个氨基酸包含7～10个跨膜结构域所组成的蛋白质，主要表达于肝脏及小肠组织。在人类肝细胞中，其蛋白质的亚细胞定位研究证实TM6SF2位于内质网和内质网与高尔基体的中间室[5]。Mahdessian等[7]利用肝癌Huh7和HepG2细胞研究认为，TM6SF2基因通过影响肝细胞中富含甘油三酯的脂蛋白(TG-rich lipoproteins, TRLs)的分泌和脂滴含量参与了肝脏的脂肪代谢；同时还发现肝脏TM6SF2 mRNA水平与血清中甘油三脂(TG)含量呈正相关。

在不同种族群体中，TM6SF2 rs58542926变异基因的次要等位基因携带率(minor allele frequency, MAF)有所差异，在中国汉族人群为6.6%[8]，与所报道的北欧人群及高加索人群的7%相近[9]，但高于非裔美国人群的3.4%[5]和阿根廷人群的5.5%[10]。

TM6SF2 rs58542926 第499号核苷酸的非同义突变导致该处的碱基胞嘧啶(C)被胸腺嘧啶(T)所取代，造成第167位的氨基酸残基由谷氨酸变成了赖氨酸(c.499C>T；p.Glu167Lys，E167K)[11]，可使其所编码的蛋白由于错误折叠导致在细胞内加速降解[5]。还可导致在肝细胞中TG合成与TRLs分泌的减少，同时出现高甘油三酯血症(hypertriglyceridemia, HTG)。由此推测TM6SF2基因不仅参与调控肝脏中脂蛋白合成及分泌，还与TG的合成有关[7]。但目前对于该基因在体内精确的生物学功能尚不明确。

2 TM6SF2 E167K与脂代谢异常的关系

一项对来自达拉斯心脏研究(Dallas Heart Study, DHS)的不同种族的2 736名受试者的138 374个序列进行的GWAS发现，TM6SF2 rs58542926基因变异与HTG水平明显相关。T等位基因携带者的HTG含量明显升高，而血清低密度脂蛋白(low density lipoprotein, LDL)和TG水平较低，但与血清高密度脂蛋白(high density lipoprotein, HDL)水平无相关性。为了直接评估TM6SF2基因所编码蛋白功能损失对于脂代谢的影响,Kozlitina等[5]将腺病毒介导的敲除了TM6SF2基因的短发夹RNA载体导入小鼠体内后发现，HTG含量增加了3倍，而血清总胆固醇(TC)含量及TG水平下降且极低密度脂蛋白(very low density lipoprotein, VLDL)的分泌减少。接着为验证TM6SF2基因变异对于VLDL分泌的影响，通过抑制血管内有水解VLDL中TG功能的脂肪酶并测量TG在血清中的累积率，Kozlitina等[5]证实TM6SF2 167E对于VLDL的正常分泌是必需的。Holmen等[12]通过对来自挪威人群的5 643名受试者进行GWAS显示,TM6SF2 E167K变异与血脂异常及心肌梗死发生风险间存在相关性。在小鼠模型实验中,Holmen等[12]发现与控制组相比，TM6SF2基因的过度表达会导致血清TC、LDL和TG水平增加及HDL水平下降。因此可以推测，T等位基因的携带会降低血脂水平及心血管疾病发生风险，这与Dongiovanni等[13]及Fan等[14]的研究结果一致。

Mahdessian等[7]发现，TM6SF2基因主要表达在参与TRLs分泌的组织中；其次，在Huh7和HepG2细胞中TM6SF2 siRNA的抑制与TG分泌的明显减少有关，推测TM6SF2基因的表达可能有为TRLs的合成供应脂质的作用，此外，TM6SF2蛋白主要定位于内质网和内质网与高尔基体的间隔上，表明其可能参与TRLs的早期合成；最后，TM6SF2 siRNA的抑制还与许多涉及TG合成的基因的表达明显减少有关。综上所述，TM6SF2 rs58542926位点的T等位基因可能为一种候选致病基因且与血脂异常及HTG含量的升高有关。

3 TM6SF2 E167K与肝细胞损伤的关系

国外有研究[5]显示，在DHS、达拉斯生物库及哥本哈根研究三个独立群体中，TM6SF2 rs58542926基因的变异明显增加了血清ALT活性和肝脏损伤；且rs58542926位点的TT基因型也升高了血清AST的活性，但仅在哥本哈根研究中发现差异有统计学意义。并未发现T等位基因(EK+KK)携带与血清胆红素及γ-谷氨酰胺转移酶(gamma-glutamine transferase, GGT)水平之间有相关性。但在三个独立群体中发现,TM6SF2 167EK+KK与血清中较低的碱性磷酰酶(alkaline phosphatase, ALP)水平明显相关。类似的结果，Dongiovanni等[13]对欧洲人群的1 201例非酒精性脂肪性肝炎患者的研究显示,TM6SF2 E167K变异会加重肝脏损伤且血清丙氨酸氨转移酶(alanine transaminase, ALT)水平升高。但这与Sookoian等[10]对阿根廷人群的研究和Wong等[15]对中国人群的920例受试者的研究结果相反。推测可能由于不同种群间MAF存在差异且样本量较小不能完全排除混杂因素的影响等所致。

Eslam等[16]和Coppola等[17]报道，在慢性病毒性肝炎患者中，rs58542926位点T的携带与血清ALT及谷草转氨酶(aspartate transaminase, AST)等肝酶水平和肝脏炎症及纤维化进程无关。而Liu等[9]在对1 074例欧洲非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver disease, NAFLD)患者的研究中证实，TM6SF2 rs58542926 SNP与肝脏纤维化的发生有关。最近一项Meta分析[18]表明,在NAFLD患者中，T(EK+KK)的携带与血清ALT及AST水平升高明显相关，而在慢性病毒性肝炎患者中，T(EK+KK)的携带与血清肝酶水平无相关性。上述结论差异的可能原因是样本量较小不能证实TM6SF2基因多态性对肝脏损伤及纤维化的作用；且不同肝病其主要的致病机制可能存在差异。

国外一项关于肥胖青少年儿童的多民族研究[19]发现，在西班牙人群中，T的携带者血清ALT及AST水平较高且相似的趋势在高加索人群中也被发现。Goffredo等[19]认为，在青少年儿童肥胖者中TM6SF2 E167K变异有较高的肝损伤风险。与Grandone等[20]的研究结果一致。

4 TM6SF2 E167K与酒精性肝硬化的相关性

Buch等[21]通过GWAS对来自欧洲人群的712例酒精性肝硬化患者和1 426名无肝病的酗酒者及后续的欧洲两个独立队列的验证研究中证实，TM6SF2(P=7.89×10-10)、PNPLA3(P=1.54×10-48)及 MBOAT7(P=1.03×10-9)基因变异为酒精性肝硬化的重要危险位点，这三种基因的变异会导致脂代谢功能障碍。在功能层面上，TM6SF2活性对于VLDL的分泌是必需的，而rs58542926基因变异会导致其所编码蛋白的功能缺失及肝内脂质的沉积，推测其在酒精性肝硬化的发病机制中有重要作用。有研究[22-23]报道，位于染色体19p13区域的NCAN rs2228603位点的SNP与肝脏炎症及纤维化相关，且与TM6SF2存在较强的基因连锁不平衡现象[9]。而Kozlitina等[5]利用全基因组外显子芯片基因型分型方法证实，在染色体19p13区域TM6SF2 rs58542926 SNP对HTG含量和纤维化进程起主要作用。Way等[24]对来自英国的317例酒精性肝硬化患者组成的病例组及330例长期酗酒但无明显酒精相关肝损伤的人群组成的对照组进行研究发现，rs58542926位点的突变等位基因T的携带率在病例组和对照组分别为10.7%和6.1%，且差异有明显统计学意义(OR=1.86，P=0.0026)，通过上述分析证实，TM6SF2 rs58542926 SNP与酒精所致的肝硬化明显相关,与Stickel等[25]的研究结果相似。

目前，对于酒精性肝硬化相关的遗传危险因素的研究仍处于早期阶段，未来有可能作为药物作用的靶点，有助于鉴别高危人群并对其加以戒酒等生活方式的干预及肝功能的监测。

5 TM6SF2 E167K与慢性乙型肝炎肝硬化的相关性

Eslam等[16]通过对中国人群的507例慢性乙型肝炎患者组成的病例组及228名来自欧洲健康人群组成的对照组进行rs58542926位点MAF的比较未观察到有明显差异；同时，该研究还证实，在慢性乙型肝炎患者中，TM6SF2 rs58542926 T等位基因的携带与肝纤维化程度、明显的肝纤维化(F2-F4)及肝硬化无相关性。此外，有研究[26]报道，虽然HBV的生命周期与脂肪代谢间的相互作用关系尚不明确，但认为脂质在HBV复制中起到了关键作用，如慢性乙型肝炎与血清中TG和TC的减少相关[27]，而急性乙型肝炎与瞬时的HTG血症相关[28]。在HBV感染进程中，脂质合成的促进及分泌的抑制是一个重要的机制，因此，有学者[16]认为，TM6SF2 E167K变异所致的肝脏脂肪变性能够促进HBV的复制，增加其病毒载量。同时，T等位基因的携带与较高的HBV DNA水平相关，且在对性别、年龄、血脂和PNPLA3等因素进行调整后仍然独立相关(P=0.03),但上述结果仍有待进一步研究证实。类似的结论，Chiang等[29]及Wong等[30]通过基于人群的研究和动物模型显示,乙肝病毒载量与血清TG水平呈负相关。且在HBV感染患者中，血清HBV DNA水平与肝硬化发生的风险明显相关[31]。

综上所述，目前对于TM6SF2 E167K变异对乙型肝炎肝硬化的影响及其相关性仍不明确，且多数研究存在样本量较小、内在机制方面探究太少、不能完全排除混杂因素、可能存在偏倚等问题，未来还有待大样本研究证实。

6 TM6SF2 E167K与慢性丙型肝炎肝硬化的相关性

Milano等[32]通过对意大利815例慢性丙型肝炎患者的横断面研究证实，TM6SF2 E167K变异与肝脏的纤维化及硬化之间有相关性，且在来自德国与瑞典的645例慢性丙型肝炎患者中得到了验证，即该基因的变异与临床上明显的肝纤维化(F2-F4)独立相关。同时还观察到在慢性丙型肝炎组的T等位基因携带率明显低于健康对照组(P=0.034)。然而目前较多研究[16-17]显示，TM6SF2 rs58542926基因的变异与慢性丙型肝炎患者肝脏的脂肪变性及其严重程度相关，而与肝脏纤维化或硬化是否有关仍存在争议。2016年，Eslam等[16]对2 023例慢性丙型肝炎患者研究发现，rs58542926位点T的携带与增加了进展为肝脏纤维化(≥F2)及肝硬化(F4)的风险无关，与Coppola等[17]的研究结果相同。Petta等[33]对高加索人群的694例感染HCV基因1型的慢性丙型肝炎患者的研究表明，TM6SF2 rs58542926 SNP与肝纤维化、脂肪变性及肝损伤的严重程度无关。

此外，在丙肝病毒载量方面，研究[32]显示，在慢性丙型肝炎患者中TM6SF2 E167K基因的变异对其没有明显影响。而Eslam等[16]研究证实，rs58542926位点T的携带与较低的丙肝病毒载量水平相关,且有研究[34-35]表明，HCV RNA与血清TG水平呈正相关。以往有实验显示，通过抑制微粒体甘油三酯转移蛋白(microsomal triglyceride transfer protein, MTTP)引起VLDL的分泌障碍会导致HCV输出减少[36]；而在感染HCV的肝癌细胞中，Seipin(一种参与脂滴成熟与融合的蛋白)的过度表达会造成病毒颗粒输出明显减少及较大的脂滴出现[37]，推测HCV输出的抑制可能与脂滴表面积减少有关。因此，TM6SF2 E167K基因的变异引起肝脏中MTTP的表达下降及VLDL分泌障碍会导致HCV输出的抑制和病毒低载量。还有研究[38]认为，胆固醇的代谢通路对HCV的复制、分泌等有明显影响。

从目前研究结果来看，TM6SF2 E167K基因变异对丙型肝炎肝硬化发生、发展的影响尚未明确，有学者[32]认为，在慢性丙型肝炎患者中，T的携带是肝脏坏死性炎症、纤维化和肝硬化发展的预测因子，易增加肝脏相关不良结局的风险，但仍需后续进一步探讨证实。

7 TM6SF2 E167K与肝硬化并发原发性HCC的相关性

目前，遗传因素在HCC发病机制的作用越来越受到关注，其增加了个体间疾病易感性的差异。最近，Falleti等[39]对来自意大利人群的511例肝硬化(酒精相关226例，HCV相关209例，HBV相关76例)患者组成的病例组及228名健康人组成的对照组进行TM6SF2 rs58542926基因变异与HCC发生、发展的相关性研究，结果显示，对照组的rs58542926位点T等位基因频率及基因型频率与病毒性肝硬化组相似，而与酒精性肝硬化组相比有明显差异。将全部肝硬化患者分成合并HCC与非合并HCC组，结果显示，T的携带与HCC存在相关性，进一步分析肝硬化病因发现，TM6SF2 CT/TT基因型与酒精性肝硬化合并的HCC相关，而与病毒性肝硬化所致的HCC无关。还观察到PNPLA3 rs738409 GG基因型的携带与酒精性肝硬化合并的HCC发生相关，与以往研究[40-42]成果一致。且通过分析证实，仅在酒精性肝硬化患者中，TM6SF2 rs58542926 CT/TT基因型或PNPLA3 rs738409 GG基因型为与HCC密切相关的高危基因型，而未在病毒性肝硬化所致HCC中观察到上述相关关系[39]，与Nischalke等[43]的研究结果类似。还发现，在HCC患者中，高位基因型频率从乙型肝炎肝硬化组到丙型肝炎肝硬化组和酒精性肝硬化组呈升高趋势。但未发现PNPLA3 rs738409和TM6SF2 rs58542926基因变异的交互作用与HCC间的相关性[39]。

有研究[44]认为，癌变最初从脂质的积累开始，其次是脂质过氧化、坏死性炎症、氧化应激及DNA损伤直至最后HCC的发生。但目前对于TM6SF2 rs58542926基因的变异与肝硬化合并HCC间的关系及发病机制尚不明确；且对于肝硬化及HCC的进展，PNPLA3 I148M与TM6SF2 E167K基因的变异是否对其存在交互作用尚无定论。这些仍有待大样本的多中心研究证实。

综上所述，TM6SF2 rs58542926的基因变异可引起脂代谢异常及肝脏损伤，且与肝硬化及HCC的进展具有一定的相关性。但目前对于该基因生物功能与发病机制的研究还不明确，就目前已发表文献来看，多为小样本的横断面研究且大部分为国外研究报道，可能存在偏倚及不能完全排除混杂因素等的影响。TM6SF2 E167K基因的变异是否能够以此筛选高危人群并进行相关干预与监测，是否可作为肝硬化及肝癌的独立预测因素，是否可作为新的药物治疗靶点更好地发挥治疗作用仍需更进一步的研究与努力证实。

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(责任编辑：王全楚)

ProgressofassociationofTM6SF2rs58542926genevariantwithhepaticcirrhosisandhepatocellularinjury

SHEN Jianhua, ZHANG Shuang, LI Yiling

Department of Gastroenterology, the First Affiliated Hospital of China Medical University, Shenyang 110001, China

Liver cirrhosis has become clinically a common chronic progressive liver disease. In recent years, research on genetic predisposition to liver cirrhosis gradually become hot spots. The studies find that the single nucleotide polymorphism (SNP) of TM6SF2 gene is associated with serum liver enzyme levels and lipid metabolism disorders. And studies have shown that the genetic variation caused by different causes for cirrhosis susceptibility and its concurrent risk of hepatocellular carcinoma (HCC). With reference to the latest literature, this article reviewed the research advances in the association of TM6SF2 E167K genetic variation with liver cirrhosis and liver damage.

TM6SF2; Hepatic cirrhosis; Hepatocellular injury

10.3969/j.issn.1006-5709.2017.11.004

国家自然科学基金(81570519)

沈剑华，在读硕士研究生，E-mail：892700387@qq.com

李异玲，主任医师，教授，博士研究生导师，研究方向：非酒精性脂肪性肝病。E-mail: lyl-72@163.com

R575.2

A

1006-5709(2017)11-1213-05

2017-01-16