微生物决定你的未来

曹玲

那些遍布人体不起眼的小小细菌，竟然在某种程度上掌控了我们的生活。

一名妇女在悉尼woolworths超市选购酸奶。酸奶中富含有益菌，能调节人体内微生物的平衡

2005年夏天，艾伦娜·柯林（Alanna Collen）从森林里走出来，肩上的布袋里装了20只蝙蝠，各式各样的昆虫扑向她前额的探照灯，她感到脚踝附近痒痒的。当时她是一名生物系学生，报名成为英国蝙蝠科学家的野外调查助理。

回到营地后，她发现让她发痒的不是水蛭，而是虱子。50来只虱子有些钻进了她的肌肉，有些还在腿上缓慢爬行。数月后她回到伦敦，身体感到坚硬，脚趾骨肿胀，奇怪的症状短暂发生又结束，反反复复很多年。直到后来她终于被确诊，进行了一场漫长又密集的治疗，用了“足以治愈一群牛的抗生素”。抗生素发挥了神奇的功效，她恢复了健康。

但故事远没有结束。艾伦娜饱受新的症状折磨：破皮，消化系统异常，容易感染。她怀疑抗生素疗程不仅消灭了让她生病的细菌，也消灭了那些原本就居住在她体内的细菌。治疗后，她的身体似乎成为一个不适合细菌居住的地方。

如今，她是一名演化生物学家，也是一名作家。为了更好地了解那些多达上百兆、以她身体为家的友善小生物，她写了一本名为《我们只有10%是人类》的书，介绍人和细菌的关系。

“我们只有10%是人类”是近些年学术界一种非常流行的说法，意思是每10个构成人体的细胞中，就有九个是搭便车的冒充者：细菌。你的身体不仅是由血和肉、肌肉和骨头、大脑和皮肤组成，还有遍布人体的细菌。我们的肠道如同长满珊瑚礁的崎岖海床，大约有4000种不同品种的细菌居住在长达1.5米的褶皱中。在人的一生中，曾经在体内居住过的细菌加起来和5头非洲象一样重。

针对人体微生物，尤其是肠道菌群的研究越来越多，知识正在以惊人的速度累积，人体微生物已经成为热门话题，攻占了顶尖学术期刊《科学》《自然》《细胞》等杂志的无数版面。人们发现，这些小小的寄生者不仅是我们的好伙伴，一个人的生老病死也和它们息息相关。科学家认为，肠道细菌能影响健康，导致肥胖、糖尿病、过敏等疾病，还会影响你的情绪和行为，就连自闭症、阿尔茨海默症也可能和细菌有关系。

《我们只有10%是人类》一书的扉页上印着美国著名天文学家卡尔·萨根的一句话：“科学的中心思想就是，从两个看似相当矛盾的看法中找到不可或缺的平衡点，接纳新思维，不管它们是多么离奇古怪或者违背直觉，然后无情地怀疑、审视所有的想法，不论新旧。这就是在荒谬中找到真理的方法。”

让你胖还是让你瘦？

瑞典是一个苗条的国家，但是瑞典人贝克赫德（Fredrik Backhed）却对肥胖症研究功不可没，不少人认为他足以赢得诺贝尔医学奖。他是哥德堡大学的微生物學教授，曾经培养出完全无菌的小鼠。这些小鼠像白纸一样，不携带任何细菌，具有繁殖能力。培养这种小鼠的目的是让研究人员可以在它们身上随意植入细菌，供实验使用。

这些小鼠经由人工剖腹产的方式被取出后，直接送入无菌箱，无菌箱则置放于另一个无菌空间中。这些小鼠就像生活在一个气泡里，因此也被称为泡泡鼠。泡泡鼠只能摄入经过高温高压消毒杀菌的食物，由于缺乏与其他细菌的互相竞争，这些小动物的免疫系统无法获得健康发展，导致它们的心跳微弱，肠壁也只有薄薄一层，不足以抵挡致病菌的攻击。

在法国尼奥尔儿童和青少年肥胖护理治疗中心接受治疗的儿童。研究显示，肠道菌群失调与肥胖及肥胖相关疾病有关

2004年，贝克赫德在美国华盛顿大学医学院杰瑞佛·戈登（Jeffrey Gordon）的实验室工作，戈登是最先投入菌群研究的先驱之一，很多人认为他日后也是诺奖的不二人选。贝克赫德不知道为什么无菌小鼠特别瘦，他们比较了无菌小鼠和正常小鼠，发现和体重正常的同类相比，无菌小鼠的皮下脂肪少了42%，尽管它们多吃了将近三分之一的无菌饲料。

贝克赫德开始思考，这是不是因为无菌小鼠体内缺乏肠道细菌造成的。因为之前还没有人做过“细菌对动物代谢的影响”这种最基本的研究，所以他的第一个问题非常简单：肠道菌群会让小鼠的体重增加吗？

为了找出答案，他先将一些无菌小鼠养大，然后将普通小鼠盲肠里的物质取出，点在无菌小鼠的毛发上，一旦它们舔舐自己的毛发，肠道就会接受一组细菌。特别的事情发生了，无菌小鼠的体重在14天内增加了60%，而且它们比之前吃得更少。

以往人们知道，肠道中的细菌会帮助分解难以消化的食物，但是没有人调查过消化对能量摄取有多大影响。如果细菌能帮小鼠从食物中摄取更多的能量，小鼠就可以依靠少量食物生存。

戈登实验室的另一位成员莱伊（Ruth Ley）怀疑，肥胖动物体内的细菌是否和苗条动物不同。她用一种天生肥胖的小鼠做实验，这种叫“ob/ob”的小鼠体重是正常小鼠的3倍，看起来就像是一颗球，而且会不停地吃。ob/ob小鼠体内有一个DNA序列发生突变，让它们的身体停止制造瘦素。瘦素是一种能够抑制人类和小鼠食欲的激素，虽然小鼠的身体已经储存了足够的脂肪，但是缺乏瘦素，大脑不知道它已经吃饱了，最终变成了永远吃不饱的胖子。

莱伊发现，这两种不同小鼠体内有两组主要菌群：拟杆菌和厚壁菌。但是肥胖小鼠肠道的拟杆菌数量只有苗条小鼠的一半，不足的部分全部由厚壁菌补上。莱伊研究了肥胖人群和苗条人群肠道内的菌群，也发现了同样的结果。只是不知道如此不同是造成肥胖的原因，还是肥胖造成的结果。

戈登实验室还有一名成员特恩伯（Peter Turnbaugh），他把肥胖小鼠和苗条小鼠身上的细菌分别移植给无菌小鼠，然后给这两组小鼠同样的食物。14天后，带有肥胖小鼠菌群的无菌小鼠变得肥胖，带有苗条小鼠菌群的无菌小鼠并没有那么胖。特恩伯和他的合作者意识到，这项实验可能会有疗效和获利潜力，于是以细菌移植治疗肥胖的概念申请了专利。

这些细菌到底在小鼠体内做了什么呢？特恩伯计算，有肥胖菌群的小鼠从食物中获取的热量比苗条小鼠多2%。这个数字看起来微不足道，但是累积起来可不少。以一位身高1.62米、体重62公斤的女性为例，她每天吃2000卡路里食物，身上有肥胖菌群，每天多吸收40大卡的热量，如果没有将这些热量消耗掉，每天多出来的40大卡热量理论上一年能转化成1.9公斤体重，10年就是19公斤。

这个实验让科学家意识到，通常的标准热量转换表计算的卡路里并不準确。酸奶对一个拥有健康体重的人来说或许是137大卡，但是对于体重过重的人，或者拥有不同肠道细菌组合的人来说或许是140大卡。“虽然差别微小，但是它会累积。你的细菌为了你的利益从食物中吸收能量，至于能从食物中吸收多少卡路里，是由你的细菌而不是标准热量转换表决定的。”贝克赫德说。

贝克赫德猜测，我们体内细菌工厂的组成可以决定我们从食物中吸收的养分。“如果一位素食者打算开开荤，他体内大概也没有足够的氨基酸细菌来消化肉类。一个很少吃脂肪的人，体内专门分解脂肪的细菌就会比较少，甜甜圈经过肠道时就不会被有效地分解;而那些每天固定喝下午茶的人，体内就会有较多喜欢脂肪的细菌，等着分解下一个进入大肠的甜甜圈，并从中吸收大量的热量。”

除此之外，他们的研究还发现，除了我们的身体之外，细菌也有控制我们基因的权利。菌群的不同成员可以促使基因运作，鼓励我们的脂肪细胞储存热量。这样做对细菌有好处，因为它们寄生在人类身上，和人类一样也要过冬。“肥胖菌群让这些基因运作，强迫它们将多余的能量转化为脂肪储存下来。或许对努力维持体重的人来说，这是一件恼人的事情，但是这项基因控制对人类是有益的，良好的消化能力让人类充分利用食物、储存能量，以应付将来可能出现食物缺乏的情况，这么一来，人类就能顺利将基因传承给下一代，包括那些寄生在他们身上的细菌。”贝克赫德认为。

瑞典哥德堡大学的微生物学教授贝克赫德对肥胖症研究功不可没

然而，在如今这个高热量食物取之不竭的年代，那些保障生命延续的东西反而会让人致命。长期储存在皮下的能量会导致发胖，让代谢作用彻底失去秩序，并且引发代谢疾病，比如糖尿病。

肠道菌群间接引发糖尿病的途径有两种。一种理论认为，各种微生物代谢所产生的短链脂肪酸会适时提醒身体抓紧机会储备能量。然而，当储存量累积得越多，许多人对胰岛素的反应会逐渐减缓，进而丧失身体细胞吸收糖分的能力，直到最后再也无法发挥作用时，就会出现糖尿病的症状。

另一种理论认为，富含脂肪的饮食会让肠道上细胞门户大开。肠道上皮细胞原本是负责阻挡细菌和它们的代谢产物进入人体的屏障，一旦失守，就等于让各种化合物和细菌分泌的内毒素随意入侵。人体的免疫系统接触到陌生物质会进入警戒状态，在身体各组织引起轻微发炎，最终成为胰岛素的抗体。而且一旦身体出现糖尿病的症状，寄生在人体的细菌也会受到波及，甚至会引起难以治疗的皮肤病变。

那么，究竟能否设计出一种微生物群落，让人或者小鼠变瘦？有一些研究报告，如果用抗生素消除在高脂饮食中会增生的细菌，那么小鼠即便吃得不健康，还是能够成功地瘦下来。2011年，哈佛大学的研究者在《新英格兰医学杂志》发表了一项研究结果。他们发现有些食物和体重增加有关，有些食物和体重减少有关。奇怪的是，酸奶和坚果这两种食物和体重减少有关，但两者脂肪含量都颇高。这可能和微生物有关。小鼠实验得知，特定的微生物或是特定的微生物组合，和体重的增加或减少有关。那么特定的食物和微生物的关系，能否让我们更苗条呢？

贝克赫德说，暂时还没有办法，这是很多研究者的目标。现在许多流行的饮食方法的目标是要改善人类的微生物群，但是证据指出，这些方法效果有限。我们对于特定微生物影响消化吸收的方式所知甚少，尚不足以设计出准确的介入方式。

从这一点来说，目前的研究还是苍白的。很多研究人员提醒人们善待自己的微生物好友。只是这些朋友究竟是谁？又该怎样对它们友好？科学家也给不出答案。他们可以确定的只有一件事：多数过胖的人肠道里的微生物多样性都相当匮乏。“人类的生态系统需要大量而且多样的菌种来维持健康，一旦微生物消失，这个系统就会失去平衡。增加肠道内菌群多样性最简单的方法就是通过饮食，只要食物种类多样而且富含食物纤维，就距离专业期刊里学者专家呼吁的‘对你的微生物朋友好一点的诉求不远了。”

如果有天晚上你打开冰箱，你或许应该想到，你不是一个人吃饭，你体内的微生物也要吃得好一点。

让你更开心？

加州理工大学药学系教授马克·莱特（mark lyte）在向美国国家卫生研究院的委员们作报告时，台下摇头的人越来越多，其中一位差点摇断了脖子，还有一位喝了一口水又忍不住从鼻孔喷了出来，他们实在不敢相信自己听到的报告。

莱特提出的命题是，人体的肠道菌群不只有助于消化，同时也是独立运作的器官，可能会引起腹泻，甚至是心理或精神疾病。

前些年，莱特还只是少数几个支持这项命题的科学家之一。和同事交谈时，他常会陷入辞不达意的困境。当时的报社记者也很难说服编辑注意这个难以想象的议题。但是近年来，越来越多的证据证实了莱特的想法是对的。“肠道菌群的改变会影响大脑功能”“幸福的秘密藏在酸奶里吗？”这样的标题攻占了媒体版面，那位从鼻孔喷水的同事一定很感激莱特没有将他的名字公之于众。

如今，这样的研究越来越多。科学家把小鼠的肠道菌群移植到其他小鼠体内，观察能否改变小鼠的性格。2011年，加拿大麦克马斯特大学的一个研究小组发现，给小鼠使用抗生素会改变它们的肠道微生物系统，使它们在探索新环境时变得不那么焦虑。于是他们想，能否通过移植焦虑小鼠肠道内的微生物，将焦虑转移到优哉小鼠身上？

当然，小鼠无法回答关于个性分析的问卷调查，不过不同品种的小鼠有着不同的行为和个性。有一种实验鼠品种BALB，个性非常害羞且犹豫不决，与自信且合群的瑞士小鼠大相径庭，这两种小鼠非常适合于交换性格的实验。研究人员在这两种不同品种的小鼠身上注入对方的细菌，并且做了一个简单的测试。他们将小鼠放在平台上，计算它们花多长时间才能鼓足勇气跳下来。勇敢的瑞士小鼠接受了焦虑小鼠的细菌后，花了比原来多三倍的时间才跳下来。同样，紧张的BALA小鼠在移植了瑞士小鼠的細菌后变得较为勇敢，跳下来所花的时间也比之前短。

同年，瑞典卡罗林斯卡医学院微生物学家斯文·彼得森（Sven Pettersson）发现，无菌小鼠焦虑的情况比正常小鼠严重。他把正常小鼠的细菌转移到刚出生几天的无菌小鼠中，这些小鼠表现出正常小鼠的行为;但是如果小鼠长到几周大之后才对它们移植细菌，这些小鼠依然焦虑如无菌小鼠。他认为，至少微生物对年幼小鼠行为的影响是无法转变的。

自闭症也是研究的一个热点。数十年来，医生、家长和研究人员已经注意到，大约四分之三的自闭症患者同时伴有某些胃肠功能异常，如消化问题、食物过敏或麸质过敏。这一发现促使科学家们检验肠道微生物与自闭症之间的潜在联系，一些研究指出，患有自闭症的孩子和正常兄弟姐妹之间肠道微生物菌群有差异。

萨基斯·马兹曼尼亚（Sarkis Mazmanian）是美国加州理工学院的微生物学教授，因其在肠道菌群方面出色的工作，于2012年获得了麦克阿瑟奖。他研究出一种微生物疗法，能改善小鼠类似自闭症的症状。

他把双链RNA注射到怀孕的小鼠体内，对于雌鼠的免疫系统来说，这些RNA看起来像是病毒，因此免疫系统会过度反应，使得雌鼠的体温升高，并产生大量细胞因子。在这样的交叉火力之下，雌鼠体内许多正常的微生物都被杀死了。这些雌鼠生下的小鼠，免疫系统和菌群状况都和正常小鼠有所不同，而且这些小鼠都出现了一些类似人类自闭症的症状，它们有认知缺陷与社交缺陷，喜欢独处胜于和其他小鼠在一起。这些小鼠也出现重复刻板行为，会一直着魔似的埋弹珠，并且有消化道问题。

马兹曼尼亚发现，这些症状和一种名为4-乙基苯酚硫酸盐（4EPS）的化学物质有关，改变的微生物菌群会制造过量的4EPS。把4EPS注射到正常的小鼠体内，会让正常小鼠出现类似自闭症的症状。他还发现，如果给这些小鼠一种名为脆弱拟杆菌的益生菌，可以缓解一些症状，包括肠道问题。

罗布·奈特是《Follow Your Gut》一书的作者，也是美国肠道计划和地球微生物群计划的共同创办人

这种研究让人鼓舞，但是依然有很多人认为，以此为题的研究正处于“问题比答案还多”的阶段。“在严禁的人体实验完成之前，就说服用某种益生菌可以治疗自闭症太早了，而且也不安全。”彼得森认为。

不过，依然有很多人试图弄明白菌群对精神会有什么影响。在法国一项临床试验中，研究人员将55名健康的志愿者分成两组，其中一组每天吃一根水果口味的棒棒糖，里面包含活菌，另一组也吃一样的棒棒糖，里面没有细菌。一个月后，吃了活菌的受试者比接受实验前更快乐、更不容易生气和抑郁，这些改变已经超过了安慰剂效应。

其他实验也显示出类似的效果，关于焦虑和抑郁的研究特别多。例如，瑞士乳酸菌能减轻小鼠的焦虑行为，罗伊氏乳霜杆菌在小鼠身处逆境时，能够降低传染病发生的概率。还有报告指出，鼠李糖乳杆菌能够降低小鼠的强迫行为，比如埋弹珠。

为什么吃下活菌会让人感到愉快呢？这和一种调节情绪的化学物质血清素有关。这种神经递质主要存在于肠道内，负责让一切完好运作。当我们吃下活菌，可以增加血液中色氨酸的浓度，色氨酸会转变成血清素。抑郁症患者血液中的色氨酸含量比普通人低，身体中的色氨酸如果耗尽，可能会让人感到短暂而彻底的沮丧。一个人血液中的色氨酸浓度较低，表示他的血清素也较少，有可能感到不快乐。

“因为血脑屏障的存在，过去我们总认为大脑是一个相对独立的器官，不太受外界影响。随着研究的深入，已经发现肠道微生物可以影响血脑屏障的通透性，这说明肠道微生物对大脑的影响可能远远超过我们的预期。”重庆医科大学副校长谢鹏说。近10年来，他一直致力于抑郁症的诊断标志物及新致病机制的研究。

那么，肠道微生物究竟是通过何种方式影响人的行为呢？“通过肠道—血液—大脑这个途径，现在还可能会通过交感神经调节。微生物产生的小的代谢分子，完全可以通过血脑屏障进入大脑。”谢鹏说。

我们很多神经化学物质的供给起源于肠道，比如多巴胺、五羟色胺和γ-氨基丁酸。这些神经递质在人的情绪方面发挥着关键作用，许多抗抑郁药物都是通过增加这些化合物的水平而发挥作用。最近几年，主流的精神病学开始研究认真考虑，微生物可能在制造这些化学物质中扮演重要的作用。

有趣的是，吃活菌之所以能增加色氨酸含量，并不是因为细菌制造了色氨酸，而是因为细菌阻止了免疫系统摧毁色氨酸。这个令人惊讶的想法不只是生物学上的大进展，在其他领域也是，这让我们越来越清楚一个事实：过敏、肥胖和抑郁症有可能是免疫系统失调所致。

生活更美好？

如果微生物能够影响我们的健康和心情，我们能经由改变微生物而过得更好吗？

服用益生菌是很多人觉得简单可行的办法，美国加州大学圣地亚哥分校教授罗布·奈特（rob knight）认为，市售的益生菌很可能对你的健康没有什么好处。虽然当初把某种菌造出来的原则听起来不错，比如能制造丁酸这种短链脂肪酸，但是绝大部分还尚未证明能符合推想的情况。那些你在市场上买到的商品，经过运输和上架之后，是否还包含活的微生物也不清楚，因为很多微生物需要在非常特殊的条件下才能存活。奈特是《Follow Your Gut》一书的作者，也是美国肠道计划和地球微生物群计划的共同创办人。

“摄取益生菌会引发微生物群落发生变化，不过这是否就是患者症状改善的原因，截至目前尚未有研究加以证实。”美国经验丰富的益生菌顧问桑德斯（Mary Ellen Sanders）在一篇评价益生菌功效的综述性论文中写道。

如今，关于菌群和疾病的新闻很多，很多内容充满混乱、矛盾或者炒作。你该相信哪些？奈特认为，一般来说，我们现在对于哪些微生物和哪些疾病有关联，通常是小鼠研究的结果，而非明确的因果证据。“如果你听到某种疗法宣称可以广泛治疗各种疾病，就得问：谁说的？为什么这样说？毕竟，无法告诉你火星有多远的火箭科学家，你不相信他能带你到火星上去。菌群的研究比研究火箭难多了。我们面临最严厉的挑战之一，就是理清研究对象。”

就算是全世界最顶尖的研究者，要将种类繁杂的细菌、各式各样的肠道环境，宿主先天的遗传基因、后天习得的特质、各种各样的饮食习惯，以及所有这些因素的交互影响一一梳理清楚，也都是一项极其艰巨的任务。

一般的研究，通常是发现类似A细菌分泌了B物质，B物质和受体分子C结合，导致D物质分解成E和F，其中F拥有能够到达大脑的特质，并且在那里和神经细胞结合释放出电信号G，让突触H得以释放出通信物质I，通信物质I到达距离最近的神经细胞后会释放出信号J，刺激人类产生预期的K反应……

“根据经验，这样的生化反应实际上运作更加复杂，几乎不可能有办法采取上述线性方式加以描述。”马克·莱特认为。他走了另外一条路，避免完全理清整个连锁反应链条，现阶段“A细菌最终导致了K反应”这样的描述就已经足够了。但是，对于负责药物管理的部门，光是“有个A细菌，不管怎么样都会产生K反应”这样的概念是不够的。“事实上，我们几乎不可能为肠道内部错综复杂的运作过程，后续的通讯路径和大脑反应之间的相互关系找到一套明确的作用机制，也就无法满足一些管理机构的要求，还要防止不必要的副作用。”他说。

就算我们知道某一种微生物和某一种特定的疾病有关，并不意味着答案或者治疗方式就是消灭那种微生物。事实上，这可能会造成无可挽回的伤害，转而改变饮食或者抑制某种酶，可能要比直接攻击微生物来得有效。

微生物的发现之旅还有很长的一段路要走。我们擅长于发现在一个特定的生态系统中，哪些微生物特别多，但是大部分时候我们不知道这些微生物的作为，也不知道它们彼此之间如何沟通，以及与我们的身体沟通。我们也还不知道如果干扰它们会发生哪些意料之外的结果，这些干扰的方式包括利用抗生素把坏细菌杀光，在饮食中加入新的微生物，和其他人以及动物一起居住，或是接触到新的环境。我们每天都在随意而且漫无目的地改变自己的微生物群西。“在我们了解需要做哪些事情，才能让体内完整的微生物系统出现需要的效果时，关于菌群的科学将会展现出巨大的力量。”奈特说。

艾伦娜·柯林参与了美国肠道计划。这个计划任何人都可以参加，只要填写一份详细的个人信息问卷（包括居住地、饮食习惯和去过的国家等），将自己的皮肤、口腔和排泄物样品打包寄出，花上最低99美元，就可以知道分享自己身体的微生物都有谁了。

她给奈特寄去自己的粪便样本，终于了解了住在她体内的微生物生态系统。看到体内细菌和其他肠道计划受试者大致相同，并非是一堆突变生物在一块荒地上苟延残喘时，她非常开心。但是她肠道菌群的多样性不如普通人，超过97%的细菌只属于两种细菌，普通人的比例是90%。她猜测也许是服用的抗生素杀死了较弱的菌种，让坚强的细菌存活下来。

在和很多研究菌群的学者交流之后，艾伦娜总结了几种改变菌群有效的办法。一、选择积极的生活方式和健康的饮食：低脂、低糖、低盐和高纤维素。二、谨慎使用抗生素，保护体内的菌群不被打乱。三、自然分娩，母乳喂养，让宝宝获得一出生就应该拥有的菌群。四、对细菌放低戒心，大多数日常生活中接触到的微生物通常没有害处，还能帮助孩子建立体内的微生物多样性，教育幼儿的免疫系统。这些话听起来都是老生常谈，很多人不想听，希望有良药能解决问题，但食物、好习惯和正确的观念才是真正的良药。

“拥抱与我们一起走过数百万年的微生物，对于去接纳真实的自我是非常很重要的一步。最终，我们才能成为一个百分之百的人类。”艾伦娜在她文章的末尾写道。