美国FDA认证检查准备工作

文/ 张学典

行业观察 Industry Observation

美国FDA认证检查准备工作

文/ 张学典

现场检查是由美国食品与药物管理局（以下简称FDA），EDQM等监管部门与企业对接的主要途径之一——本文目的是通过对美国FDA海外检查流程的描述，对于现行如何准备应对此类检查,提供一些建议。

现场检查是由美国食品与药物管理局（以下简称FDA），EDQM等监管部门与企业对接的主要途径之一。这些机构通常会透过检查生产记录中的数据以及在送件中使用的数据进行数据完整性检查，并针对商业化产品的生产现场是否符合GMP规范进行评估。事前的沟通准备工作做的越充分，则现场检查时，对于相关设施和企业就越有利。通过一次圆满的检查，将有助于企业在监管机构、患者以及客户前建立信心与公信力。而对于一个有效的CMOs（代工公司），过去成功的官方检查实绩，亦会对客户的忠诚度和事业往来产生正面的影响。本文目的是通过对美国FDA海外检查流程的描述，对于现行如何准备应对此类检查,提供一些建议。

美国FDA对食品、药物企业的海外检查认证工作始于1955年。2012年，美国国会通过FDA的安全和创新法案，其中要求检查机构，对那些药品销往美国的外国工厂检查次数频率和美国国内的药厂一样。颁布此项法案的原因之一，是基于美国药企生产的药品中，约占80%的活性药物成分（API）原料来自于国外。美国人每天服用的药品，约40%在美国以外的国家或地区生产。世界两大药品出口国为印度与中国，两国都有约500个向FDA注册完成的药品生产工厂（参见：消费者报告，2014年4月25日）。FDA一直在与中国及印度政府合作且逐步增加驻在当地的FDA调查员，以便及时针对两国更多的工厂进行检查。然而，大部分的海外检查（包括那些中国和印度的检查），仍需由美国派出的调查人员进行检查。

在FDA的网站，可以找到给FDA调查人员在执行海外检查和出差旅行时的指南，该指南涵盖了标准作业、检查和调查方式等，上述信息可查询FDA网站[1]。该指南还包含有关主管部门、目标、职责、政策、指示和协助提供调查员和分析师在进行海外核查时的参考数据等等。

美国FDA海外检查

海外检查的目的，是协助FDA完成确保在国外加工的药品、医疗设备、生物制品和食品以及准备进口美国的产品合乎法律及规范、辨识违规并予以纠正、禁止任何不安全、不合法的产品在美国市场中贩卖的任务。除此之外，FDA也检查一些参与新药申请(NDA)的海外毒理学实验室以确保他们符合最佳实验室规范(GLPs)的要求。

FDA海外检查计划由美国监管事务办公室的现场调查部（DFI）与区域业务办公室共同制定。有关海外检查的日常运作、全球调配和相关的海外检查计划由现场调查部（DFI）的分支机构---国际运营分部（IBO）负责。现场调查部（DFI）负责从区域业务办公室挑选出所有参与海外检查的检察官和化学分析师。现场调查部（DFI）从可用成员中挑选出那些具有资格的国际专家, 而且确认他们能够在指定时间内出差执行任务。

FDA旗下的5个中心部门,FDA (CDER药物评价和研究中心; CDRH设备评估和研究中心; CVM兽医中心; CFSAN食品安全和应用营养中心;以及CBER生物制剂评估和研究中心)有可能会提出进行海外检查的要求，因为基于企业的新药申请（NDA）、简化新药申请（ANDA）、制药商协会（PMA）的申报或是有些是针对于药品的注册或是已经进口到美国的违法产品。它们也会对于那些出口到美国的药品制造商或提供美国制药企业原辅料（API）的外国企业进行监督检查。其他一些检查要求，可能来自于先前有违法记录或是出现药物装置（MDRs）问题、不良反应、发生产品召回的企业（在美国或在其他国家销售的类似产品）。

有别于FDA在美国国内的检查，检察官会突然无预警的出现在现场执行突击检查，在正常状况之下海外检查通常会事先通知。现场调查部（DFI）或国际营运部（IBO）会直接或间接通过美国代理商发送出包含预定检查日期的通知书给国外受检企业。

因一次海外检查差旅平均为3周，故DFI/IOB一般会安排当次差旅时程内分别检查数家当地企业，且被挑中之企业应为生产同类型产品。每项检查时间的分配，取决于能够含盖该项产品型号和数量为准。例如，一个检察官对固体口服制剂设施进行监视检查需要5天，而无菌注射剂产品设施需要的时间更长。依照常规来说，当检查要求来自于美国药品评估和研究中心(CDER) 时，美国科学调查部门的调查代表（专家）应当全程陪同检察官一起执行现场检查工作。

FDA检察官接受过FDA政策和程序(包括QSIT–质量系统检查技术）、合规手册、FDA询问技巧等的培训以及与国内专家一起工作的在职训练。检察官还接受审问技巧训练来辨别造假和检测污染。在准备FDA现场检查之前，读者可连结USFDA网站的以下网址以获取有用的信息：检查操作手册[2],检查指南[3],检查参考、指南和实地活动[4]，合规计划指导手册(CPGM)[5]，检查数据库[6]。

一般海外检察官启程前通常会收到FDA总部的指示，或在某些情况下，可能需要到FDA总部进行简报。现场调查部（DFI）要确认检察官了解美国药品评估和研究中心(CDER)想要解决的议题或问题。在简报中DFI会收集现行可用的NDAs，ANDAs，INDs，DMFs，PMAs，NADAs等档案并提供给检察官和化学分析师参考。在动身访问前，检察官将查阅当前状况、前一次483缺失、检查报告(EIRs)、待查企业或总部信息、内部评估报告、分工记录、参考数据、现场活动计划、有无召回和投诉等等(如果有的话)。

现场检查前准备

对于CMO（代工公司）供货商而言，当他们的制作原料药档案（DMF）第一次被他的客户引用时，便可期待USFDA会派员来厂作现场检验，并同时检查其新药申请、仿制药申请和配料外包（503b）的生产、加工、包装和贮存的文檔、厂房设施和监控的文文件资料。对于批准前的检查，FDA一般会派遣2位检察官，一位是 GMP专员，另一位则是技术专员。技术专员通常是一位在FDA内被认可为项目领域专家或是有丰富经验的专业人士，也可能是一位化学家或者是微生物学家，偶尔工程师也可以担任技术专员任务。FDA通常(要注意到驻在中国和印度的FDA检察官，从驻在国预先通知的时间可能只有一周)会提前2～4个月与企业联系，以确认检查日期，这样对旅程安排也有帮助，有时FDA还会请企业推荐当地酒店。但FDA检察官会自付差旅费，这与澳大利亚药品及医疗器械管理局（TGA）、欧盟FDA的现场检查截然不同，TGA及欧盟FDA会要求受检企业负担报销检察官之差旅费。企业最好事先打听清楚FDA人员旅外的住宿标准，可以查阅美国联邦政府指南关于政府工作人员旅行费用之限额，依此推荐最高限额以下的当地酒店[7]。

如果企业的日常商业行为不使用英文，则企业需指定内部译员或外聘。理想的情况下翻译员应该具备基本的GMP知识，熟知相应词汇以便准确地进行翻译工作。如果可能的话，他们能够了解企业质量体系和运营则更好。如果是外聘翻译员，至少在官方检查之前，应该事先安排他们参访企业现场。记住一定要提醒翻译员正确的翻译检察官提出的所有问题，并且完整翻译出公司代表提供给检察官的所有信息。

检查前，检察官会要求查看公司质量管理政策和标准操作程序（SOPs）的文件。他们还可能要求检查组织结构表，OOS，OOT，CAPA’s，最近的文件/生产/实验室等的变更、召回、投诉等的列表清单。如果现场文件不是英文，他们会决定哪些关键文件必须翻译为英文（至少是重要部分）。企业应该保留出口至美国的产品发货列表、物料分配或者进一步加工记录和出口档案。如果检察官要求提供上述信息，则受检公司应立即提供。

一般产品分布的信息得在开幕/介绍会议期间提供，至于检察官若有要求更具体的产品分布信息，那么稍后应该再提供给检察官。当检查结束后，检察官需要这些信息作为准备制作检查报告(EIRs)之用，EIRs内容包括：企业在美国的代理、企业供应链、产品货运、物流量和使用用途。

一个准备充分的现场，是取得检查成功的重要关键。参与现场检查的每一位员工，包括安防人员，均应清楚自己的角色、责任以及在检查过程中自己的决定。在检察官来以前，他们还应该知道企业和检察官在审核中的权利。如果该企业之前已经做过类似官方检查，参与现场检查的人员都应该了解前次的检查报告和收到引文，以及回复和承诺。

厂房设施在现场检查前，应该尽可能做好清洁、维修以及重新涂料,以证明厂房设施处在维护良好的状态下。公司应设立一个临时房间，并将大多数可能被检察官要求的文件/数据移到那里，以便在检查期间能够及时方便地找到并提供检察官要求的文件。如能事先在现场模拟海外检查则更为理想，这会使得每个人（包括翻译员）了解自己在整个检查过程中的角色与责任。现场模拟还能找出弱项和缺陷，然后予以补救。有时可能没有足够时间做检查前的补救，则可准备好整改计划。这样，若在检查期间，检察官也发现了同样问题就可把整改计划提交给他，那么有时候检察官就不会将此列入缺失，因企业自身已知道自己的缺陷，并且也已制定了整改计划。

有些企业规定来访者进入现场前须签署一些文件，如：访客记录、保密协议、免责协议等，当意外事故发生时，企业将不负任何道义责任或法律责任等。首先，企业应该要求检察官遵循规定，但有些规定可能遭到检察官的拒绝；企业应当为这种情况提前做好准备，以防此类情况发生。一般来说为利于进行检查，企业会围绕着自身的需求，想办法获得上一级主管的批准。

在准备检查过程中，企业可能希望先了解检察官的背景，或从查阅483、EIR上检察官曾经发布过的警告信等，了解其现场检查的经历。在某些情况下，企业可以直接从FDA官方网站或通过信息自由法(FOIA)之请求取得483s、EIR和警告信；企业也可以付费从其他企业处得到这些信息。若能了解检察官的背景和FDA关注的热点话题，例如近几年的资料完整性，将有助于企业准备好一次成功的检查。（未完待续）

链接

[1] http://www.fda.gov/ICECI/Inspections/ ForeignInspections;

[2] http://www.fda.gov/ICECI/Inspections/IOM/;

[3] http://www.fda.gov/iceci/inspections/ inspectionguides/;

[4] http://www.fda.gov/ICECI/Inspections/

[5] h t t p://w w w.f d a.g o v/I C E C I/ ComplianceManuals/ComplianceProgramManual/ default.htm;

[6] http://www.fda.gov/ICECI/Inspections/ ucm222557.htm;

[7] https://aoprals.state.gov/content.asp?content_ id=184&menu_id=78.

本文作者系美国一力顾问有限公司总经理。