非酒精性脂肪性肝病的潜在新疗法

谢 晓， 陆伦根

(上海交通大学附属第一人民医院 消化科， 上海 200080)

非酒精性脂肪性肝病的潜在新疗法

谢 晓， 陆伦根

(上海交通大学附属第一人民医院 消化科， 上海 200080)

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是全世界最常见的慢性肝脏疾病，其与肥胖、高脂血症、胰岛素抵抗和2型糖尿病相关。脂质的沉积、胰岛素抵抗、炎症反应均可导致NAFLD的形成，但是具体形成机制尚不明确。随着对NAFLD发病机制的深入研究，巨噬细胞、氧化应激、肠道菌群种类等均影响NAFLD的形成，相应的调控巨噬细胞的极化、抗氧化剂类胡萝卜素及抗肿瘤坏死因子的使用可以阻止或者延缓NAFLD的进程。综述了NAFLD潜在新疗法的研究进展。

非酒精性脂肪性肝病； 治疗； 综述

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是全世界最流行的慢性肝病之一，是除外过量饮酒或其他因素导致脂肪在肝脏聚积的表现，其根本原因为能量及脂肪摄入与利用的不均衡。主要包括单纯性脂肪肝，非酒精性脂肪性肝炎(NASH)及相关肝硬化和肝细胞癌[1]。NAFLD的发生率为20%～30%，发达国家比率更高，在成人中可达33%，儿童和孕妇中比例为30%。其中NASH和肝硬化分别占10%～20%和2%～3%。肥胖症患者合并单纯性脂肪肝、NASH、肝硬化的概率分别为60%～90%、20%～25%、2%～8%，2型糖尿病合并NAFLD及高脂血症合并NAFLD的概率分别为28%～55%和27%～92%[2]。NAFLD通常是无症状的，与肥胖相关的代谢综合征相关，且与代谢综合征互为因果，因此治疗NAFLD的同时治疗其相关代谢综合征也尤为重要[3]。然而NAFLD的发病机制尚不完全明确，二次打击学说可用来解释NASH，第一次打击为胰岛素抵抗及过多脂质堆积。第二次打击包括氧化应激、脂质过氧化及线粒体功能障碍[4]。随着对NAFLD发病机制的深入研究，多重因素可导致NAFLD的形成，包括胰岛素抵抗、氧化应激、遗传因素、营养状况、生活方式、内质网应激、感染及肠道微生物的改变等，且已进一步深入研究至分子层面[5]，相应的产生多种新的潜在治疗NAFLD的方法。

1 NAFLD的发病机制

1.1 胰岛素抵抗(IR) IR对NAFLD的进程至关重要。相较于NAFL其在NASH中更普遍。研究[6]表明70%～80%的肥胖及糖尿病患者存在IR。IR主要通过促进脂肪分解和高胰岛素血症这两方面导致脂肪在肝细胞内的蓄积。胰岛素可以抑制脂肪组织的分解，在IR的状态下，这种抑制功能减弱，血液中游离脂肪酸(FFA)增多，导致过多的FFA在肝脏蓄积[4]。一方面肝脏合成TG增加，导致肝内脂肪沉积。另一方面肝脏中FFA的堆积激活丝氨酸激酶，阻断胰岛素信号通路，导致IR进一步加重。脂肪组织不仅是全身脂质储存器官，更是内分泌器官，可以分泌激素和多种脂肪因子，如脂联素和瘦素[7]。其中脂联素肝脏脂肪细胞分泌的一种内源性生物活性多肽，可以调节脂肪酸氧化、抑制脂质的堆积，增加胰岛素敏感性，抗炎及抗动脉粥样硬化[8]。与其他脂肪因子不同, 随着脂质的堆积, 脂联素的分泌反而减少。伴有IR的肥胖患者其血清脂联素水平显著下降, 脂肪组织中的脂联素基因也呈低表达, 而血清抵抗素水平则显著升高, 近年来相关研究[7]证实NAFLD患者血清脂联素水平较非NAFLD患者水平低。低脂联素损害脂肪酸的代谢，促进肝脏慢性炎症的形成，因此脂联素可以延缓NAFLD患者肝脏炎症和纤维化的进展。此外，IR形成高胰岛素血症，将会抑制肝脏脂肪酸氧化、减少极低密度脂蛋白的合成和分泌，导致脂肪的蓄积和脂毒性的形成[9]。同时细胞自噬也可调节脂质代谢，在肝脏脂肪变性时细胞自噬减弱，因此形成恶性循环[10]。综上，脂联素可以改善IR，防止肝脏炎症、肝纤维化和NAFLD的发生和进展，从而成为潜在治疗NAFLD的方法。

1.2 氧化应激 氧化应激与衰老、癌变及动脉粥样硬化的形成密切相关，是机体产生氧自由基(ROS)或活性氮等活性物的能力与抗氧化能力失衡造成的细胞损伤[11]。细胞中线粒体、微粒体和过氧化物酶体均可产生ROS，其中线粒体是氧化应激和ROS形成的主要部位。肝脏通过线粒体脂肪酸氧化以及细胞色素P450 2E1和细胞色素P450 4Aω氧化产生ROS[12]。在生理状况下由于氧化及抗氧化反应处于稳态平衡，ROS的水平很低，发生NAFLD时，脂质堆积使血清FFA增多, 肝脏对FFA摄取增加使线粒体β氧化速度增加，ROS的产生增多, 超过抗氧化系统的清除能力，导致过多的ROS在体内蓄积，引起肝细胞凋亡及细胞核和线粒体DNA的损伤，导致线粒体超微结构改变，破坏细胞结构功能的完整性，释放促炎因子[13]。同时线粒体结构的损伤影响线粒体功能，导致呼吸链障碍，从而加剧FFA在肝内堆积和肝脂肪变性，加重IR，进一步进展为NASH及肝细胞癌[14]，形成恶性循环。此外ROS还可与多聚不饱和脂肪酸作用启动细胞内脂质过氧化反应，生成丙二醛和壬烯两个强毒力的脂质过氧化产物，其半衰期较ROS更长, 且能弥散到细胞内外其他靶点, 扩大氧化应激的损害[15]。

1.3 巨噬细胞 巨噬细胞/Kupffer细胞、自然杀伤细胞及T淋巴细胞等免疫细胞共同促进NASH的进展，因而成为潜在治疗靶点。巨噬细胞是自然免疫的重要组成部分，肝脏巨噬细胞包括肝脏定植Kupffer细胞及骨髓招募巨噬细胞，是分泌炎症介质如TNFα、IL-1β的主要免疫细胞，与肝脏损伤和修复、炎症及肿瘤的发生有关，可导致IR及NASH[16]。巨噬细胞大多存在于肝窦中，约占肝细胞总数的10%，分为M1型和M2型，M1型又称“经典激活”促炎巨噬细胞，主要分泌促炎因子如TNFα、 IL-6及IL-1β，在炎症早期承担着重要作用。一般通过IFNγ及细菌脂多糖(LPS)活化。M2型又称“选择性激活”抗炎巨噬细胞，分泌抗炎因子如IL-4、IL-13，通过辅助性T淋巴细胞2的细胞因子如IL-4、IL-13及免疫复合物等进行活化，M2型可抑制炎症反应以及修复组织[17]。因而M1和M2型巨噬细胞与炎症反应及多种代谢疾病相关，包括肥胖、IR及NAFLD。发生NAFLD时，过多脂肪酸在肝内堆积可以激活巨噬细胞，使IR、肝脏炎症及肝脏的纤维化加重。

1.4 肠道微生物 越来越多的证据表明肠道微生物与NASH密切相关。肠道微生物可以吸收食物中糖分，将其分解为短链脂肪酸(short-chain fatty acids,SCFAs)，合成营养物质及维生素，分解胆盐，代谢外源性有害物质及口服药物，此外，肠道微生物还可以将蛋白质分解为氨类物质，一旦肠道微生态破坏，肠黏膜功能减退，肠道渗透性增加，肠道微生物产生的内毒素及多链脂肪酸通过门静脉到达肝脏，激活肝脏Kupffer细胞，释放TNFα等炎症因子，逐渐形成代谢综合征及NAFLD[18]。肠道菌群还可以通过胆汁酸受体法尼醇X受体、G蛋白偶联胆汁酸受体5等调节胆汁酸代谢，从而影响脂肪及葡萄糖的吸收和转运；肠道菌群紊乱可导致胆碱代谢的减弱，肝脏清除极低密度脂蛋白减少，并产生毒性物质甲胺及为三甲胺N-氧化物[19]。同时肠道微生物与肥胖的发生密切相关，肥胖是NAFLD发生的主要危险因素。相关研究[20]显示在人类及其他哺乳类动物肠道中约95%为拟杆菌、放线菌和厚壁菌门这三种菌群，小鼠肠道菌群中90%以上为拟杆菌和厚壁菌组成，且两者比例在胖、瘦鼠中不同，厚壁菌因其包含更多关于脂质及糖类代谢的基因而被称为“肥胖”相关肠道微生物。有研究[21]表明无论是基因相关肥胖或饮食导致的肥胖小鼠相较瘦鼠肠道微生物均有不同，肥胖小鼠较瘦鼠肠道中拟杆菌数量减少、厚壁菌数量增加。同时饮食的质量和数量都能影响肠道微生物的组成。de Fillipo等[22]比较了欧洲儿童(食用现代西方饮食)及非洲农村布基纳法索儿童(高纤维饮食，与农业诞生后的古老饮食类似)的粪便菌群。结果显示来自布基纳法索的儿童粪便中厚壁菌和拟杆菌比例降低，普氏菌属及木聚糖菌(参与碳水化合物消化酶的活化)的比例增加，志贺菌及大肠杆菌(与炎症相关)的减少，同时在胃中SCFAs的数量增加。此项研究表明肠道微生物种类及比例与饮食相关。综上所述肠道菌群可以通过增加SCFAs、影响胆碱及胆汁酸代谢、增加肠道内毒性物质生成及增加肠道渗透性等影响糖类及脂质的代谢，从而形成NAFLD。

1.5 去乙酰化酶(sirtuins,SIRT) SIRT是沉默信息调节因子2家族成员，是一类烟酰胺腺嘌呤二核苷酸依赖的组蛋白/非组蛋白去乙酰化酶类，其与代谢综合征的发生密切相关[23]。在哺乳动物中已发现7种不同的SIRTs，SIRT1、6、7主要存在于细胞核中，SIRT3、4、5存在于线粒体基质中，SIRT2主要存在于细胞质中。SIRT1因参与调控脂质及碳水化合物的代谢在NAFLD的形成中发挥重要作用[24]。SIRT1可以使固醇调控元件结合蛋白1c及碳水化合物反应元件结合蛋白去乙酰化，抑制其活性及降低表达水平，减少脂肪酸的合成；可以通过乙酰化激活过氧化物酶增殖体活化受体(peroxisome proliferator-activated receptor alpha,PPAR)α/PPARγ辅助活化因子(peroxisome proliferator-activated receptor-gamma co-activator 1 alpha,PGC)-1α信号通路，增加脂肪酸β氧化，减轻脂肪酸堆积；去乙酰化叉头转录因子(forkhead box protein,FOXO)和PGC-1α增强其抗氧化能力，改善氧化应激；在肝脏及脂肪组织中减少脂肪酸堆积及ROS生成，去乙酰化核因子-κB(NF-κB)的RelA /p65亚单位第310位的赖氨酸，抑制NF-κB的活性，减轻炎症反应[25]。Tobita等[26]关于人类胚胎肝细胞的研究表明抑制肝细胞SIRT1信号通路的表达可使相关脂质合成及糖原合成基因表达上调，抑制AKT/FOXO1通路，升高血糖及血脂水平。此外SIRT1还具有防止心脑血管事件的发生及内皮损伤，通过增强线粒体功能及减少氧化应激从而抗衰老，对细胞自噬、细胞凋亡及肿瘤的发生有积极作用[27]。故SIRT1可以作为NAFLD治疗的新靶点。

2 新型治疗趋向

2.1 抗氧化作用

尽管免疫细胞在IR及代谢综合征中发挥重要作用，但由于其机制尚不明确，目前尚无有效药物。抗氧化微量元素，主要为在蔬菜水果中发现的维生素和类胡萝卜素，可以抑制ROS的形成，减轻氧化应激损害。慢性肝脏疾病及肝功能受损患者血清及肝脏组织中类胡萝卜素处于较低水平。因此抗氧化剂的不足与肥胖、IR、NASH的发生相关[28]。类胡萝卜素与维生素E均可抑制脂质过氧化，且目前维生素E已广泛运用于NAFLD患者，然而有研究[29]表明大剂量及长期使用维生素E将增加病死率，增加发生出血性脑梗死及前列腺癌的风险。体内外研究均表明类胡萝卜素在减少肝脏脂质堆积、改善IR、减轻炎症及延缓甚至逆转纤维化方面较维生素E更有效。虾青素属于类胡萝卜，无论是在动物或在人体其均可降低TG、TC、ALT、AST水平，抑制Jun氨基末端激酶、p38丝裂原活化蛋白激酶通路及NF-κB活性，调控M1/M2巨噬细胞的极化，减少T淋巴细胞的产生，减轻炎症反应及改善IR。此外，还可下调纤维化基因的表达，降低羟脯氨酸水平，延缓甚至逆转肝纤维化进程，但维生素E却无明显逆转纤维化作用[30]。尽管类胡萝卜素较维生素E具有更显著的抗氧化作用，但类胡萝卜素并没有像维生素E一样被广泛运用于NAFLD患者的抗氧化治疗。由于类胡萝卜素为脂溶性成分，故而可以被储存在机体中，肝脏为主要储存器官[31]，因此可以成为潜在治疗NAFLD的方法，且较维生素E更加有效。

2.1.1 β-隐黄质(β-Cryptoxanthin,β-CRX) β-CRX是叶黄素类胡萝卜素，较低浓度时在B类1型清道夫受体等的协助下通过易化扩散被吸收，较高浓度时通过被动扩散吸收[32]。因其抗氧化作用，在血清中浓度与氧化应激导致DNA损伤及脂质过氧化程度相关[33]。据流行病学统计分析[34]提示血清高水平的β-CRX与改善IR、血脂异常及肝损伤相关。此外，体内外研究[35]均发现β-CRX可以通过调节巨噬细胞免疫反应从而具有抗炎作用。更重要的是，摄入β-CRX可以通过抑制脂肪细胞的肥大从而抑制体质量增长及血液中脂质的聚集。分析DNA芯片显示β-CRX可以抑制炎症因子的分泌，包括TNFα、IL-1β、IL-10及IL-6 ，改善脂质代谢及能量消耗[36]。故而β-CRX可以成为潜在治疗NAFLD、IR以及其他代谢综合征的药物。β-CRX不仅可以抑制脂质堆积、过氧化反应及IR，还可以防止T淋巴细胞及肝星状细胞的活化，减少关于细胞凋亡、炎症反应、巨噬细胞及其他炎症因子激活基因的表达，降低巨噬细胞、T淋巴辅助细胞、细胞毒性T淋巴细胞的感应能力，抑制LPS或TNFα诱导的基因表达，降低NASH患者体内氧化应激标志物硫代巴比妥酸反应物的水平[37]。β-CRX可以直接减少LPS诱导的M1巨噬细胞的活化，增加IL-4诱导的M2巨噬细胞的活化，因而可以可以减少促炎免疫细胞的招募，防止炎症的发生，减缓NAFLD的进程，成为治疗NAFLD的新方案。

2.1.2 虾青素 虾青素广泛存在于各种海洋生物中，包括鲑鱼、虾、蟹等，同时酵母菌中也存在。虾青素抗氧化作用比维生素E和β-胡萝卜素更强，比维生素E强100～500倍，比其他类胡萝卜素强5～15倍[38]，且可以防止小鼠肝脏中四氯化碳诱导的脂质过氧化，防止肝星状细胞的活化，通过抑制转化因子β/Smad3信号通路抑制纤维化基因的表达[39]。干扰肝脏脂质沉积，通过加强胰岛素信号及阻碍促炎反应改善IR，减轻氧化应激。一项研究[40]比较了虾青素及维生素E在NASH模型小鼠中预防及治疗作用。虾青素和维生素E均可减轻内质网应激，改善启动蛋白质翻译的EIF2信号通路，且在改善IR、减少肝脏脂质沉积、抗氧化、减缓肝脏炎症及纤维化方面虾青素比维生素E更有效，但在配体依赖性核受体PPARα及PPARδ相关基因的表达方面被抑制。虾青素可以降低TG、TC、FFA、ALT、AST，抑制JNK/p38 MAPK信号通路及NF-κβ活性，阻碍T淋巴细胞及巨噬细胞的招募和活化，促进脂肪酸的分解，激活酰基辅酶A氧化酶[41]。体外研究[42]表明虾青素直接作用于肝细胞减少脂质沉积，改善IR，抑制促炎因子的形成，降低M1巨噬细胞的活性，增加M2巨噬细胞的活性。因而虾青素可能成为治疗NASH的新方法。

2.2 抗TNFα药物 因TNFα参与坏死性炎症及IR的形成，抗TNFα药物也可用来治疗NAFLD。己酮可可碱是甲基黄嘌呤衍生物，非选择性磷酸二酯酶抑制剂，可以阻碍TNFα的形成，属于抗TNFα药物[43]，在动物模型及NASH患者中被证实对NAFLD治疗有效。一项Meta分析[44]评估了5个随机、安慰剂对照试验，包括157例患者，显示己酮可可碱可以降低NAFLD患者转氨酶水平，改善肝脂肪变性、肝小叶炎症、肝纤维化程度，同时也可降低BMI及空腹血糖。另一项包含5个随机对照试验的Meta分析[45]，共纳入147例NAFLD患者，结果显示与安慰剂组相比，己酮可可碱组患者在体质量、转氨酶、血糖及TNFα水平方面均有显著降低，但在BMI、TC、TG、ALP、GGT、IL-6水平未见明显差异。在肝脏组织学方面，可以降低NAFLD活动度积分及改善肝小叶炎症，但在肝脂肪变性程度、气球样变及纤维化方面未见明显改善。上述两项Meta分析结果虽略有差异，但在降低NAFLD患者转氨酶、改善肝小叶炎症方面均为肯定效果，故有望成为治疗NAFLD的新方法。

2.3 去乙酰化酶(SIRT) SIRT尤其是SIRT1，水解多种蛋白质，调控多种代谢途径。可以增加胰岛素敏感性、胰腺β细胞储备，限制能量，改善血糖调控，降低血脂，抗炎症反应，预防心血管意外的发生，防止内皮损伤，延缓或阻止细胞自噬、细胞凋亡、肿瘤发生及衰老。因此SIRT1激动剂可以成为减少NAFLD并发症、减缓其进程和发展的治疗方法。Kanuri等[46]研究表明适量酒精摄入可以减少NAFLD的发生。适量酒精摄取后，激活内脏脂肪组织中SIRT1/脂联素信号通路，进而活化肝脏中脂联素/AKT/PAI-1信号通路。在体外试验中3T3-L1和AML-12细胞适量酒精也有类似作用。近年来，SIRT1激动剂在细胞实验及动物实验中已被证实可以阻止NAFLD的发展，但在人体目前仍没有得到证实。Faghihzadeh等[47]进行了一项包含50例患者的随机双盲安慰剂对照临床试验，随机分成2组，分别每天给予500 mg 白藜芦醇胶囊剂安慰剂，12周后， 白藜芦醇组在降低ALT及改善肝脏脂肪变性方面优于安慰剂组，但在BMI、AST、胆红素、IR、血脂、血压方面未见明显差异。但最新一项Meta分析[48]包含4个随机对照试验(共包含158例患者)，结果显示白藜芦醇在ALT、AST、BMI、血压、血糖、TG、低密度脂蛋白水平方面均未见明显优势。因此目前尚无有效证据显示SIRT1激动剂在人体的治疗作用，需要进一步大样本量及长时间的临床试验来研究生活方式、饮食及虾青素对NAFLD的有效性。

3 总结与展望

NAFLD逐渐成为世界流行的慢性肝病，且发病率逐年增加。多项试验表明IR、氧化应激及肠道菌群与NAFLD的形成均有密切联系，巨噬细胞及Sirtuins在NAFLD的形成过程中发挥重要作用，相应的产生多种新型治疗及预防NAFLD的方法，但目前尚缺乏在人体中的大样本量的验证。也可尝试进行多靶点联合治疗NAFLD，延缓甚至逆转NAFLD的进程。

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Potentialtherapeiesfornonalcoholicfattyliverdisease

XIEXiao,LULungen.

(DepartmentofGastroenterology,TheFirstPeople′sHospitalAffiliatedtoShanghaiJiaoTongUniversity,Shanghai200080,China)

Nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) is one of the most common chronic liver diseases in the world, and it is associated with obesity, hyperlipidemia, insulin resistance, and type 2 diabetes. Lipid deposition, insulin resistance, and inflammatory response may induce NAFLD, but detailed mechanism remains unknown. In-depth studies on the pathogenesis of NAFLD have found that macrophage, oxidative stress, and gut microbiota have certain influence on the pathogenesis of NAFLD, and regulation of macrophage polarization and application of carotenoids and anti-tumor necrosis factor may prevent or delay the progression of NAFLD. This article reviews the research advances in potential therapies for NAFLD.

nonalcoholic fatty liver disease; therapy; review

R575.5

A

1001-5256(2017)12-2439-05

10.3969/j.issn.1001-5256.2017.12.042

2017-08-07；修回日期：2017-09-04。 作者简介：谢晓(1993-)，女，主要从事肝胆疾病的基础和临床研究。 通信作者：陆伦根，电子信箱: lungenlu1965@163.com。

引证本文：XIE X, LU LG. Potential therapeies for nonalcoholic fatty liver disease[J]. J Clin Hepatol, 2017, 33(12): 2439-2443. (in Chinese)

谢晓， 陆伦根. 非酒精性脂肪性肝病的潜在新疗法[J]. 临床肝胆病杂志, 2017, 33(12): 2439-2443.

(本文编辑：林 姣)