非酒精性脂肪性肝病的治疗进展

冯 巩， 牛春燕

( 1 西安医学院， 西安 710021; 2 西安医学院第一附属医院， 西安 710077)

非酒精性脂肪性肝病的治疗进展

冯 巩1， 牛春燕2

( 1 西安医学院， 西安 710021; 2 西安医学院第一附属医院， 西安 710077)

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)已成为世界第一大肝病，患病率在持续上升，且作为代谢综合征的组分成为多种严重心脑血管疾病的危险因素。因NAFLD发病机制复杂、共同或相互作用，迄今仍缺乏公认、有效的治疗方法。近年来，越来越多的研究揭示了NAFLD的更多发病机制及相应的治疗前景。介绍了NAFLD的治疗进展，包括生活方式干预、药物治疗、中西医结合模式治疗以及减肥手术，其中药物治疗方面，包括临床常用药物以及最新的处于临床第二、三期试验中的药物及其作用评估。

非酒精性脂肪性肝病； 治疗； 综述

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是指除酒精和其他明确的损肝因素所致的以弥漫性肝细胞脂肪变性为主要特征的临床病理综合征[1]。其病理过程经历了由单纯肝细胞脂肪变性到非酒精性脂肪肝炎(NASH)，甚至进一步发展为肝纤维化，肝硬化甚至肝细胞癌[2]。Younossi等[3]估计影像学诊断的NAFLD全球患病率达到了25%左右，虽然其随地区和年龄而不同。流行病学研究[4]表明，NAFLD在西方国家的发生率为20%～30%，而NASH为2%～3%。关于NAFLD的危险因素，除了肥胖、血脂异常、糖尿病和代谢综合征外，亚太地区还发现了其他NAFLD的危险因素，包括甲状腺功能减退、多囊卵巢综合征、阻塞性睡眠呼吸暂停综合征，垂体功能低下，性腺功能减退等，此外，瘦者NAFLD也在逐渐增多[5]。Bouzianas等[6]认为NAFLD发病涉及多成分、多通路的代谢。广为公认的是二次打击学说，炎性细胞因子、内毒素、氧化应激等破坏肝细胞造成NAFLD。对于NAFLD的发病机制，除了传统的多次打击学说之外，人们正在积极探索肝组织特异性的基因表达产物与 NAFLD 的关联，以及肠道微生态、营养素、心身疾病与 NAFLD 的关系[7]。单纯的脂肪肝预后良好，而NASH伴随炎症和纤维化发展成肝硬化的概率大大增加，此类患者往往死于心血管意外。因NAFLD的发病机制至今仍不明确，故对于NAFLD尚无确切有效的疗法，主要为减少与心血管疾病及代谢综合征并存的危险因素。近年来，对于NAFLD的治疗研究有不断有新的进展和理念，本文将其研究进展综述如下。

1 生活方式干预

生活方式干预是在药物治疗之前或除了药物治疗之外的治疗方法。一个全面的生活方式要素一般包括能量的摄入、营养成分、饮酒量、体育活动等。近来，较为提倡饮食疗法和运动疗法。

1.1 饮食疗法 最近研究[8]表明，改变饮食结构后，即使没有体质量下降，也可以减轻脂肪变性和改善代谢、胰岛素抵抗以及血脂情况。地中海饮食模式已经被EASL-EASD-EASO临床实践指南所推荐用于治疗NAFLD[9]。地中海饮食模式是指是以地中海区域为代表的饮食模式，其特点为较多地食用橄榄油，鼓励蔬菜、水果、坚果、豆类、全谷物、鱼类和海产品的摄入，减少乳制品、肉制品的摄入，保持适量的饮酒量[10]。地中海饮食模式既可以通过长期低脂肪饮食达到减肥的目的，也可改善代谢状况和脂肪变性。然而，对肝脏炎症和纤维化的改善仅在少数观察性研究中得到证实。此外，由于NAFLD与糖尿病和心血管疾病之间密切相关，地中海饮食模式在预防这些疾病方面具有很强的优势，随机临床试验证实了这一观点[8]。

1.2 运动疗法 运动疗法是一种重要的有益于NAFLD/NASH的生活干预方式。目前推荐有氧运动、抗阻运动与减少静坐相联合的方法[11]。NAFLD患者并发肥胖，若能每周进行3～4次、每次持续30～60 min的有氧运动，在坚持4～12 周后，即使体质量没有减轻，肝脏脂肪变性仍可以得到改善[12]。抗阻运动是指肌肉在克服外来力量时进行的主动运动，国外学者[13]发现其对NAIFLD患者也会产生有利影响。脂肪肝患者更适合进行抗阻运动，这种运动能够增加肌肉组织力量，对心血管功能的要求也很低，对很多人群(如肥胖人群)都适宜。即便没有体质量和内脏脂肪的减少，抗阻运动也能够提高胰岛素敏感性，改善血糖的波动，促进脂肪氧化，并减少肝脏脂肪含量。另外，应该减少长时间静坐，因为长时间静坐也会增加全因死亡率和胰岛素抵抗。

2 西药治疗

经过生活方式干预(例如饮食节制、纠正不良行为和加大运动量等非药物治疗)3～6个月后，代谢指标(如血压、血糖等)未能达到预期范围的NAFLD患者，需使用相关药物。许多药物已被尝试用于治疗NAFLD/NASH，并且新药正在不断研发，这些药物和补充剂对NAFLD/NASH的治疗影响已经通过高质量的临床试验进行了评价，如随机对照试验，这些药物和补充剂疗效的证据正在逐渐累积。

2.1 胰岛素增敏剂 胰岛素增敏剂包括噻唑烷二酮类药物和二甲双胍类药物。胰岛素抵抗被认为与NAFLD/NASH的发病机制和进展相关，一些研究已经调查了噻唑烷酮类药物,如吡格列酮和罗格列酮对NASH患者转氨酶和肝组织学的影响，然而，罗格列酮不在欧洲销售并且因冠状动脉疾病的风险增加而在美国被严格限制使用。两药对NASH肝组织的病理学变化包括脂肪变性、气球样变性和小叶炎症均有疗效[14]。吡格列酮的长期疗效有待确定，吡格列酮对终点事件的影响，如肝硬化和长期生存问题，尚未被评估。因为有一些副作用，包括体质量增加、心脏衰竭、骨折、膀胱癌，长期使用吡格列酮时应特别注意。对于二甲双胍，一些研究调查了二甲双胍对NASH的影响。有三项荟萃分析[15-17]未能得出二甲双胍对NAFLD/NASH有益的结论。因此基于这些研究的结论，不推荐二甲双胍用于治疗NAFLD/NASH。

2.2 抗氧化剂维生素E 虽然临床、流行病学、基础研究旨在阐明NAFLD/NASH的机制，但迄今仍不完全清楚；然而，氧化应激被认为在NAFLD/NASH发展中占主要地位[18]。维生素E是一种自由基清除剂，其被认为依靠TGFβ1、过氧化物酶体增殖物激活受体和细胞凋亡控制基因而发挥作用。两项大型随机对照试验的研究[19-20]已经证实了维生素E对NASH的疗效。在PIVEN研究[19]中，维生素E 800 IU /d口服， 96周后发现，维生素E 对NASH有益，并改善了血清生化指标和肝组织病理学变化。维生素E的持久治疗影响尚待确定，其对终点事件的影响，如肝硬化和长期生存问题，尚有待评估。有荟萃分析[21-22]指出，高剂量维生素E的增加会导致全因死亡率的增加，大剂量和长期使用维生素E应该高度重视。

2.3 降脂药物 3-羟基-3-甲基戊二酸单酰辅酶A还原酶抑制剂，如他汀类药物。他汀类药物也被称为γ型过氧化物酶体增殖物激活受体组件，一些临床试验已经开始研究他汀类药物对NAFLD/NASH的疗效。在他汀类药物治疗NAFLD/NASH的随机对照试验中，Samy等[23]证实了阿托伐他汀的有益疗效，但没有评估肝组织学的改变。Foster等[24]在给予NAFLD患者阿托伐他汀联合抗氧化剂治疗的随机对照试验研究中，同样获得了有益疗效。目前，不提倡他汀类药物单独用于脂肪肝的治疗，但如合并高血脂，则可以放心使用。

2.4 血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂 血管紧张素受体拮抗剂(angiotensin receptor blocker，ARB)类药物。ARB类药物被广泛用于治疗高血压，其可以抑制成纤维细胞的活性和多个器官组织纤维化。在肝脏中，星状细胞表面有血管紧张素Ⅱ1型受体，血管紧张素与这些受体结合并激活肝星状细胞。2004年的一项临床试验研究[25]显示，氯沙坦(一种ARB类的药物)可以改善NASH血清生化指标和肝组织学；此外，ARB对NASH的作用表现为通过抑制NASH患者活化的肝星状细胞。2009年发表的一项随机对照试验[26]指出，替米沙坦和缬沙坦对NASH都有疗效，但没有安慰剂治疗组。因此，很难评估ARB是否对NASH有特定的效果或是否有其他降压药物可能对NASH产生同样的效果。

2.5 保肝药物 保肝药物大致可分为如下几类：(1)缓解炎症药物，其主要机制为抑制炎症因子及免疫性因子，代表药为甘草酸类制剂，如异甘草酸镁注射液(天晴甘美)；(2)修复肝细胞膜类，其主要作用机制为增加细胞膜的稳定性，促进肝细胞再生，代表药为多烯磷脂酰胆(易善复)；(3)利胆退黄药，主要机制为促进胆汁酸转运，达到退黄目的，代表药为熊去氧胆酸；(4)解毒类药物，其主要作用机制为参与体内三羧酸循环及糖代谢，激活多种酶，代表药物为还原型谷光甘肽；(5)抗氧化药物，机制为抗脂质过氧化，加强肝细胞对多种损伤因素的抵抗力，其代表药物为水飞蓟素、双黄醇类；(6)抗纤维化类，代表药为安络化纤丸。保肝药物在临床上广泛应用，其作为辅助治疗，主要用于以下情况的协助治疗：单纯性脂肪肝基础治疗6个月后，仍无效者；经过全面检查，但原发病因不明的NAFLD患者；NASH患者，存在血清转氨酶持续异常或者肝活组织检查存在炎症、坏死及纤维化。

2.6 ω-3长链多不饱和脂肪酸(long-chain omega-3 polyunsaturated fatty acids，ω-3 PUFAs) ω-3 PUFAs主要由α-亚麻(alphalinolenic acid，ALA)、二十二碳六烯(docosahexaenoic acid，DHA)和二十碳五烯酸(eicosapentaenoic acid，EPA)所构成的多不饱和脂肪酸。DHA和EPA是最活跃的长链多不饱和脂肪酸，是组成细胞膜磷脂的主要成分，可以抗炎及降低血浆脂质浓度。ω-3 PUFAs在医学界作为一种有益的营养增补剂已经被普遍接受，基于对ω-3 PUFAs的研究，医学界认为ω-3 PUFAs可能有效地治疗NAFLD。研究[27]发现ω-6与ω-3的比值增高有可能促进NASH发生。Jump[28]认为ω-3 PUFAs可以减少肝脏脂质沉积、TG、AST以及提高胰岛素抵抗。迄今为止，NAFLD的治疗还处在探索阶段，研究[27]显示，ω-3 PUFAs对于NAFLD的预治有一定的疗效。

2.7 处于临床Ⅱ、Ⅲ期试验中的药物

2.7.1 法尼醇X受体(farnesoid X receptor,FXR)胆汁酸轴的相关药物 细胞核激素FXR主要分布于肝脏、肠道和肾脏，在胆汁酸合成中起到关键作用，并影响碳水化合物、脂质代谢和胰岛素抵抗[29]。结合和非结合胆汁酸是FXR的天然配体，可以在肝肠循环中激活受体[30]。在动物模型中，FXR激活已被证明可以减少肝糖异生，脂肪生成和脂肪变性[31]，人工合成胆汁酸产物(即奥贝胆酸)与非胆汁酸FXR激动剂已开发且目前正在进行临床试验。

2.7.2 胆汁酸螯合剂和转运蛋白抑制剂 在肠道中，胆汁酸螯合剂结合胆汁酸可用于治疗血脂异常和高磷血症，最近这些药物已被报道可以降低血糖并通过改变胆汁酸信号通路，增加胰岛素的敏感性，可能是通过在远端结肠刺激高血糖素样肽-1和多肽YY而发挥作用[32]。而胆汁酸螯合剂考来维仑对NASH治疗是无效的。司维拉姆是一种磷酸盐结合的药物，可以用来治疗慢性肾脏疾病患者的高磷血症，近来发现了它更多的应用价值，如可降低实验小鼠的肝脏脂肪变性和小叶炎症，并且对FXR信号具有潜在的间接影响[30]。

回肠黏膜上皮顶部的钠离子依赖性胆汁酸运输抑制剂已被研发，可以促进在回肠末端针对胆汁酸的重吸收，并已证明能改善糖尿病大鼠的血糖水平[32]和糖耐量异常，改善高脂饮食喂养的老鼠的NAS分级[33]。钠离子依赖性胆汁酸运输抑制剂volixibat(shp-626)，耐受性良好，第一阶段研究已经完成，目前正在招募NASH患者进行 Ⅱ 期临床试验(nct02787304)。

2.7.3 抗炎和抗凋亡药物 CCR2/5拮抗剂cenicriviroc可以减少CD14参与炎症细胞的活化，改善艾滋病患者的AST与血小板计数比值指数和FIB-4指数。C-C趋化因子配体类型包括2型配体(CCL2)和5型配体(CCL5)。若CCR2和CCR5与各自的配体相结合，则可促进肝脏中炎细胞浸润和肝星状细胞的活化。在伴有肥胖的NASH成人患者的Ⅱ期临床研究中(nct02330549)，cenicriviroc可使纤维化评分下降，NASH的Ⅱb期研究的初步分析显示了类似的结果[35-36]。

凋亡信号调节激酶1是由细胞外的TNFα激活。细胞内氧化应激和内质网应激启动p38和JNK通路，导致肝细胞凋亡和纤维化[36]。在动物模型中凋亡信号调节激酶1抑制剂可以减轻肝纤维化、肝脏脂肪变性以及胰岛素抵抗[37]。在已经进行的Ⅱ期临床试验研究[38](nct02466516)中，双倍剂量的凋亡信号调节激酶1抑制剂selonsertib，结合simtuzumab，或单独应用于NASH患者，结果显示高剂量selonsertib可有效减轻纤维化，但未改善组织学NAS评分。

2.7.4 针对肠道微生物群的药物 imm-124e是富含IgG的奶牛初乳提取物，并被认为可以降低肠源性细菌产物对肝脏的侵袭[39]。Ⅰ期研究和临床前数据[40]显示imm-124e可改善肝酶、胰岛素抵抗和血脂异常。Ⅱ期rdbpct目前正在评估24周后imm-124e对经活组织检查证实的NASH患者的疗效(nct02316717)。肥胖患者和NAFLD患者肠道微生物中存在高比例的革兰阴性杆菌[41]。鉴于特定微生物种群与NAFLD之间的关系，基于微生物代谢特点的诊断方法将会成为一种新的研究趋向，而这种新诊断方法的发展预示着一种非侵入性治疗方法，同时也可用于监测纤维化分期[42]。

2.7.5 抗纤维化药物 赖氨酰氧化酶2是一种可以参与修饰细胞外基质，促进细胞胶原蛋白的交联，增强纤维化的酶[43]。血清赖氨酰氧化酶水平被证明与NAFLD纤维化相关,相关抗体已被开发，并用于NAFLD相关纤维化的患者，该研究还处于Ⅱb期临床试验，研究结果尚未公布(nct01672866)。具有抗纤维化的潜力抗体simtuzumab也被用于联合可以改善NASH代谢性或炎性成分的药物，共同治疗NASH(nct02466516)，预计将进行更多的Ⅱ期临床试验。此外，一个赖氨酰氧化酶抑制剂也已经被开发，在临床前纤维化模型中显示出良好效果[44]。

4 中药治疗与中西药结合治疗

随着对我国中医药的进一步挖掘、科学技术的进一步突破以及国家对中医药的大力扶持，中医或中西医结合模式对NAFLD的治疗方案如雨后春笋般不断涌现。中草药被发现对NAFLD的治疗有效，其中中药复方、中成药、单味中药和中药单体均显示出了不同的特点与优势。

Peng等[45]的荟萃分析评估了中草药丹参治疗NAFLD的疗效和安全性，共纳入8个随机对照试验，800例NAFLD患者，分为丹参治疗组和安慰剂对照组。结果显示，与安慰剂相比，丹参治疗组患者的总有效率升高，ALT、AST、TC和TG水平降低，影像学结果获得改善。目前的荟萃分析表明，丹参可能对NAFLD有积极作用,仍需要多中心大样本随机临床试验来证实其疗效和安全性。 Liu等[46]的荟萃分析指出，在包括6753例脂肪肝患者的77项随机临床试验中，有27项试验报告不良反应，但发现草药组与对照组无显著差异，尽管试验的偏见风险很高。与对照组相比，6种草药对改善超声结果是有益的；4种草药对肝脏CT有改善效果；42种草药可以改善AST；49种草药可以改善ALT；3种草药可以改善ALP；32种草药可以改善GGT。

目前亦有学者[47-48]认为通过中药治疗，可以改善NAFLD患者的组织学特征，包括脂肪变性、小叶炎症和窦周纤维化，其原理可能是通过诱导自噬过程而实现。传统中草药提取物可能在不久的将来成为治疗NAFLD的新方法，其分子机制有待进一步阐明[49]。

NAFLD发病率增高的机制尚不明确。传统中药从整体角度出发，多途径、多环节治疗疾病，给NAFLD患者带来了新的希望，但是由于其复杂的混合中草药成分，并且剂量没有统一标准，这就限制了其个性化治疗与前景。

为提升中医药或中西医结合模式下NAFLD的治疗效果,未来研究应加强临床和实验研究的结合，自拟方药医生治疗NAFLD的传统经验须与建立在细胞模型和动物模型基础上的开发有效性方药的科学理念相结合，将优化后的方案再次应用于临床，并不断调整与探索，以促进国内中药或中西医治疗的规范化前进。

5 减肥手术治疗

NAFLD患者往往伴随着肥胖及其并发症，包括2型糖尿病，阻塞性睡眠呼吸暂停、胃食管反流病和代谢综合征。减肥可以对这些疾病进行有效的干预。因此，减肥手术目前推荐用于伴有Ⅱ度和Ⅲ度肥胖的糖尿病患者[50]。2011年，国际肥胖外科&代谢性疾病联合会亚太分会发表的共识声明建议，BMI>30 kg/m2[51]的亚洲患者考虑减肥手术去改善代谢综合征和糖尿病。一些回顾性和前瞻性观察性队列研究[52]显示减肥手术常能改善甚至完全治疗NASH。最近的系统综述和荟萃分析[53-55]显示超过75%的患者实施减肥手术后未见肝脏脂肪变性[55]。其中14项研究评估了减肥手术对NASH的影响，都显示了气球样变性和小叶炎症的改善。在NAFLD患者中，当体质量减轻至少10%时，纤维化的改善是可能的。对于BMI>30 kg/m2，且难以控制的2型糖尿病NASH患者，如无失代偿期肝硬化可以考虑减肥手术。

6 小结

NAFLD患者的治疗方式，取决于组织学的检查结果。如果组织学显示仅有单纯的肝脂肪变性，没有脂肪性肝炎或肝纤维化，建议改善生活方式、减轻体质量和增加体力活动，但如果患者严重肥胖，减肥手术可能是一种选择。在NASH 的情况下，治疗应根据潜在的疾病而有所不同。如果患者存在另一种潜在的代谢紊乱，如胰岛素抵抗、2型糖尿病、血脂异常、高血压病，那么除了减肥以外，尚应治疗这些原发性疾病。NAFLD的发病机制仍需深入的研究，治疗方案、治疗药物以及治疗目标仍有待于进一步完善和发展。

[1] HARDY T, OAKLEY F, ANSTEE QM, et al. Nonalcoholic fatty liver disease: pathogenesis and disease spectrum[J]. Annu Rev Pathol, 2016, 11(1): 451-496.

[2] DOWMAN JK, TOMLINSON JW, NEWSOME PN. Pathogenesis of non-alcoholic fatty liver disease[J]. QJM, 2010, 103(2): 69-70.

[3] YOUNOSSI ZM, KOENIG AB, ABDELATIF D, et al. Global epidemiology of nonalcoholic fatty liver disease-Meta-analytic assessment of prevalence, incidence, and outcomes[J]. Hepatology, 2016, 64(1): 73-84.

[4] WATANABE S, HASHIMOTO E, IKEJIMA K, et al. Evidence-based clinical practice guidelines for nonalcoholic fatty liver disease/nonalcoholic steatohepatitis[J]. J Gastroenterol, 2015, 50(4): 364-377.

[5] WONG VW, CHAN WK, CHITTURI S, et al. The Asia-Pacific Working Party on nonalcoholic fatty liver disease guidelines 2017 Part 1: definition, risk factors and assessment[J]. J Gastroenterol Hepatol, 2017. [Epub ahead of print]

[6] BOUZIANAS DG, BOUZIANA SD, HATZITOLIOS AI. Potential treatment of human nonalcoholic fatty liver disease with long-chain omega-3 polyunsaturated fatty acids[J]. Nutr Rev, 2013, 71(11): 753-771.

[7] XIN SL, XU KS. A new understanding of the pathogenesis of nonalcoholic fatty liver disease[J]． J Clin Hepatol， 2017， 33(8): 1581-1583． (in Chinese)

辛晟梁, 徐可树. 非酒精性脂肪性肝病发病机制新认识[J]. 临床肝胆病杂志, 2017, 33(8): 1581-1583.

[8] ZELBER-SAGI S, SALOMONE F, MLYNARSKY L. The Mediterranean dietary pattern as the diet of choice for non-alcoholic fatty liver disease: evidence and plausible mechanisms[J]. Liver Int, 2017, 37(7): 936-949.

[9] European Association for the Study of the Liver (EASL); European Association for the Study of Diabetes (EASD); European Association for the Study of Obesity (EASO). EASL-EASD-EASO clinical practice guidelines for the management of non-alcoholic fatty liver disease[J]. J Hepatol, 2016, 64(6): 1388-1402.

[10] NASKA A, TRICHOPOULOU A. Back to the future: the Mediterranean diet paradigm[J]. Nutr Metab Cardiovasc Dis, 2014, 24(3): 216-219.

[11] RATZIU V, GOODMAN Z, SANYAL A. Current efforts and trends in the treatment of NASH[J]. J Hepatol, 2015, 62(1): s65-s75.

[12] van der HEIJDEN GJ, WANG ZJ, CHU ZD, et al. A 12-week aerobic exercise program reduces hepatic fat accumulation and insulin resistance in obese, Hispanic adolescents[J]. Obesity, 2010, 18(2): 384-390.

[13] HALLSWORTH K, FATTAKHOVA G, HOLLINGSWORTH KG, et al. Resistance exercise reduces liver fat and its mediators in non-alcoholic fatty liver disease independent of weight loss[J]. Gut, 2011, 60(9): 1278-1283.

[14] SANYAL AJ, CHALASANI N, KOWDLEY KV, et al. Pioglitazone, vitamin E, or placebo for nonalcoholic steatohepatitis[J]. N Engl J Med， 2010, 362(18): 1675-1685.

[15] SOCHA P, HORVATH A, VAJRO P, et al. Pharmacological interventions for nonalcoholic fatty liver disease in adults and in children: a systematic review[J]. J Pediatr Gastroenterol Nutr, 2009, 48(5): 587-596.

[16] RAKOSKI MO, SINGAL AG, ROGERS MA, et al. Meta-analysis: insulin sensitizers for the treatment of non-alcoholic steatohepatitis[J]. Aliment Pharmacol Ther, 2010, 32(10): 1211-1221.

[17] SHYANGDAN D, CLAR C, GHOURI N, et al. Insulin sensitisers in the treatment of non-alcoholic fatty liver disease: a systematic review[J]. Health Technol Assess, 2011, 15(38): 1-110.

[18] BOETTCHER E, CSAKO G, PUCINO F, et al. Meta-analysis: pioglitazone improves liver histology and fibrosis in patients with non-alcoholic steatohepatitis[J]. Aliment Pharmacol Ther, 2012, 35(1): 66-75.

[19] LAVINE JE. Vitamin E treatment of nonalcoholic steatohepatitis in children: a pilot study[J]. J Pediatr, 2000, 136(6): 734-738.

[20] HASEGAWA T, YONEDA M, NAKAMURA K, et al. Plasma transforming growth factor-beta1 level and efficacy of alpha-tocopherol in patients with non-alcoholic steatohepatitis: a pilot study[J]. Aliment Pharmacol Ther, 2001, 15(10): 1667-1672.

[21] MILLER ER 3rd, PASTOR-BARRIUSO R, DALAL D, et al. Meta-analysis: high-dosage vitamin E supplementation may increase all-cause mortality[J]. Ann Intern Med, 2005, 142(1): 37-46.

[22] BJELAKOVIC G, NIKOLOVA D, GLUUD C. Meta-Regression analyses, meta-analyses, and trial sequential analyses of the effects of supplementation with beta-carotene, vitamin A, and vitamin E singly or in different combinations on all-cause mortality: do we have evidence for lack of harm?[J]. PLoS One, 2013, 8(9): e74558.

[23] SAMY W, HASSANIAN MA. Paraoxonase-1 activity, malondialdehyde and glutathione peroxidase in non-alcoholic fatty liver disease and the effect of atorvastatin[J]. Arab J Gastroenterol, 2011, 12(2): 80-85.

[24] FOSTER T. Atorvastatin and antioxidants for the treatment of nonalcoholic fatty liver disease[J]. Am J Gastroenterol, 2010, 106(1): 71-77.

[25] YOKOHAMA S, YONEDA M, HANEDA M, et al. Therapeutic efficacy of an angiotensin II receptor antagonist in patients with nonalcoholic steatohepatitis[J]. Hepatology, 2004, 40(5): 1222-1225.

[26] GEORGESCU EF, IONESCU R, NICULESCU M, et al. Angiotensin-receptor blockers as therapy for mild-to-moderate hypertension-associated non-alcoholic steatohepatitis[J]. World J Gastroenterol, 2009, 15(8): 942-954.

[27] LIU H, LIU CC, BAO JF. Research advances in ω-3 polyunsaturated fatty acids in treatment of nonalcoholic fatty liver disease[J]. J Med Res, 2017, 46(2): 20-22. (in Chinese)

刘慧, 刘晨晨, 包剑锋. ω-3多不饱和脂肪酸治疗非酒精性脂肪肝的研究进展[J]. 医学研究杂志, 2017, 46(2): 20-22.

[28] JUMP DB. Fatty acid regulation of hepatic lipid metabolism[J]. Curr Opin Clin Nutr Metab Care, 2011, 14(2): 115-120.

[29] ALI AH, CAREY EJ, LINDOR KD. Recent advances in the development of farnesoid X receptor agonists[J]. Ann Transl Med, 2015, 3(1): 5.

[30] MCGETTIGAN BM, MCMAHAN RH, LUO Y, et al. Sevelamer improves steatohepatitis, inhibits liver and intestinal farnesoid X receptor (FXR), and reverses innate immune dysregulation in a mouse model of non-alcoholic fatty liver disease[J]. J Biol Chem, 2016, 291(44): 23058-23067.

[31] KONG B, LUYENDYK JP, TAWFIK O, et al. Farnesoid X receptor deficiency induces nonalcoholic steatohepatitis in low-density lipoprotein receptor-knockout mice fed a high-fat diet[J]. J Pharmacol Exp Ther, 2009, 328(1): 116-122.

[32] CHEN L, YAO X, YOUNG A, et al. Inhibition of apical sodium-dependent bile acid transporter as a novel treatment for diabetes [J]. Am J Physiol Endocrinol Metab, 2012, 302(1): e68-e76.

[33] RAO A, KOSTERS A, MELLS JE, et al. Inhibition of ileal bile acid uptake protects against non-alcoholic fatty liver disease in high fat diet-fed mice[J]. Sci Transl Med, 2016, 8(357): 357ra122.

[34] FRIEDMAN S, SANYAL A, GOODMAN Z, et al. Efficacy and safety study of cenicriviroc for the treatment of non-alcoholic steatohepatitis in adult subjects with liver fibrosis: CENTAUR Phase 2b study design[J]. Contemp Clin Trials, 2016, 47: 356-365.

[35] SANYAL AJ, RATZIU V, HARRISON SH, et al. Cenicriviroc placebo for the treatment of non-alcoholic steatohepatitis with liver fibrosis: results from the year 1 primary analysis of the Phase 2b CENTAUR study[EB/OL] (2016-12)[2017-09]. https://www.aasld.org/sites/default/files/LBA%20Full%20Abstracts%20Final%20(Trimmed).pdf.

[36] BRENNER C, GALLUZZI L, KEPP O, et al. Decoding cell death signals in liver inflammation[J]. J Hepatol, 2013, 59(3): 583-594.

[37] KARNIK S, CHARLTON MR, LI L, et al. Efficacy of an ASK1 inhibitor to reduce fibrosis and steatosis in a murine model of NASH is associated with normalization of lipids and hepatic gene expression and a reduction in serum biomarkers of inflammation and fibrosis[EB/OL]. (2015-11)[2017-09]. http://liverlearning.aasld.org/aasld/2015/thelivermeeting/110603/satyajit.karnik.efficacy.of.an.ask1.inhibitor.to.reduce.fibrosis.and.steatosis.html.

[38] LOOMBA R, MANTRY PS, JAYAKUMAR S, et al. GS-4997, an inhibitor of apoptosis signal-regulating kinase (ASK1), alone or in combination with simtuzumab for the treatment of nonalcoholic steatohepatitis (NASH): a randomized, phase 2 trial[EB/OL]. (2016-11)[2017-09]. http://natap.org/2016/AASLD/AASLD_68.htm.

[39] ADAR T, BEN YA′ACOV A, LALAZAR G, et al. Oral administration of immunoglobulin G-enhanced colostrum alleviates insulin resistance and liver injury and is associated with alterations in natural killer T cells[J]. Clin Exp Immunol, 2012, 167(2): 252-260.

[40] MIZRAHI M, SHABAT Y, BEN YA′ACOV A, et al. Alleviation of insulin resistance and liver damage by oral administration of Imm124-E is mediated by increased Tregs and associated with increased serum GLP-1 and adiponectin: results of a phase I/II clinical trial in NASH[J]. J Inflamm Res, 2012, 5: 141-150.

[41] ZHU L, BAKER SS, GILL C, et al. Characterization of gut microbiomes in nonalcoholic steatohepatitis (NASH) patients: a connection between endogenous alcohol and NASH[J]. Hepatology, 2013, 57(2): 601-609.

[42] LOOMBA R, SEGURITAN V, LI W, et al. Gut microbiome-based metagenomic signature for non-invasive detection of advanced fibrosis in human nonalcoholic fatty liver disease[J]. Cell Metab, 2017, 25(5): 1054-1062.

[43] FINNEY J, MOON HJ , RONNEBAUM T, et al. Human copper-dependent amine oxidases[J]. Arch Biochem Biophys, 2014, 546(2):19-32.

[44] JAROLIMEK W, BUSON A, CAO L, et al. Inhibition of lysyl oxidase like 2 reduces collagenaccumulation and collagen cross-links in CCl4-induced liver fibrosis[EB/OL]. (2016-02)[2017-09]. http://www.pharmaxis.com.au/assets/Documents/pdf/02016/2016-02-11-Abstract-Keystone-2016.pdf

[45] PENG H, HE Y, ZHENG G, et al. Meta-analysis of traditional herbal medicine in the treatment of nonalcoholic fatty liver disease[J]. Cell Mol Biol (Noisy-le-grand), 2016, 62(4): 88-95.

[46] LIU ZL, XIE LZ, ZHU J, et al. Herbal medicines for fatty liver dis eases[J]. Cochrane Database Syst Rev, 2013, 8(8): CD009059.

[47] NIU XY, ZHAO WX. Review of traditional Chinese medicine treatment on nonalcoholic fatty liver disease[J]. Tradit Chin Med Res, 2016, 29(1): 75-78. (in Chinese)

牛逍遥, 赵文霞. 非酒精性脂肪性肝病中医研究进展[J]. 中医研究， 2016, 29(1): 75-78.

[48] LI HQ, SU SH, SONG J. Review of Chinese and western medicine treatment on nonalcoholic fatty liver disease[J]. Clin Focus(Med J), 2016, 31(9): 1042-1044. (in Chinese)

李慧卿, 苏少慧, 宋娟. 非酒精性脂肪肝中西医治疗新进展[J]. 临床荟萃, 2016， 31(9)： 1042-1044.

[49] LIU C, LIAO JZ, LI PY. Traditional Chinese herbal extracts inducing autophagy as a novel approach in therapy of nonalcoholic fatty liver disease[J]. World J Gastroenterol, 2017, 23(11): 1964-1973.

[50] RAMOS-LEVI AM, RUBIO MA. Comment on rubino et al. Metabolic surgery in the treatment algorithm for type 2 diabetes: a Joint statement by international diabetes organizations. Diabetes Care 2016; 39: 861-877[J]. Diabetes Care， 2017， 40(7): e90-e91.

[51] KASAMA K, MUI W, WEI JL, et al. IFSO-APC consensus statements 2011[J]. Obes Surg, 2012, 22(5): 677-684.

[52] LASSAILLY G, CAIAZZO R, BUOB D, et al. Bariatric surgery reduces features of non-alcoholic steatohepatitis in morbidly obese patients[J]. Gastroenterology, 2015, 149(2): 379-388.

[53] AGUILAROLIVOS NE, ALMEDAVALDES P, AGUILARSALINAS CA, et al. The role of bariatric surgery in the management of nonalcoholic fatty liver disease and metabolic syndrome [J]. Metabolism, 2016, 65(8): 1196-1207.

[54] CLANTON J, SUBICHIN M. The effects of metabolic surgery on fatty liver disease and nonalcoholic steatohepatitis[J]. Surg Clin North Am, 2016, 96(4): 703-715.

[55] HAFEEZ S, AHMED MH. Bariatric surgery as potential treatment for nonalcoholic fatty liver disease: a future treatment by choice or by chance?[J]. J Obes, 2013, 2013(7): 839275.

Advancesinthetreatmentofnonalcoholicfattyliverdisease

FENGGong,NIUChunyan.

(Xi′anMedicalUniversity,Xi′an710021,China)

Nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) has become a major liver disease in the world and its prevalence rate continues to increase. As a component of metabolic syndrome, it has become a risk factor for many serious cerebrovascular and cardiovascular diseases. Due to the complex pathogenesis of NAFLD or the combined/mutual effect of pathogenic factors, there are still no widely accepted effective therapies. In recent years, more and more studies have revealed new pathogeneses of NAFLD and the prospects of corresponding treatment. This article introduces the recent advances in the treatment of NAFLD, including lifestyle intervention, drug therapy, integrated traditional Chinese and Western medicine therapy, and bariatric surgery. In the aspect of drug therapy, this article introduces the drugs commonly used in clinical practice and new drugs in phase II and III clinical trials and their therapeutic effects.

nonalcoholic fatty liver disease; therapy; review

R575.5

A

1001-5256(2017)12-2433-06

10.3969/j.issn.1001-5256.2017.12.041

2017-09-18；修回日期：2017-10-11。 基金项目：陕西省普通高等学校优势学科建设项目(陕教位[2014] 3号文件) 作者简介：冯巩(1992-)，男，主要从事消化内科常见病的诊疗研究。 通信作者：牛春燕，电子信箱：nchy69@163.com。

引证本文：FENG G, NIU CY. Advances in the treatment of nonalcoholic fatty liver disease[J]. J Clin Hepatol, 2017, 33(12): 2433-2438. (in Chinese)

冯巩， 牛春燕. 非酒精性脂肪性肝病的治疗进展[J]. 临床肝胆病杂志, 2017, 33(12): 2433-2438.

(本文编辑：林 姣)