瑞戈非尼治疗肝细胞癌的研究进展

陈卫波， 蔡辉华， 杨 岳， 陈学敏， 江 勇， 孙冬林

(苏州大学附属第三医院/常州市第一人民医院 肝胆胰外科， 江苏 常州 213003)

瑞戈非尼治疗肝细胞癌的研究进展

陈卫波， 蔡辉华， 杨 岳， 陈学敏， 江 勇， 孙冬林

(苏州大学附属第三医院/常州市第一人民医院 肝胆胰外科， 江苏 常州 213003)

肝细胞癌(HCC)是最常见的肝脏恶性肿瘤，对于晚期HCC患者，全身治疗方式有限。瑞戈非尼是一种口服多激酶抑制剂， Ⅲ期临床试验显示其可显著延长晚期HCC患者中位生存期2.8个月，这使得瑞戈非尼成为继索拉非尼后经美国食品药品监督管理局批准用于治疗晚期HCC的二线用药。综述了瑞戈非尼在HCC领域的相关基础和临床研究。

癌， 肝细胞； 瑞戈非尼； 治疗； 综述

肝细胞癌(HCC)是最常见的肝脏恶性肿瘤，位列世界肿瘤相关性死因第二位。在我国，以慢性乙型肝炎为主的各种肝脏疾病导致了HCC的高发状态，我国男女患者的HCC发病率均居全球首位[1]。

HCC的治疗采取以外科手术为主的综合治疗模式[2]，近年来，HCC的诊治获得了一定的进展，但其预后仍不尽人意[3]。对于晚期HCC患者，全身治疗方式有限。在2008年，索拉非尼经美国食品药品监督管理局(FDA)批准成为唯一可改善晚期HCC患者预后的全身性治疗药物，显著延长HCC患者中位生存期2～3个月[4]。在此后的近10年中，针对进展期HCC药物治疗所进行的临床研究均以失败告终。直至2017年初，Bruix等[5]在《柳叶刀》杂志报道了瑞戈非尼用于治疗进展期HCC Ⅲ期临床试验(RESORCE研究)的阳性结果。该研究以使用索拉非尼出现肿瘤进展的HCC患者为研究人群，揭示瑞戈非尼与安慰剂相比可显著延长总生存期2、8个月。

瑞戈非尼是一种口服多激酶抑制剂，可阻断多种血管生成激酶和致癌激酶活性，包括血管内皮生长因子受体(vascular endothelial growth factor receptors, VEGFR)1、VEGFR2、VEGFR3、血小板源性生长因子受体β、成纤维细胞生长因子受体1、突变的致癌激酶KIT、RET和BRAF等[6]。在2012年至2013年间，瑞戈非尼首先成为治疗转移性结直肠癌和胃肠道间质肿瘤的临床用药[7-8]，2017年4月，瑞戈非尼获FDA批准成为继索拉非尼之后用于HCC治疗的二线用药。本文将对瑞戈非尼治疗HCC的研究进展作一综述。

1 瑞戈非尼对HCC抑制作用的分子机制

瑞戈非尼对肿瘤抑制作用的研究大多集中于结直肠癌和胃肠道间质肿瘤方面，涉及HCC的基础研究并不多。现有的研究显示瑞戈非尼可通过对丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)通路和信号转导与转录激活因子(signal transducer and activator of transcription, STAT)3通路的调控抑制HCC细胞增殖、诱导细胞凋亡。

Carr等[9]于2013年首先在细胞水平探究了瑞戈非尼对HCC的抑制作用。他们发现瑞戈非尼可呈浓度依赖和时间依赖方式抑制肝癌细胞株Hep3B、PLC/PRF/5和HepG2的增殖活性，诱导细胞凋亡和自噬发生，而长时间的药物处理可导致细胞衰老。这种抑制作用可能与调控MAPK通路和c-Jun相关。在随后研究中，该研究团队进一步探究了低剂量瑞戈非尼对HCC的抑制作用，发现低剂量瑞戈非尼(0.1～1 μM)即可抑制AFP产生，降低细胞侵袭迁移活性，但对细胞增殖活性的抑制需10倍以上剂量。此外，长时间低浓度刺激HCC细胞可使细胞生长缓慢，其机制也涉及对MAPK通路的抑制[10]。另一项研究[11]显示，瑞戈非尼可通过抑制MAPK通路产生对核因子-κB的抑制，从而诱导内源性和外源性细胞凋亡。Tai等[12]发现瑞戈非尼可通过对磷酸化STAT3的抑制诱导HCC细胞凋亡。进一步研究显示，瑞戈非尼可直接作用于蛋白酪氨酸磷酸酶(protein-tyrosine phosphatase, SHP)1的自身抑制Src同源区2结构域，从而激活SHP-1，产生对磷酸化STAT3去磷酸化作用，抑制STAT3通路活化。

2 瑞戈非尼治疗HCC的临床疗效

多个剂量递增的Ⅰ期临床试验探讨了瑞戈非尼在晚期实体瘤成年患者中的用药剂量和单药安全性。Mross等[13]和Sunakawa等[14]推荐瑞戈非尼用于经标准治疗无效的晚期实体肿瘤患者的治疗剂量为160 mg(1次/d，21 d连续服药，7 d停药，28 d为1周期)。Shimizu等[15]推荐最佳用药剂量为100 mg(1次/d，21 d连续服药，21 d为1周期)。另一项Ⅰ期临床试验[16]在22例肝功能Child-Pugh A、B 级的HCC患者中探究了瑞戈非尼安全性。该研究证实了在HCC患者中100 mg/d的安全用药剂量，并推荐在Ⅱ期临床试验中使用100 mg/d的连续用药方案。

进展期HCC患者往往具有肝硬化背景，而瑞戈非尼潜在的肝脏毒性可能导致HCC患者肝功能恶化，这种顾虑使得大多数临床医生对将瑞戈非尼应用于HCC患者持观望态度[17]。Bruix等[18]于2013年完成一项多中心单臂Ⅱ期临床试验，该试验纳入了36例既往接受索拉非尼治疗后出现肿瘤进展、肝功能Child-Pugh A级的HCC患者。这些患者接受160 mg的治疗方案(1次/d，21 d连续服药，7 d停药，28 d为1周期)。主要研究终点是安全性，次要终点是有效性和药代动力学。治疗方案的中位时间为19.5周。其中35例患者由于治疗相关不良反应需要用药减量、中断或延迟。最常见的不良反应包括腹泻(53%)、疲劳(53%)、手足皮肤反应(53%)、甲状腺机能减退(42%)、厌食症(36%)、高血压(36%)、恶心(33%)和声音改变(28%)。最常见的3/4级不良反应包括疲劳(17%)和手足皮肤反应(14%)。5例患者(14%)出现药物相关的严重不良反应。26例患者(72%)得到病情控制，其中25例患者(69%)病情稳定，1例患者(3%)部分缓解。中位疾病进展时间为4.3个月[95%可信区间(95%CI)：2.9～13.1]。3个月无疾病进展率为65%(95%CI:45%～79%)，6个月无疾病进展率为44%(95%CI:26%～60%)。中位生存时间为13.8个月(95%CI:9.3～18.3)。3个月总生存率为88%(95%CI:72%～95%)，6个月总生存率为79%(95%CI:61%～89%)[17]。

2017年，Bruix等[5]进一步完成了一项随机双盲平行组Ⅲ期临床试验，探讨了瑞戈非尼在既往接受过索拉非尼治疗后(过去28 d中至少有20 d使用索拉非尼，最低用药剂量不少于400 mg/d)出现肿瘤进展、巴塞罗那分期B/C期、体力状况良好(ECOG评分0到1分)、肝功能Child-Pugh A级HCC患者中的临床疗效。该研究纳入了自2013年5月14日-2015年12月31日的573例患者。治疗组接受瑞戈非尼(160 mg/d，1次/d，21 d连续服药，7 d停药，28 d为1周期)联合最佳支持治疗，对照组接受安慰剂联合最佳支持治疗。主要研究终点为总生存期，次要研究终点为无进展生存期、疾病进展时间、疾病控制和总体肿瘤反应。研究显示，瑞戈非尼治疗组的中位生存期为10.6个月，安慰剂组为7.8个月，瑞戈非尼显著提高总生存期2.8个月(风险比=0.63，95%CI:0.50～0.79，P<0.001)。瑞戈非尼组的中位无进展生存期显著延长：3.1个月vs 1.5个月。两组疾病进展时间分别为3.2个月和1.5个月。瑞戈非尼组中2例患者得到完全缓解，38例患者得到部分缓解。安慰剂组中8例患者得到部分缓解。瑞戈非尼组中65%患者以及安慰剂组中36%患者得到疾病控制(P<0.000 1)。

3 瑞戈非尼治疗HCC的安全性和耐受性

在Ⅲ期RESORCE试验[5]中，567例患者被纳入安全性分析。所有接受瑞戈非尼治疗的患者以及179例接受安慰剂治疗的患者至少出现一种不良事件。最常见的临床相关3/4级不良事件包括高血压(瑞戈非尼组15%，安慰剂组5%)、手足皮肤反应(瑞戈非尼组13%，安慰剂组1%)、疲劳(瑞戈非尼组9%，安慰剂组5%)以及腹泻(瑞戈非尼组3%，安慰剂组0)。先前接受索拉非尼治疗的剂量可能与此次治疗发生3级以上不良事件相关。既往接受索拉非尼治疗剂量<800 mg的患者更易出现手足皮肤反应、疲劳和厌食。2组严重不良事件发生率和病死率相当。出现死亡的88例患者中(瑞戈非尼组50例，安慰剂组38例)，瑞戈非尼组的7例患者和安慰剂组的1例患者被认为与药物相关。不良事件导致的用药中断和减量在瑞戈非尼组中为68%，安慰剂组为31%，其中药物相关不良事件导致的用药中断和减量发生率分别为54%和10%。不良事件导致的停药发生率分别为25%和19%，而药物相关不良反应导致停药发生率分别为10%和4%。2组生活质量无显著差异。

4 瑞戈非尼治疗HCC可能面临的困境

瑞戈非尼用于HCC治疗首先面临着患者选择的问题。Ⅲ期RESORCE研究选择了既往接受索拉非尼治疗后出现肿瘤进展的Child-Pugh A级HCC患者。相反，既往28 d中不能耐受至少20 d、每天最低400 mg索拉非尼的患者并未入组[5]。该临床试验的参与者可能并不能代表最终将要接受瑞戈非尼治疗的绝大多数患者[19]。Bruix等将受试者限定为具有良好肝功能的患者，而在进行Ⅲ期索拉非尼SHARP研究[20]时同样也选择了具有良好肝功能的HCC患者。SHARP研究揭示索拉非尼可为晚期HCC患者提供2.8个月的生存获益。但2016年的一项研究[21]显示，当索拉非尼应用于临床实际时，它产生的这种生存获益可能会减弱。Sanoff等[21]对接受索拉非尼治疗的医疗保险受益人进行了倾向评分分析，发现这些患者的索拉非尼中位用药时间为60 d，中位生存期仅3个月，提示索拉非尼可能并未应用于限定的人群。当瑞戈非尼广泛应用于HCC患者时可能也将出现类似的社区效应，实际使用者可能并不能取得与临床试验相似的疗效，因为瑞戈非尼Ⅲ期临床试验受试者的纳入标准极为苛刻，不但需要良好的肝功能，还必须耐受索拉非尼治疗。当出现广泛应用时，部分肝功能较差或者不能耐受索拉非尼的患者会不可避免地接受瑞戈非尼治疗。

瑞戈非尼用于HCC治疗面临的另一个难题来源于其自身高昂的价格。Parikh等[22]分析了瑞戈非尼作为进展期HCC患者二线用药的成本效益。瑞戈非尼以47 112美元的经济代价提高晚期HCC患者0.18个质量调整生命年。与最佳支持治疗相比，瑞戈非尼的增量成本-效益比(incremental cost-effectiveness ratio, ICER)为224 362美元。单向敏感性分析显示，使用瑞戈非尼在经济上并不划算。成本阈值分析显示，瑞戈非尼的价格需降低至每片67美元才能使ICER达到100 000美元。双向敏感性分析显示，如果瑞戈非尼能显著延长晚期HCC患者总体生存期6个月以上，它将具有较高的性价比。但瑞戈非尼仅能提供2.8个月生存获益，这就要求寻找出对瑞戈非尼具有良好反应性的患者人群，才可能使该治疗方式变得经济实惠。目前临床上还缺乏有效预测瑞戈非尼疗效的指标，因此，发现有效的预测分子标志将会显著提高其临床价值。

与其他多激酶抑制剂类似，瑞戈非尼可能也将面临治疗耐受和提高疗效的难题。Carr等[9]在2013年的研究中揭示，虽然瑞戈非尼可抑制HCC细胞增殖、诱导细胞凋亡，当去除药物作用后，HCC细胞的增殖、侵袭和迁移活性可完全恢复，这种恢复依赖于JNK、P38和STAT3的活化[23]。此外，肿瘤微环境对多激酶抑制剂疗效的影响已得到了广泛的研究，肿瘤微环境中的多种生长因子可导致靶向治疗耐受[24]。D′alessandro等[25]发现血小板裂解液可拮抗瑞戈非尼对HCC细胞的抑制作用，其中表皮生长因子(EGF)和胰岛素样生长因子1可能发挥了关键作用。在联合用药方面的研究[26]显示，使用EGF预处理HCC细胞可降低瑞戈非尼的抑制作用，而这种耐受可被EGF抑制剂厄洛替尼逆转，提示瑞戈非尼与厄洛替尼的联合用药可能会降低治疗耐受的发生。另一种观点认为多激酶抑制剂耐药的发生与药物自身相关。研究[27-28]显示VEGFR抑制剂可通过激活MET，促进肿瘤侵袭和转移。瑞戈非尼作为VEGFR抑制剂可能也具有促进肿瘤转移的作用。对结肠癌的研究[29]显示，使用低剂量的瑞戈非尼处理结肠癌细胞2 d即可诱导细胞侵袭表型，而长时间的药物暴露会导致细胞对凋亡耐受。相关的研究在HCC中还未见报道，但瑞戈非尼和MET抑制剂的联合用药可能将提高临床疗效。

5 小结

Ⅲ期RESORCE试验的阳性结果使瑞戈非尼成为近十年来FDA批准的第一个用于晚期HCC患者的全身性治疗药物。这一令人欢欣鼓舞的研究成果必定会使部分HCC患者受益，但瑞戈非尼能否真正应用于限定的人群，是否能使患者取得与临床试验相似的临床获益还有待进一步验证。此外，基于瑞戈非尼的联合用药可能会成为克服肿瘤耐受、提高疗效的新研究热点。

[1] TORRE LA, BRAY F, SIEGEL RL, et al. Global cancer statistics, 2012[J]. CA Cancer J Clin, 2015, 65(2): 87-108.

[2] MA M, NIU TT, SHAO L, et al. Hepatic transcatheter arterial chemoembolization combined with stereotactic radiation of primary liver cancer[J]. Trauma Crit Med, 2017, 5(1): 32-35. (in Chinese)

马明, 牛婷婷, 邵亮, 等. 肝动脉化疗栓塞术联合立体定向放疗治疗较大原发性肝癌临床研究[J]. 创伤与急危重病医学, 2017, 5(1): 32-35.

[3] LI SY, WU S, CHEN TS, et al. Effect of portal venous perfusion cinobufacini injection combined with TACE in patients with intermediate hepatocellular carcinoma[J]. Chin J Med Offic, 2017, 45(9): 884-886. (in Chinese)

李淑英, 吴申, 陈挺松, 等. 经导管肝动脉栓塞化疗联合华蟾素门静脉灌注治疗中期原发性肝癌疗效研究[J]. 临床军医杂志, 2017, 45(9): 884-886.

[4] CHENG AL, KANG YK, CHEN Z, et al. Efficacy and safety of sorafenib in patients in the Asia-Pacific region with advanced hepatocellular carcinoma: a phase III randomised, double-blind, placebo-controlled trial[J]. Lancet Oncol, 2009, 10(1): 25-34.

[5] BRUIX J, QIN S, MERLE P, et al. Regorafenib for patients with hepatocellular carcinoma who progressed on sorafenib treatment (RESORCE): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial[J]. Lancet, 2017, 389(10064): 56-66.

[6] WILHELM SM, DUMAS J, ADNANE L, et al. Regorafenib (BAY 73-4506): a new oral multikinase inhibitor of angiogenic, stromal and oncogenic receptor tyrosine kinases with potent preclinical antitumor activity [J]. Int J Cancer, 2011, 129(1): 245-255.

[7] GROTHEY A, van CUTSEM E, SOBRERO A, et al. Regorafenib monotherapy for previously treated metastatic colorectal cancer (CORRECT): an international, multicentre, randomised, placebo-controlled, phase 3 trial[J]. Lancet, 2013, 381(9863): 303-312.

[8] DEMETRI GD, REICHARDT P, KANG YK, et al. Efficacy and safety of regorafenib for advanced gastrointestinal stromal tumours after failure of imatinib and sunitinib (GRID): an international, multicentre, randomised, placebo-controlled, phase 3 trial[J]. Lancet, 2013, 381(9863): 295-302.

[9] CARR BI, CAVALLINI A, LIPPOLIS C, et al. Fluoro-Sorafenib (Regorafenib) effects on hepatoma cells: growth inhibition, quiescence, and recovery[J]. J Cell Physiol, 2013, 228(2): 292-297.

[10] CARR BI, D′ALESSANDRO R, REFOLO MG, et al. Effects of low concentrations of regorafenib and sorafenib on human HCC cell AFP, migration, invasion, and growth in vitro[J]. J Cell Physiol, 2013, 228(6): 1344-1350.

[11] TSAI JJ, PAN PJ, HSU FT. Regorafenib induces extrinsic and intrinsic apoptosis through inhibition of ERK/NF-kappaB activation in hepatocellular carcinoma cells[J]. Oncol Rep, 2017, 37(2): 1036-1044.

[12] TAI WT, CHU PY, SHIAU CW, et al. STAT3 mediates regorafenib-induced apoptosis in hepatocellular carcinoma [J].Clin Cancer Res, 2014, 20(22): 5768-5776.

[13] MROSS K, FROST A, STEINBILD S, et al. A phase I dose-escalation study of regorafenib (BAY 73-4506), an inhibitor of oncogenic, angiogenic, and stromal kinases, in patients with advanced solid tumors[J]. Clin Cancer Res, 2012, 18(9): 2658-2667.

[14] SUNAKAWA Y, FURUSE J, OKUSAKA T, et al. Regorafenib in Japanese patients with solid tumors: phase I study of safety, efficacy, and pharmacokinetics [J]. Invest New Drugs, 2014, 32(1): 104-112.

[15] SHIMIZU T, TOLCHER AW, PATNAIK A, et al. Phase I dose-escalation study of continuously administered regorafenib (BAY 73-4506), an inhibitor of oncogenic and angiogenic kinases, in patients with advanced solid tumors[J]. J Clin Oncol, 2010, 28(15): 3035.

[16] RIMASSA L, PRESSIANI T, PERSONENI N, et al. Regorafenib for the treatment of unresectable hepatocellular carcinoma[J]. Expert Rev Anticancer Ther, 2017, 17(7): 567-576.

[17] Regorafenib Approved for Liver Cancer[J]. Cancer Discov, 2017, 7(7): 660.

[18] BRUIX J, TAK WY, GASBARRINI A, et al. Regorafenib as second-line therapy for intermediate or advanced hepatocellular carcinoma: multicentre, open-label, phase II safety study[J]. Eur J Cancer, 2013, 49(16): 3412-3419.

[19] DUFFY AG, GRETEN TF. Liver cancer: regorafenib as second-line therapy in hepatocellular carcinoma[J]. Nat Rev Gastroenterol Hepatol, 2017, 14(3): 141-142.

[20] LLOVET JM, RICCI S, MAZZAFERRO V, et al. Sorafenib in advanced hepatocellular carcinoma [J]. NEJM, 2008, 359(4): 378-390.

[21] SANOFF HK, CHANG Y, LUND JL, et al. Sorafenib effectiveness in advanced hepatocellular carcinoma [J]. Oncologist, 2016, 21(9): 1113-1120.

[22] PARIKH ND, SINGAL AG, HUTTON DW. Cost effectiveness of regorafenib as second-line therapy for patients with advanced hepatocellular carcinoma[J]. Cancer, 2017, 123(19): 3725-3731.

[23] D′ALESSANDRO R, REFOLO MG, LIPPOLIS C, et al. Reversibility of regorafenib effects in hepatocellular carcinoma cells [J]. Cancer Chemother Pharmacol, 2013, 72(4): 869-877.

[24] STRAUSSMAN R, MORIKAWA T, SHEE K, et al. Tumour micro-environment elicits innate resistance to RAF inhibitors through HGF secretion [J]. Nature, 2012, 487(7408): 500-504.

[25] D′ALESSANDRO R, REFOLO MG, LIPPOLIS C, et al. Antagonism of sorafenib and regorafenib actions by platelet factors in hepatocellular carcinoma cell lines[J]. BMC Cancer, 2014, 14: 351.

[26] D′ALESSANDRO R, REFOLO MG, LIPPOLIS C, et al. Modulation of Regorafenib effects on HCC cell lines by epidermal growth factor [J]. Cancer Chemother Pharmacol, 2015, 75(6): 1237-1245.

[27] LU KV, CHANG JP, PARACHONIAK CA, et al. VEGF inhibits tumor cell invasion and mesenchymal transition through a MET/VEGFR2 complex [J]. Cancer Cell, 2012, 22(1): 21-35.

[28] SENNINO B, ISHIGURO-OONUMA T, WEI Y, et al. Suppression of tumor invasion and metastasis by concurrent inhibition of c-Met and VEGF signaling in pancreatic neuroendocrine tumors [J]. Cancer Discov, 2012, 2(3): 270-287.

[29] TOMIDA C, AIBARA K, YAMAGISHI N, et al. The malignant progression effects of regorafenib in human colon cancer cells [J]. J Med Invest, 2015, 62(3-4): 195-198.

Researchadvancesinregorafenibintreatmentofhepatocellularcarcinoma

CHENWeibo,CAIHuihua,YANGYue,etal.

(DepartmentofHepatopancreatobiliarySurgery,TheThirdAffiliatedHospitalofSoochowUniversity/ChangzhouFirstPeople′sHospital,Changzhou,Jiangsu213003,China)

Hepatocellular carcinoma (HCC) is the most common malignant liver tumor, and there are limited systemic treatments for patients with advanced HCC. Regorafenib is an oral multi-kinase inhibitor, and phase III clinical trial has shown that regorafenib can significantly extend the median survival of patients with advanced HCC by 2.8 months, which makes it a second-line drug approved by FDA for the treatment of advanced HCC, just after sorafenib. This article reviews the basic and clinical research on regorafenib in the field of HCC.

carcinoma, hepatocellular; regorafenib; therapy; review

R735.7

A

1001-5256(2017)12-2425-04

10.3969/j.issn.1001-5256.2017.12.039

2017-07-25；修回日期：2017-09-05。 基金项目：国家自然科学基金青年项目(81602054) 作者简介：陈卫波(1989-)，男，医师，博士，主要从事肝脏肿瘤复发和转移的研究。 通信作者：孙冬林，电子信箱：czsdl@sina.com。

引证本文：CHEN WB, CAI HH, YANG Y, et al. Research advances in regorafenib in treatment of hepatocellular carcinoma[J]. J Clin Hepatol, 2017, 33(12): 2425-2428. (in Chinese)

陈卫波， 蔡辉华， 杨岳， 等. 瑞戈非尼治疗肝细胞癌的研究进展[J]. 临床肝胆病杂志, 2017, 33(12): 2425-2428.

(本文编辑：林 姣)