IL-21在HBV感染中的作用

李 媛， 黄古叶

(广西中医药大学第一附属医院 肝病科， 南宁 530023)

IL-21在HBV感染中的作用

李 媛， 黄古叶

(广西中医药大学第一附属医院 肝病科， 南宁 530023)

IL-21是一种活化的CD4+T淋巴细胞分泌的细胞因子，能够影响各种淋巴细胞的功能。值得注意的是，IL-21介导的细胞和体液免疫应答在决定病毒感染的结局方面起着重要作用。介绍了关于IL-21在HBV感染中起重要作用的研究进展。病毒特异性CD4+T淋巴细胞分泌的IL-21在维持CD8+T淋巴细胞应答和促进B淋巴细胞应答方面起着关键作用，对于有效地控制病毒至关重要。然而，IL-21作为炎症介质也参与乙型肝炎相关肝硬化的发展和肝损伤的加重。因此，认为在HBV感染中IL-21是一种免疫调节细胞因子。免疫治疗策略的目的是在HBV感染中优化IL-21的有益作用，这在未来可能是一个严峻的挑战。

肝炎病毒， 乙型； 淋巴细胞活化； 白细胞介素21； 综述

HBV是一种非细胞病变病毒，可引起肝脏疾病的不同结局，从急性自限性感染到慢性肝损伤，还可能导致肝纤维化、肝硬化和肝癌。有证据表明，细胞因子介导的免疫反应在决定HBV感染的临床转归方面发挥关键作用。

IL-21是在2000年由Parrish-Novak等[1]克隆并鉴定出的一种新的细胞因子，分子组成包含4个α螺旋簇细胞因子结构域，有133个氨基酸残基。由于其共用γc作为受体亚单位，因此又将IL-21归属于γc依赖的细胞因子家族，同属该族的细胞因子还有IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15等，这些细胞因子在结构和功能上也有一定的相似或相关之处[2]。IL-21主要由活化的CD4+T淋巴细胞分泌，由于其受体表达于多种免疫细胞(B淋巴细胞、T淋巴细胞、NK细胞)，因此可以发挥重要的免疫调节作用[3]。在特定的刺激物存在时，IL-21能够促进T 淋巴细胞增殖及分化，诱导细胞毒性T淋巴细胞(CTL)产生；调节B淋巴细胞增生，诱导免疫球蛋白的产生，促进抗体同类型转化，参与趋动B淋巴细胞分化成浆细胞，协助CD8+T淋巴细胞的增殖与活化，参与促进辅助性T淋巴细胞(Th)17的分化；促进NK细胞增生并分泌IFNγ、IFNα，增强NK细胞活性，尤其与NK细胞的功能调节密切相关[4]。HBV感染后，患者的IL-21水平和IL-21+CD4+T淋巴细胞频率均升高，且与疾病的严重程度相关，由CD4+T淋巴细胞分泌的IL-21可促进B淋巴细胞和抗体反应，诱导CD4+T、CD8+T淋巴细胞及NK细胞的发育，参与抗病毒效应的免疫应答，也可能参与肝脏的炎性损伤[5-6]。

1 IL-21在细胞免疫应答中的作用

HBV感染机体后，由NK细胞、单核细胞、巨噬细胞及含有IFN的细胞因子的天然免疫系统立即启动，参与机体的天然免疫应答。NK细胞是IL-21的靶细胞，在IL-7及IL-15的联合作用下与IL-21受体结合，促进NK细胞增殖，并分泌大量IFN及趋化因子[7]，有利于各种细胞因子抑制病毒复制，甚至清除病毒。

天然免疫应答是肝细胞抵抗HBV感染的第一道防线，机体免疫功能正常时，成人感染HBV后可将其彻底清除。但是单纯的天然免疫应答一般不能彻底清除病毒，需要由B淋巴细胞及T淋巴细胞介导的特异性免疫应答参与反应。有研究[8]发现，在HBV感染的转基因鼠模型中，成年鼠体内IL-21的表达显著高于幼年鼠，HBV的免疫应答与年龄存在相关性。同样，人婴儿期感染HBV常导致慢性持续感染，而在成年期感染通常导致急性反应和病毒清除，可见IL-21在HBV感染后的年龄依赖性中发挥着关键作用[9]。HBV感染机体后，活化NK细胞，激活树突状细胞，机体启动相应细胞免疫反应，加速CD4+T淋巴细胞及特异性CD8+T淋巴细胞的活化。在这一过程中，常出现CD4+T淋巴细胞功能耗竭，导致CD8+T淋巴细胞功能缺失及病毒持续感染[10]。有研究[11]表明，CD4+T淋巴细胞分泌的IL-21对维持CD8+T淋巴细胞的功能发挥重要作用。IL-21可促进CD8+T淋巴细胞分泌效应分子，增强HBV感染过程中CD8+T淋巴细胞的应答，维持CD8+T淋巴细胞的杀伤功能，在控制感染慢性化和清除病毒中发挥重要作用。

有横向队列研究[11]数据显示，慢性HBV携带者(inactive carrier，IC)的特征是HBV DNA低水平或无法检测，其血清IL-21浓度高于免疫耐受期患者。慢性乙型肝炎(CHB)患者血清中IL-21水平升高，并与健康对照组相比有统计学差异[12]。虽然IL-21在CHB和IC患者中的水平相当，但在非特异性(佛波酯和离子霉素)或特异性(HBV核心抗原或多肽)刺激后，IC患者IL-21+CD4+T淋巴细胞或IL-21+CXCR5+CD4+T淋巴细胞的频率比CHB患者高[11,13]。然而，最近的一项研究[14]没有得到类似的结果。这一差异可能是由于患者的选择，病毒载量或病毒抗原影响CHB患者HBV特异性CD4+T淋巴细胞的应答。有趣的是，该研究[14]发现急性乙型肝炎(acute hepatitis B，AHB)患者中HBcAg特异性IL-21+CD4+T淋巴细胞的频率显著升高。这类细胞亚群与HBV DNA水平呈负相关，但在CHB患者中与HBc18～27特异性CD8+T淋巴细胞分泌的IFNγ呈正相关。此外，AHB患者中HBcAg特异性CD4+T淋巴细胞分泌的IL-21可增强CHB患者CD8+T淋巴细胞IFNγ和穿孔素的表达。这些数据表明，HBcAg特异性CD4+T淋巴细胞分泌IL-21的应答可以通过IL-21信号传导来促进CD8+T淋巴细胞的抗病毒活性。值得注意的是，在这项研究中，体外IL-21可以维持HBc18～27特异性CD8+T淋巴细胞的存活和功能。体外实验[15]证实，IL-21可以增强HBcAg特异性IFNγ+CD8+T淋巴细胞的增殖，血清IL-21水平在CHB组高于免疫耐受组，与血清HBV DNA和HBeAg呈正相关，但与既往相关系列的文献结论不一致。研究者认为可能由于不同研究的CHB患者处于发病过程的不同阶段。因此，IL-21的表达上调是机体应对病毒感染的重要应答反应，可通过细胞免疫效应CD8+T淋巴细胞控制HBV复制。同时有研究[16]报道，HBV/HIV-1共感染者在体外加入IL-21可以恢复部分HBV特异性CD8+T淋巴细胞的应答功能，但在HBV单一感染者中无此作用。因此，IL-21对CD8+T淋巴细胞应答的影响及其相关机制还需要进一步探索。

2 IL-21在体液免疫中的作用

抗-HBs和抗-HBe的出现提示慢性HBV感染者的结局较好。T淋巴细胞依赖性抗体应答产生的最关键部位是二级淋巴器官中淋巴滤泡的生发中心。滤泡性辅助性T淋巴细胞(follicular T helper，Tfh)是CD4+T淋巴细胞的亚群，主要存在于B淋巴细胞滤泡，通过分泌高水平的IL-21帮助生发中心的B淋巴细胞发育成产生抗体的细胞[17]。事实上，越来越多的证据[18-20]支持肝脏作为一个二级淋巴器官可以引发经典的CD4+和CD8+T淋巴细胞应答的观点。虽然一般认为引发肝脏免疫有利于肝脏固有的致耐受性[21]，但最近来自人类HBV实验动物模型的数据[8-9]表明依赖于年龄的免疫应答有助于肝脏的免疫激活和抗病毒免疫。另外，肝脏淋巴组织有能力支持B淋巴细胞应答的分化和成熟，以及Tfh细胞的启动[9]。由于来自肝脏Tfh细胞的IL-21表达增加，以及B淋巴细胞表达IgG的数量增加，成年受体小鼠可以产生一种有效的体液免疫应答，从而导致HBsAg的终生清除[8]。然而，在供体没有IL-21R脾细胞的情况下，成年小鼠无法产生抗-HBs，而导致HBV抗原持久性[8]。尽管表型与Tfh细胞类似，但敲除IL-21R的CD4+T淋巴细胞缺乏辅助B淋巴细胞活性[22]。因此，淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒感染的IL-21R敲除小鼠，在长时间存活的血浆细胞和一段时间内抗病毒抗体应答的维持中表现出一种严重的缺陷，突出IL-21在病毒感染的体液免疫中的重要性[22]。

在有关替比夫定治疗的一项横向队列研究[11]中发现，HBeAg阳性的CHB患者在抗病毒治疗12周时血清IL-21高浓度与HBeAg血清学转换有关，是一个独立于其他常见参数 (例如HBV DNA和ALT水平)的强有力的预测因子。这些数据表明，血清IL-21水平可以作为HBeAg血清学转换的免疫标志物[23]。然而，HIV/HBV共感染者在HBV活动期联合抗逆转录病毒治疗下，未显示出任何证据支持IL-21和HBeAg血清学转换有关[24]。

在用阿德福韦酯治疗的HBeAg阳性CHB患者中，HBeAg的减少与CD4+T淋巴细胞对HBV的应答增强有关[25]。在一项横向研究[11]中，重症患者的特征是抗-HBe的出现表明HBV特异性IL-21+CD4+T淋巴细胞的频率增加。因此，在获得HBeAg血清学转换的患者中，IL-21很可能来自于HBV特异性CD4+T淋巴细胞，特别是Tfh细胞，后者是IL-21的主要生产者。最近，Tfh细胞在其他地方的重要性已经显现出来[17]。一些研究[26-28]表明，外周血CXCR5+CD4+T淋巴细胞与Tfh细胞有一些共同的特性。此外，来自循环和生发中心的CXCR5+CD4+T淋巴细胞在体外与自体B淋巴细胞共培养可有效地诱导抗体产生[28-29]。因此，在外周血中很容易获得的CXCR5+CD4+T淋巴细胞可以作为评估Tfh细胞功能的替代物。有研究[13]发现CXCR5+CD4+T淋巴细胞与慢性HBV感染者淋巴器官的Tfh细胞密切相关，从而进一步支持这一观点。

3 IL-21在肝损伤和疾病进展中的作用

除Tfh细胞外，Th17细胞也分泌IL-21。在有严重肝损伤的CHB患者中观察到，外周血单个核细胞中Th17细胞的频率明显增高[30]，强烈支持以下假说，与Th17相关的细胞因子(如IL-21)可能参与乙型肝炎的发病机制，并促进HBV感染相关的肝损伤。

在乙型肝炎相关的慢加急性肝衰竭患者中，IL-21的血清水平和分泌IL-21的CD4+T淋巴细胞的频率均显著升高，且都随着存活者的临床改善而下降[31]。此外，还发现血清IL-21的高水平与终末期肝病模型评分和病死率的增加呈正相关。在体外，IL-21能上调健康受试者和CHB患者外周血单个核细胞中促炎细胞因子IL-1β、IL-6和TNFα的表达[31]。上述结果表明，IL-21在严重的肝脏炎症的发展中起着重要的作用。然而，有研究[11]发现血清IL-21和ALT水平之间没有相关性，与在免疫活化期CHB患者中的发现是一致的。因此，IL-21的产生可能与HBV免疫应答有关，而与肝脏炎症程度无关。与此相反，最近一项研究[32]发现，CHB患者血清和肝脏组织中IL-21的表达与血清ALT和AST水平均呈正相关。同时，肝组织中IL-21的染色强度与肝损伤程度相关，这一观察结果与之前的报道一致，该报道显示，Th17细胞主要聚集在CHB患者的肝脏中，并与组织学活动指数呈正相关[30]。这些发现支持CHB患者中血清IL-21水平可作为评估肝脏炎症严重程度和肝损伤的生物标志物。目前的研究提供的证据表明，在慢性HBV感染的发病机制中，异常的IL-21反应可能与肝损伤有关。

HBV感染引起的慢性炎症和肝损伤是导致肝纤维化的主要因素[33]。肝纤维化是各种慢性肝病向肝硬化发展的必经阶段。宿主的免疫应答是纤维化发生的关键。在HBV相关肝硬化患者体内检测到外周和肝细胞内Th17细胞明显增多，并发现诱导肝星状细胞的活化有助于疾病严重程度的进展[34]，增加IL-21参与肝纤维形成过程的可能性。事实上，有研究[35]在动物模型中已经证明IL-21可能成为一个重要的促纤维形成的因子，在体内通过促进CD4+T淋巴细胞的应答来促进肝纤维化。在HBV相关肝硬化患者中观察到外周血IL-21+CD4+T淋巴细胞数量增加和IL-21的血浆水平升高。这与在CHB患者中的发现一致，肝IL-21+细胞与纤维化分级和从CHB到肝硬化的临床进展过程均呈正相关[36]。这一过程背后的机制为IL-21能促进肝星状细胞的激活、抑制细胞凋亡和上调胶原蛋白的产生，而不会影响到肝星状细胞的增殖[37]。上述研究结果表明，IL-21可能参与肝硬化的纤维形成。因此，以中和IL-21为靶点可能是治疗肝硬化的一种可行方法。

4 小结与展望

IL-21作为一个关键的辅助因子，能提高抗病毒CD8+T淋巴细胞应答的有用特性，这是控制病毒所需要的。抗病毒治疗后高水平的血清IL-21与HBV特异性抗体的反应有关。因此，CD4+T淋巴细胞分泌的IL-21作为引发特异性CD8+T淋巴细胞和B淋巴细胞应答的有效介质，对病毒清除和疾病转归至关重要，表明在HBV感染中IL-21水平升高是有益的。然而，IL-21的高表达可能也会加重HBV相关的肝硬化和肝损伤的严重程度。IL-21在HBV感染的不同阶段发挥不同的作用。

虽然仍有许多未解决的问题。例如，IL-21如何与免疫系统的其他组成部分相互作用？接受IFNα治疗的患者HBeAg血清学转换率相对较高，那么Tfh/IL-21/B淋巴细胞轴是否在这一过程中起重要作用？此外，在HBV相关肝硬化中IL-21过度表达，这其中的机制是什么？未来的工作需要阐明在HBV相关肝细胞癌的发展中，IL-21是否能起到抑制或刺激的作用，这将为治疗干预措施的发展提供新的依据。

虽然在HBV感染期间IL-21的确切作用尚需深入探讨，但最近动物模型和临床研究发现以IL-21为基础的免疫疗法在慢性HBV感染治疗中的应用颇有前景。然而，IL-21的作用可能是一把双刃剑。在这种情况下，在体内以IL-21为靶点优化治疗效果将会是这一领域未来的挑战。

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Theroleofinterleukin-21inhepatitisBvirusinfection

LIYuan,HUANGGuye.

(DepartmentofHepatology,TheFirstAffiliatedHospitalofGuangxiUniversityofChineseMedicine,Nanning530023,China)

Interleukin-21 (IL-21) is a cytokine produced by activated CD4+T cells and can affect the function of various lymphocytes. It should be noted that IL-21-mediated cellular and humoral immune responses play an important role in determining the outcome of viral infection. This article introduces the research advances in the important role of IL-21 in hepatitis B virus (HBV) infection. IL-21 secreted by virus-specific CD4+T cells plays key roles in sustaining CD8+T lymphocyte response and promoting B-lymphocyte response, which is vital for effective viral control. However, as an inflammatory mediator, IL-21 is also involved in the development of hepatitis B-related liver cirrhosis and aggravation of liver injury. Therefore, IL-21 is considered as an immunoregulatory cytokine in HBV infection. Immunotherapeutic strategies aim at optimizing the beneficial effects of IL-21 in HBV infection, which may be a serious challenge in the future.

hepatitis B virus; lymphocyte activation; interleukin-21; review

R512.62

A

1001-5256(2017)12-2421-04

10.3969/j.issn.1001-5256.2017.12.038

2017-06-26；修回日期：2017-07-12。 基金项目：广西高校中青年教师基础能力提升项目(2017KY0309) 作者简介：李媛(1984-)，女，主治医师，博士，主要从事病毒性肝炎的基础与临床研究。 通信作者：黄古叶，电子信箱：huangguye@163.com。

引证本文：LI Y, HUANG GY. The role of interleukin-21 in hepatitis B virus infection[J]. J Clin Hepatol, 2017, 33(12): 2421-2424. (in Chinese)

李媛， 黄古叶. IL-21在HBV感染中的作用[J]. 临床肝胆病杂志, 2017, 33(12): 2421-2424.

(本文编辑：王 莹)