光学相干断层扫描血管成像在糖尿病性视网膜病变诊疗中的应用

王桑桑(综述),荣 翱(审校)

同济大学附属同济医院眼科,上海 200065

光学相干断层扫描血管成像(optical coherence tomography angiography,OCTA)是一种新型、无创的眼底血管成像技术。扫描速度快、分辨率高,可得到视网膜脉络膜血管分层分析的三维图像,可准确定位组织血管的位置及深度,并量化血管密度及病灶面积,成为当代眼科检查的重要工具[1-3]。糖尿病性视网膜病变(diabetic retinopathy,DR)是糖尿病(diabetes mellitus,DM)常见的微血管并发症之一,也是导致失明和视力障碍的重要原因之一[4-5]。DR早期以微血管病变为主,增殖期以新生血管及缺血为主,毛细血管丢失及新生血管形成导致黄斑水肿和增殖型糖尿病性视网膜病变(proliferative diabetic retinopathy,PDR),而二者是DR视力下降的主要原因[6]。眼底缺血、血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)增加,氧自由基产生、内皮细胞和周细胞功能障碍及炎症因子均可导致血视网膜屏障(blood retinal barrier,BRB)破坏,这是DR眼底改变的标志[7]。临床上我们常运用抗VEGF药物治疗DR黄斑水肿及PDR。OCTA可无创地观察视网膜微血管对抗VEGF药物的疗效[7]。如今OCTA就作为这样一种有效的工具被广泛运用,有助于我们对DR诊疗进一步的了解。

1 OCTA应用原理

OCTA是近年来在OCT基础上发展起来的无创血管成像技术,不同OCTA的基本原理大致相同,即对同一位置进行多次扫描,物体移动产生OCT的信号变化,在眼组织中移动的物体为血管内红细胞。通过测量连续横断面扫描中OCT信号的变化,探测血管腔中血细胞的运动,再将所有扫描图像信息合并,从而得到完整的视网膜脉络膜三维血管图像。

2 OCTA与FFA、ICGA比较

荧光素血管造影(fundus fluorescein angio-graphy,FFA)和吲哚青绿血管造影(indocyanine green angiography,ICGA)是临床检查眼底血管病变的主要方法。FFA是视网膜血管成像的金标准,可通过荧光素循环显示微血管形态功能改变。ICGA因其长波长可以穿透视网膜色素上皮,能更好地显示脉络膜血管形态功能变化。但FFA和ICGA检查提供的是2D血管造影图像,图像重叠导致其不能划分视网膜及脉络膜血管结构的层次,以至于不能辨别病变发生的深度;另外造影剂的积存和渗漏都会影响病变范围的判断;再者观察造影剂注射后眼底血管造影的动态变化是一个耗时的过程[8-9]。作为有创检查,静脉注射造影剂可引起5%患者发生恶心呕吐、过敏等不良反应。

OCTA这种新型无创的眼科检查工具,成像快、仅需血管内血流信号就能观察到视网膜脉络膜所有层面血管包括毛细血管[1]。其生成的三维图像数据采集的特点是可在任意方位显示一系列二维横断面图像,包括和视网膜表面的X-Y面平行的en-face图像,X-Z平面和Y-Z平面的扫描图像[10]。OCTA无需使用造影剂,不存在造影剂不良反应,同时能清晰定位病变位置及深度,量化病变范围,毛细血管细节的显示更为清晰[1]。

虽然OCTA较FFA、ICGA在一些眼科疾病的运用上更有价值及优势,但不能完全替代FFA、ICGA,他们是相互辅助的关系。

3 OCTA在正常眼底的表现

OCTA中眼底正常分层分为内层视网膜、外层视网膜及脉络膜毛细血管。内层视网膜还可分为浅层毛细血管丛(内界膜至内丛状层外界)及深层毛细血管丛(内丛状层外界至外丛状层外界)。正常人视网膜循环分层分为内界膜至外丛状层之间,脉络膜循环位于Bruch膜之下,玻璃体(内界膜之上)及外层视网膜(外丛状层与Bruch膜之间)为无血管区。视网膜血管网被分为位于神经节细胞层称为内层血管丛,以及位于内核层称为外层血管丛[11]。Savastano等[12]运用OCTA对健康眼进行观察,发现视网膜血管网中存在两套独立血管网络,浅层位于神经节细胞层和神经纤维层,深层位于外丛状层,深层和浅层血管网之间有垂直血管相互沟通。通过OCTA的en-face扫描后可单独分析观察视网膜循环及脉络膜循环,并且通过不同颜色标记不同血管床,而玻璃体及外层视网膜在en-face图像中为黑色区域[13]。

4 OCTA在DR诊疗中的应用

4.1 黄斑中心凹无血管区(foveal avascular zone,FAZ)

黄斑中心凹及中心凹旁区缺乏毛细血管,称为FAZ,其血供来源于脉络膜毛细血管层,病理特点为无视网膜毛细血管分布。OCTA中FAZ图像层次清晰,可被量化面积,同时通过FAZ外的表层毛细血管网、深层毛细血管网及脉络膜血管网,助于了解黄斑部毛细血管分布变化。OCTA显示DR患者FAZ的最大直径、平均直径及周长较健康者显著增大[14]。Takase等[15]通过OCTA评估发现表层、深层毛细血管网FAZ面积在健康眼较DM眼显著减小。Freiberg等[16]也得出了相同的结果。Mastropasqua等[17]运用OCTA分析结果FAZ面积在DM眼(伴或不伴DR)较健康眼显著增加,在中度或重度非增殖型糖尿病性视网膜病变(non-proliferative diabetic retinopathy,NPDR)和PDR增加更明显。而中心凹旁表层血管密度在健康眼和DM眼(不伴DR)无明显改变,在中度或重度NPDR和PDR患者中显著降低;深层血管密度在DM眼(伴或不伴DR)较健康眼降低,且随DR严重程度增加而明显减少。向湘等[18]发现DM眼黄斑血流密度在表层、深层视网膜均较正常对照组降低,可能与高血糖和低氧引起视网膜神经组织丧失和功能受损有关。

这些研究表明在检眼镜明确发现眼底微动脉瘤等早期DR之前,OCTA已经可以观察到黄斑区微血管改变,此可作为DR早期筛查和干预的重要手段之一。

Gill等[7]运用OCTA测量抗VEGF药物治疗组与非治疗组DR黄斑水肿眼FAZ面积,结果治疗组FAZ面积较非治疗组大,但样本量过小不具有代表性。Ghasemi等[19]运用OCTA分析DR黄斑水肿眼抗VEGF药物治疗前后FAZ面积和黄斑区血管密度变化,发现单次玻璃体腔注射抗VEGF药物前后视网膜表层和深层毛细血管密度及FAZ面积在短期内持平。Lee等[20]运用OCTA分析对抗VEGF药物治疗敏感及不敏感的DR黄斑水肿眼毛细血管密度及FAZ面积改变,发现治疗敏感组血管密度及FAZ面积较治疗不敏感组小,且抗VEGF治疗不敏感与深层毛细血管丛低血流密度有关,以此可以避免无效的抗VEGF药物重复注射。

4.2 视网膜微血管瘤(microaneurysms,MAs)

DM早期周细胞丢失和内皮细胞增殖是导致MAs重要原因,而MAs可作为DR严重程度分级的指标[21]。病理组织学证明微血管瘤是局部毛细血管扩张,形态可为囊状、梭形以及局部膨胀形,OCTA中MAs形态常表现为囊状和梭形,其数量在深层血管丛多于表层血管丛,且主要位于毛细血管无灌注区[22-23]。另外有学者认为MAs可能起源于深层血管丛[3]。

Matsunaga等[24]运用OCTA和FFA检查DR患者,发现MAs或仅出现在FFA,或仅出现在OCTA,或两者中都存在。而FFA中显示的MAs只有23%被发现在OCTA上,FFA上表现为统一圆点状的MAs,在OCTA上形态各异,如实心圆形或者梭形等。Couturier等[3]应用OCTA和FFA观察DR患者,发现FFA中发现的MAs仅有62%在OCTA上出现,但这些MAs在OCTA中成像更清晰。两者都显示FFA可能在MAs检出率上较高一点,但因OCTA不存在造影剂积存或渗漏,对于能检查到的MAs的形态界线显得更加清晰[25]。

微血管瘤是DR早期的微血管改变。Leicht等[26]研究报道抗VEGF药物如雷珠单抗治疗可以使NPDR的微血管瘤逆转。Lee等[20]也发现DR患者抗VEGF治疗后OCTA图像上微动脉瘤数量较前减少。近期有报道发现MAs形成率高可能是有临床意义的黄斑水肿发生发展的预兆[27]。这证明临床上对DM眼底早期诊断和干预治疗的重要性。

4.3 视网膜毛细血管无灌注区(retinal capillary nonperfusion)

视网膜无灌注区是DR早期的一个特征,是视网膜一定程度上缺血缺氧所形成,随着DR病情加重而面积逐渐增大。OCTA图像表现为片状弱信号、毛细血管稀少或消失,且边界清晰[24]。此外,OCTA能清楚显示视网膜毛细血管受损程度以及受损区域在不同层面形态大小[23]。Ishibazawa等[23]研究发现FFA中视网膜毛细血管无灌注区在OCTA中表现为无或稀疏的毛细血管,同时他们应用OCTA测量DR眼无灌注区面积,发现表层无灌注区面积要显著大于深层,但OCTA 不能区分毛细血管无灌注和阻塞。

有报道认为抗VEGF药物的治疗作用是基于毛细血管无灌注区的损伤程度[28]。Campochiaro等[29]报道抗VEGF药物治疗只是不加重毛细血管无灌注区进展,但若不进行抗VEGF药物治疗,毛细血管无灌注区会迅速进展。Ghasemi等[19]应用OCTA发现抗VEGF药物单次注射后表层和深层毛细血管密度与注射前持平也证实了这一点。视网膜无灌注区是临床上进行激光干预治疗的重要指标。OCTA已经用于定量跟踪激光凝固的疗效。

4.4 视网膜新生血管(retinal neovascularization)

新生血管的形成是VEGF与血管生成抑制因子之间平衡失调所致[30]。OCTA可清楚显示血管内血流信号,因此可以准确描述视网膜新生血管特征。其OCTA图像为表层或深层毛糙不规则异常的血管网结构。通过测量新生血管在视网膜内界膜或视盘的面积和血流量,可以定量评估视网膜新生血管的发展程度和活性[13]。目前,OCTA可监测新生血管变化,已用于定量跟踪玻璃体内注射抗VEGF药物的疗效,但OCTA图像在生成过程中会产生投射伪影,尤其在视网膜色素细胞层,因含有色素,所以投射伪影最明显。它可以影响图像观察,但若合理利用,可以更好地观察血管性视网膜色素细胞层脱离的新生血管形态,尤其在抗VEGF治疗后[31]。

Ishibazawa等[23]研究表示视盘新生血管在抗VEGF药物治疗后随时间推移而减少,但在一定时间内可再次增加。Kubota等[30]证实贝伐单抗玻璃体腔注射后,随着VEGF下调增殖组织中血管内皮细胞仍然存在。Suzuma等[32]用激光扫描共聚焦显微镜证实抗VEGF药物治疗前后都可看见新生血管。

结合上述OCTA及其他检查,视网膜新生血管在抗VEGF药物治疗后仍有表达,且与眼内VEGF浓度呈正相关。因此维持相对恒定的眼内抗VEGF药物浓度可减少视网膜新生血管的表达。

4.5 脉络膜毛细血管层(choroidal capillary)

脉络膜血管从睫状短后动脉发出,Haller层和Sattler层的血管分支进入脉络膜毛细血管层的细网状毛细血管[33-34]。含有多层结构的脉络膜毛细血管层是外层视网膜的血供来源[31]。脉络膜血液循环与视网膜疾病息息相关。Dodo等[35]研究发现中度、重度NPDR及PDR患者中内层脉络膜血流回避面积较无明显DR患者大,随之导致视网膜缺血,同时VEGF表达增加。有研究应用FFA检测可发现糖尿病性脉络膜病变的存在,同样运用ICGA观察DM导致视网膜病变发生之前,脉络膜血循环就已有受损,受损后引起眼部缺血缺氧加重,进一步加重视网膜缺血[36-38]。我国向湘等[18]应用OCTA观察发现DM可导致脉络膜血液循环受损,引发脉络膜缺血。应用OCTA可评估抗VEGF药物治疗期间脉络膜新生血管、视网膜无灌注区的实时变化。

5 结语

到目前为止对于OCTA的研究是存在缺陷的。①FFA和OCTA上都能发现MAs,但两者检测一致性不高。因此严谨地说除非运用组织病理学方法,FFA和OCTA检测所得的MAs都不能被证明确实存在[3]。②OCTA观察范围有限,针对眼后极部血流信号变化,而难以检测周边部眼底血流信号改变。③因OCTA只描述血流信号变化,能较好地描述毛细血管无灌注面积及检测早期视网膜新生血管,但不能直接显示新生血管和毛细血管真正结构上的消退或再生。④OCTA不使用造影剂,不能出现类似FFA荧光素渗漏所表现的BRB破坏[2]。⑤对患者配合度要求较高。一些视力严重下降或固视不佳患者很难得到准确的图像。⑥OCTA会产生许多种伪影,会影响读片的正确性,需要我们认真区分。本文阐述了在DR的OCTA表现,包括FAZ、MAs、视网膜毛细血管无灌注区、视网膜新生血管、脉络膜毛细血管等,还简单讲述了这些表现在抗VEGF药物治疗前后的变化。

随着OCTA技术不断发展、研究不断深入,有望克服 OCTA使用过程中发现的这些不足,拓展OCTA在眼底疾病中的应用范围,从而加深对视网膜循环及其相关疾病的认识,将其更好地应用于相关疾病的病理学特征认识、早期诊断、治疗效果监测。

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