脑源性神经营养因子介导精神应激诱发内脏高敏感的研究进展

(),()

同济大学附属同济医院消化内科,上海 200065

脑源性神经营养因子介导精神应激诱发内脏高敏感的研究进展

董智瑀(综述),许树长(审校)

同济大学附属同济医院消化内科,上海200065

内脏高敏感是肠易激综合征慢性疼痛的重要发病机制。精神应激既是肠易激综合征发病的诱因,同时也调控大脑各脑区脑源性神经营养因子的表达水平。在精神应激动物模型中,脑源性神经营养因子(BDNF)可通过与高亲和力受体TrkB结合,改变MAPK/ERK,CaMK、PI3K/Akt等信号通路关键分子表达,同时伴多个脑区突触可塑性改变,而内脏痛觉传导通路相关脑区突触可塑性改变与内脏高敏感形成相关。文章就BDNF与精神应激诱发内脏高敏感相关性作一综述。

脑源性神经营养因子; 精神应激; 内脏高敏感; 肠易激综合征

脑源性神经营养因子(brain-derived neurotrophic factor,BDNF) 是神经营养因子之一。内脏高敏感(visceral hypersensitivity,HV)是肠易激综合征(irritable bowel syndrome,IBS)慢性疼痛的重要发病机制。有研究表明,BDNF与内脏高敏感的发生密切相关[1]。精神应激既是IBS的重要诱发因素,也是各脑区BDNF表达水平的重要调节因素。因此,三者间有紧密的关联。

1 BDNF的生物学特征

BDNF由4对反向平行β链构成,含6个半胱氨酸残基,形成3个二硫键。BDNF前原蛋白通过对信号肽疏水区的裂解,形成前体蛋白。一部分前体蛋白在内质网中将剩余的信号肽裂解,转化为成熟的BDNF蛋白;另一部分转运至浆膜并以BDNF前体蛋白形式释放。成熟的BDNF蛋白以同型二聚体蛋白形式被分泌至细胞外间质,通过与受体TrKB结合,激活细胞内CaMK、MAPK、PI3K等信号通路,产生自分泌或旁分泌的作用[2]。BDNF在胎儿、新生儿和成人中枢神经系统中广泛分布,在中枢神经系统发育、记忆和学习中起到重要作用。研究表明,BDNF在海马中高表达,并在神经突触信号传递和神经可塑性中起主要作用;BDNF不仅影响神经可塑性,还与NGF协同作用,共同增加中枢神经系统谷氨酸能神经递质的释放,而该机制与中枢神经系统持续致敏相关;而中枢神经系统神经可塑性改变可引起慢性疼痛[3]。因此认为,BDNF表达水平与慢性疼痛产生有重要关联。

2 BDNF与突触可塑性

突触传递效能增强或减弱伴突触组织结构改变称为突触可塑性,而长时程增强(long-term potentiation,LTP)是研究突触可塑性的最常见形式。当强度低而高频率刺激作用于神经突触时,可引起短时间内突触传递效能增强,该效应被称为早期LTP(early-LTP,E-LTP);当强度高且高频率的刺激作用于神经突触时,可诱发长时程的突触效能增强,且伴随突触结构改变,该效应被称为晚期LTP(late-LTP,L-LTP)。在诱发LTP的过程中,PKA和MAPK/ERK信号通路被激活,引起相关转录因子CREB和Elk-1磷酸化以及下游基因如BDNF转录增强[4]。

E-LTP、BDNF通过磷酸化突触蛋白增强突触小泡的释放,以增强突触对刺激的应答,并协助E-LTP诱发;同时,BDNF可通过活化静息突触来维持E-LTP[5]。在L-LTP,BDNF起关键作用。研究显示,在实验动物接受诱导L-LTP生成的刺激后,海马内BDNF转录在2～4 h明显升高,伴L-LTP产生;对TrkB-/-敲除小鼠进行相应刺激,无法产生L-LTP[6];而对BDNF+/-小鼠注射外源性BDNF能使其接受刺激,重新诱导出L-LTP;当使用蛋白质合成抑制剂抑制蛋白合成后,外源性BDNF仍能有效维持电刺激诱导的L-LTP生成[7]。表明,大脑内BDNF是在L-LTP的刺激、诱导、维持中起最为关键作用的蛋白,但是否是唯一作用蛋白尚有待验证。

3 突触可塑性与内脏高敏感

LTP是突触可塑性的一种变化形态,而突触可塑性可通过LTP进行观察和研究。研究表明,电刺激内侧丘脑-前扣带回(medial thalamus-anterior cingulate cortex,MT-ACC)痛觉环路时,VH大鼠会产生ACC局部的LTP,并易化MT与ACC间的突触传导[8];VH能易化海马CA1区LTP,且该效应受NR2B拮抗剂Ro 256981和酪氨酸激酶抑制剂的抑制[9]。但也有研究表明,海马区突触可塑性降低诱导了焦虑、抑郁等精神症状,并参与自主神经系统的调控,影响IBS胃肠道动力改变;而焦虑、抑郁等精神症状以及胃肠道动力改变是IBS重要的特征性临床表现之一[10]。可见,突触可塑性改变在IBS内脏高敏感的发生中发挥重要的作用。但其中LTP与内脏高敏感间的因果联系以及相互影响时的病理生理机制还需进一步证明。

4 BDNF在精神应激诱发内脏高敏感发生中的作用机制

研究表明,精神应激状态下杏仁核BDNF表达升高伴随杏仁核体积增大以及精神症状易感性提高[11];母婴分离模型大鼠杏仁核和延髓腹内侧区域BDNF及其受体TrkB表达伴LTP重要生物标记pERK显著升高,可能与LTP介导的精神应激下内脏高敏感有关[12]。精神应激状态下,海马[13]、结肠黏膜[14]BDNF表达均显著升高;通过TrkB拮抗剂使用也证实BDNF与精神应激下内脏高敏感以及结肠动力异常的相关性。关于其机制,有研究显示,海马组织在BDNF培养下,能通过MAPK/ERK途径增加神经元胞膜NR2B受体表达[15],而海马CA1区域LTP形成与NR2B密切相关[9]。故推测,精神应激状态下各脑区高表达的BDNF通过MAPK/ERK途径及其下游NR2B-LTP,介导精神应激下的内脏高敏感状态;并通过CaMK、PI3K等信号通路发挥生物学效应。但这些信号通路是否也作用于BDNF介导的精神应激下内脏高敏感尚有待进一步的实验证明。

但也有研究报道,精神应激能通过激活HPA轴,使血清内糖皮质激素水平上升,并改变神经元细胞BDNF表达,引起精神应激状态下血清和海马BDNF表达下降[16];和精神应激状态下海马[17]、脊髓[18]BDNF表达显著下降。这些精神应激下BDNF表达下降的相反结论,需更详尽的实验、临床研究验证。

5 结语

各脑区BDNF表达上升与精神应激诱导内脏高敏感效应相关,LTP在其中发挥重要的作用,但如何通过LTP介导并发挥作用还需进一步证实。同时,精神应激可引起各脑区BDNF表达降低,并通过降低突触可塑性介导IBS相关的焦虑、抑郁等精神症状及胃肠道动力改变。因此,BDNF与精神应激诱发内脏高敏感的相关性,仍需进一步研究证明。

[1] Merighi A,Salio C,Ghirri A,et al.BDNF as a pain modulator[J].Prog Neurobiol,2008,85(3):297-317.

[2] Lu J,Wu Y,Sousa N,et al.SMAD pathway mediation of BDNF and TGF beta 2 regulation of proliferation and differentiation of hippocampal granule neurons[J].Development,2005,132(14):3231-3242.

[3] Karpova NN.Role of BDNF epigenetics in activity-dependent neuronal plasticity[J].Neuropharmacology,2014,76 (part C):709-718

[4] Numakawa T,Suzuki S,Kumamaru E,et al.BDNF function and intracellular signaling in neurons[J].Histol Histopathol,2010,25(2):237-258.

[5] Ninan I.Synaptic regulation of affective behaviors;role of BDNF[J].Neuropharmacology,2014,76(2):684-695

[6] Minichiello L,Calella AM,Medina DL,et al.Mechanism of TrkB-mediated hippocampal long-term potentiation[J].Neuron,2002,36(1):121-137.

[7] Pang PT,Lu B.Regulation of late-phase LTP and long-term memory in normal and aging hippocampus:role of secreted proteins tPA and BDNF[J].Ageing Res Rev,2004,3(4):407-430.

[8] Wang J,Zhang X,Cao B,et al.Facilitation of synaptic transmission in the anterior cingulate cortex in viscerally hypersensitive rats[J].Cereb Cortex,2015,25(4):859-868.

[9] Chen Y,Chen A Q,Luo X Q,et al.Hippocampal NR2B-containing NMDA receptors enhance long-term potentiation in rats with chronic visceral pain[J].Brain Res,2014,1570:43-53.

[10] Zheng Z,Zeng Y,Yang W,et al.Irritable bowel syndrome may be induced by decreased neuroplasticity[J].Neuro Endocrinol Lett,2014,35(8):655-665.

[11] Blugeot A,Rivat C,Bouvier E,et al.Vulnerability to depression:from brain neuroplasticity to identification of biomarkers[J].J Neurosci,2011,31(36):12889-12899.

[12] Chung EK,Bian ZX,Xu HX,et al.Neonatal maternal separation increases brain-derived neurotrophic factor and tyrosine kinase receptor B expression in the descending pain modulatory system[J].Neurosignals,2009,17(3):213-221.

[13] O′Sullivan E,Barrett E,Grenham S,et al.BDNF expression in the hippocampus of maternally separated rats:does Bifidobacterium breve 6330 alter BDNF levels?[J].Benef Microbes,2011,2(3):199-207.

[14] Quan X,Luo H,Fan H,et al.Brain-derived neurotrophic factor contributes to colonic hypermotility in a chronic stress rat model[J].Dig Dis Sci,2015,60(8):2316-2326.

[15] Kumamaru E,Numakawa T,Adachi N,et al.Glucocorticoid prevents brain-derived neurotrophic factor-mediated maturation of synaptic function in developing hippocampal neurons through reduction in the activity of mitogen-activated protein kinase[J].Mol Endocrinol,2008,22(3):546-558.

[16] Zheng Z,Zeng Y and Wu J.Increased neuroplasticity may protect against cardiovascular disease[J].Int J Neurosci,2013,123(9):599-608.

[17] Moloney RD,Dinan TG,Cryan JF.Strain-dependent variations in visceral sensitivity:relationship to stress,anxiety and spinal glutamate transporter expression[J].Genes Brain Behav,2015,14(4):319-329.

[18] Yu Y,Wu S,Li J,et al.The effect of curcumin on the brain-gut axis in rat model of irritable bowel syndrome:involvement of 5-HT-dependent signaling[J].Metab Brain Dis,2015,30(1):47-55.

Researchprogressonbrain-derivedneurotrophicfactormediatingvisceralhypersensitivityinducedbypsychogenicstress

DONGZhiyu,XUShuchang

DepartmentofGastroenterology,TongjiHospitalAffiliatedtoTongjiUniversity,Shanghai200065,China

Visceral hypersensitivity is the important pathogenic mechanism of irritable bowel syndrome.Psychogenic stress is not only the cause of irritable bowel syndrome,but also a regulator of the expression of brain-derived neurotrophic factor (BDNF) in brain regions.In animal models of psychogenic stress,BDNF regulates MAPK/ERK,CaMK,and PI3K/Akt signal pathways through combining with high affinity nerve growth factor receptor TrkB and is accompanied with the change of synaptic plasticity in many brain regions associated with the formation of visceral hypersensitivity.Here,we reviewed the relationship between BDNF and visceral hypersensitivity induced by psychogenic stress.

Brain-derived neurotrophic factor; Psychogenic stress; Visceral hypersensitivity; Irritable bowel syndrome

R574.4

A

2095-378X(2017)03-0209-03

2017-04-28)

董智瑀(1994—),男,同济大学医学院在读本科生

许树长,电子信箱:xschang@163.com

10.3969/j.issn.2095-378X.2017.03.017