影像学在非酒精性脂肪性肝病临床研究及实践中的地位

王 屹

(北京大学人民医院 放射科， 北京 100044)

影像学在非酒精性脂肪性肝病临床研究及实践中的地位

王 屹

(北京大学人民医院 放射科， 北京 100044)

腹部超声(US)、计算机断层扫描(CT)和磁共振影像(MRI) 均被用于非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的临床诊断和研究中。阐述了US、CT、MRI评价NAFLD的优势与局限性。与传统影像学检查相比，多参数定量MRI技术能够客观全面地评价NAFLD。脂肪质子密度(PDFF)被认为是脂肪肝诊断金标准并被应用于临床研究中。PDFF的实用性、可靠性、可转化性在成人及儿童的独立临床研究中通过多个MR扫描系统及应用软件被反复证实。磁共振弹性成像能够评价肝纤维化程度，且不受肝脂肪变性的影响。NAFLD肝脂肪沉积及纤维化均可在MRI检查中一站式测定，并在一定程度上成为替代肝穿刺的诊断方法。

非酒精性脂肪性肝病; 超声检查； 体层摄影术， 螺旋计算机； 磁共振成像

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)在全球范围内发病率逐年上升。近期我国的一项大规模人群调查[1-2]结果显示NAFLD发病率亦达15～30%。美国肝病学会指出NAFLD的诊断需要肝脂肪变性的影像学或组织学证据，并需除外其他可能导致肝细胞内脂肪堆积的病因[3]。

NAFLD疾病谱包括：非酒精性单纯性脂肪肝(NAFL)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、肝纤维化、肝硬化及原发性肝细胞癌[1,2,4]。荟萃分析结果显示，NAFL进展缓慢，并发肝纤维化和肝衰竭的风险低，定期随访即可。相较而言，NASH 是进展期纤维化独立性相关因素[5]；需要积极干预甚至药物治疗并定期随访。而且，NASH患者的纤维化经过及时规律的治疗是可逆的[2]。因此，NAFL与NASH的鉴别诊断对于临床制订合适的诊疗计划、改善患者的预后具有重要临床意义。

肝穿刺活组织检查是诊断NASH的金标准，能够诊断NAFL和NASH，并可以对肝纤维化程度进行半定量分析[2，4]。 然而，由于创伤性、取样误差等缺陷[6-7]，肝活组织检查并非诊断NASH与NAFL 最合理的方法。现代影像学，包括经腹部超声(ultrasound, US)、CT和MRI等都已经被应用于NAFL和NASH的临床诊断与研究中。

1 诊断NAFLD脂肪沉积的影像学方法

1.1 US定性诊断NAFLD脂肪沉积 由于肝细胞内脂肪颗粒的存在导致肝脏回声增高，US依据于下述征象诊断肝脏脂肪沉积：(1)肝脏回声明显高于肾脏；(2)肝内胆管及血管边缘模糊；(3)肝脏周围的结构器官因脂肪信号而不能被显示。鉴于无创、方便、价格低廉等优势，US成为临床诊断脂肪肝的一线影像学检查方法。Bohte等[8]的荟萃分析显示，US诊断脂肪肝的汇集敏感度为73.3%～90.5%，汇集特异度为69.6%～85.2%；但对于轻度脂肪肝其诊断敏感度降为62.2%～82.1%，而特异度略有升高为76.2%～90.1%。由于存在检查者依赖性、可重复性差、图像质量受肠气影响等缺点，限制了US在弥漫或局灶性脂肪肝定量研究方面的应用[1-2]。

1.2 CT定性诊断NAFLD脂肪沉积 肝脏CT值<40 HU，或肝脏脾脏CT值差值<-10 HU，或肝脏与脾脏CT值比值<0.9等指标都被作为诊断阈值应用于相关研究中。系统分析[9]显示，平扫CT诊断肝脏中重度脂肪变性的敏感度和特异度约73%～100%和95%～100%。另有荟萃分析[8]结果显示，CT诊断脂肪肝的汇集敏感度为46.1%～72.0%，汇集特异度为88.1%～94.6%。与US相似，CT对于轻度脂肪肝不敏感；同时肝实质密度常受到除脂肪变性以外的如铁质、铜、纤维化、水肿等多种因素的影响，诊断轻度脂肪肝的准确度也不甚满意[2]。CT亦无法用于诊断NASH并进行肝纤维化分级[10]，而且射线对人体有害，不宜用于NAFLD的普查、诊断和治疗后随访观察。

1.3 MRI定量诊断NAFLD脂肪沉积 脂肪与水分子质子回波存在独立而明确的频率差异，也称为化学位移，在MR影像中即可发现二者间明确信号差异。MRI能够测定肝细胞内异常堆积的甘油三酯含量，但不识别结合于胆固醇、神经鞘磷脂和磷脂的脂肪。尽管有几种影像技术能够测定脂肪和水分子质子信号，但是仅有同反相位(in-phase，IP和out-phase，OP)MRI，又称化学位移法成像，或两点狄克松技术被广泛应用于1.5 T和3.0 T MR系统中诊断脂肪肝[11]。脂肪与水在IP-MRI中位于相同相位，肝脏信号是二者之和；相反，脂肪与水在OP-MRI中位于相反相位，肝脏信号为二者之差。无甘油三酯沉积时，肝脏信号在IP-MRI和OP-MRI中是相同的。甘油三酯沉积于肝脏后，IP-MRI显示肝脏为高信号，OP-MRI显示肝脏为低信号，IP-MRI和OP-MRI的信号差异可直接判断脂肪肝的存在。

MR系统的放大增益率和接收线圈的敏感性都可能影响脂肪质子密度的测定。因此，为了减少系统误差，应测定质子密度脂肪分数，即测定脂肪质子密度(proton density fat fraction, PDFF)占水分子与脂肪质子密度总和的百分比[12]。PDFF被认为是诊断脂肪肝的标准MR生物标记。由于技术细节差异，通常策略是在多次不同回波中采集图像并进行时间域分析估计脂肪与水分子信号。如果生理(T1误差、T2*衰减、甘油三酯的多回波频率成分)和技术(噪声误差、涡流和场强差异)混淆因素被最小化或校正，甘油三酯和水分子MR信号则能够直接反映二者质子含量[13]。

基于频率域分析，磁共振波谱(magnetic resonance spectrospcopy, MRS)和PDFF都是定量测定肝脂肪沉积程度的影像指标。MRS能够确定脂肪和水分子的相对信号长度。然而，由于单体素MRS仅能够获取小样本数据，且需要熟练的技术员或物理师采集数据，并需要特殊的软件进行数据后处理。因此，MRS技术在临床诊断及研究中应用极其受限[14]。同样基于频率域的PDFF，与MRS相比具备扫描范围大可覆盖全肝、操作简单、临床可执行性强等优势[15]。前期研究中，有大量数据证实PDFF和MRS测定脂肪肝的能力相当。以病理为金标准，PDFF诊断NAFLD脂肪沉积分级的阈值分别为:正常0～6.4%，轻度(1级)6.5%～17.4%，中度(2级)17.5%～22.1%，重度(3级)>22.2% 。PDFF对于脂肪肝诊断是非常特异的，不易被临床及病理生理因素干扰，包括年龄、性别、BMI、小叶炎症、肝细胞气球样变，甚至肝纤维化。

MR研究领域中，PDFF被接受为脂肪肝的诊断金标准。PDFF的实用性、可靠性、可转化性在成人及儿童的独立临床研究中通过多个MR扫描系统及应用软件被反复证实[16-17]。生物标记的一个重要特征是不仅能在单中心获得结果，而是能被重复于多个中心、多个研究以及荟萃分析中。 PDFF 的另一显著优势是在纵向研究中作为连续变量能够客观的评价每一研究对象的变化，而病理组织学则仅仅给出离散的严重程度分级[18]。

PDFF作为NAFLD的生物标记于2013年被引入临床研究中。在前瞻性流行病学及观察性研究[19]中，目标受试者包括初治2型糖尿病患者和健康儿童及青年成人。所有入组受试者以PDFF为指标诊断NAFLD而无需行传统的肝穿刺活组织检查。与横断面观察性研究相似[20]，作为脂肪肝药物治疗随机对照临床研究的首要终点[21-23]，PDFF被证明为肝活组织检查的有效替代生物标记。汇集数据证据为PDFF作为脂肪肝无创性替代指标提供了强有力支持。一些研究中，PDFF 作为筛选工作为进一步工作提供依据，包括肝活组织检查。对于轻度脂肪肝的高度敏感性是PDFF的优势，而且与NAFLD的其它病理组织学特征(炎症和纤维化)一样，无需完全符合于肝脂肪病理分级标准。

2 诊断NAFLD肝纤维化程度的影像方法

2.1 瞬时弹力成像(transient elastography，FibroScan)半定量诊断NAFLD肝纤维化 FibrScan是一种以超声检查为基础的肝硬度测量手段，操作方便简单，在病毒性肝炎、胆汁性肝硬化等疾病的应用中已得到广泛验证，并日益广泛地应用于NAFLD患者肝纤维化程度的诊断[10]。Wong等[24]对246例NAFLD患者的研究显示，FibroScan诊断中度纤维化、桥接纤维化以及肝硬化的准确度分别为84%、93%和95%。荟萃分析结果[5]显示，FibroScan无创诊断伴有进展期纤维化NASH的汇集准确度、敏感度及特异度分别为94%(90%～99%)、94%(88%～99%)和95%(89%～99%)。

2.2 磁共振弹性成像(magnetic resonance elastography，MRE)定量诊断NAFLD肝纤维化程度 MRE是可以定量测量组织力学特征的新型非创伤性成像方法。通过评价机械波在组织中的传播速度，获得组织弹性信息。机械波在肝内传播经MRE显象，肝组织不同硬度导致机械波影像变形，图像经处理后获得肝硬度值。Yin等[25]利用MRE诊断肝纤维化的研究结果显示，以剪切强度2.95 kPa为临界值，预测肝纤维化的敏感度和特异度分别为98%和99%。同时，MRE区分中重度和轻度纤维化患者，敏感度和特异度分别为86%和85%。而且MRE评价肝纤维化不受肝脂肪变性的影响[10]。但是，MRE由于对设备要求较高，价格昂贵，使其在临床的大规模应用受到限制，目前多作为实验室研究方法。

3 诊断NAFLD肝细胞炎症程度的影像方法

3.1 超声造影诊断NAFLD肝细胞炎症程度 超声造影最早用于鉴别诊断NAFL与NASH的影像方法。NASH患者由于存在肝纤维化，超声造影剂的聚集较NAFL患者减低。一项对64位正常对照组、NAFL和NASH患者的研究[26]结果显示，超声造影诊断NASH的准确度为100%。然而，超声造影检查目前依然为实验室研究方法，尚未大规模应用于临床诊断。

3.2 MR肝细胞特异性造影剂增强扫描诊断NAFLD肝细胞炎症程度 Gd-EOB-DTPA(商品名Primovist，普美显)是肝细胞特异性对比剂。由于具有亲脂的EOB 基环，在保留传统MR造影剂药代动力学特点基础上，又被有机转运分子特异性摄取进入肝细胞；随后Gd-EOB-DTPA经肝内胆小管膜上存在ATP依赖转运体特异性排泄[27]，所以称为肝细胞特异性对比剂。Gd-EOB-DTPA被转运至细胞内后可以缩短自旋弛豫时间，使T1WI序列上信号增高。Gd-EOB-DTPA的生物属性使其既可以在动脉期评价组织的灌注，又可以在肝胆期评价肝细胞内造影剂的蓄积，目前在评价肝功能领域应用广泛。

国内外多项研究[28-29]认为,不同肝细胞炎症程度、肝纤维化分级会强烈影响肝细胞特异性摄取对比剂, 肝功能受损的患者Gd-EOB-DTPA增强MR肝胆期肝实质的强化程度减低。有研究显示NASH患者由于肝细胞膜上针对肝细胞特异性造影剂的有机转运分子功能的降低，导致增强扫描肝胆期造影剂摄取减低，可以用来评估肝组织炎症及纤维化导致的肝细胞受损。目前，MRI影像诊断方法多集中在进展期NASH与单纯性脂肪肝的鉴别诊断，但缺乏对于早期NASH肝功能变化以及脂肪性肝炎程度准确诊断的影像方法。Bastati等[11]的研究显示，Gd-EOB-DTPA增强MR扫描肝RE值与肝小叶炎症及气球样变均呈负相关(r=20.59,P<0 .000 1；r=20.44,P<0.000 1)。

但是，通过单纯测量肝脏MRI信号值评估肝组织炎症及纤维化程度是存在缺陷的。如前所述，MR信号值依赖于射频放大器的增益，很容易受到扫描参数的影响，每次测量都会有很大的差异，是一个相对值。因此，定量分析增强扫描前后的MR信号值并不存在直接关系[20,30]。最新多项研究选择利用组织T1弛豫时间测量值代替MR信号值进行研究。根据MR成像的原理，纵向弛豫时间T1的大小取决于外磁场和质子与周围环境之间的相互作用(即组织的性质)，是组织的固有特性，即在外磁场给定后，不同组织的T1弛豫时间都有相应的固定值，是一个客观的指标。T1 mapping是一种能够直接测量组织T1弛豫时间的影像方法。然而，其对于NASH的判断尚处于探索性研究阶段。

4 小结

综上所述，传统的US、CT和MRI尽管能够定性或定量诊断肝脂肪沉积，但是均存在一定程度局限性。作为替代生物指标，PDFF和MRE克服了传统影像检查方法的局限性，被用于定量诊断肝脏脂肪沉积和纤维化程度，可以避免不必要的肝穿刺活检。然而，目前尚无可重复、可转化的影像指标定量诊断肝组织炎症程度。期待未来多参数MRI定量技术能够真正实现一站式完成NAFLD的脂肪沉积、炎症程度和纤维化程度综合诊断。

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Roleofimagingtechniquesinclinicalresearchandpracticeonnonalcoholicfattyliverdisease

WANGYi.

(DepartmentofRadiology,People′sHospital,PekingUniversity,Beijing100044,China)

Abdominal ultrasound (US), computed tomography (CT), and magnetic resonance imaging (MRI) have been used in the clinical diagnosis and management of nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD). This article elaborates on the advantages and limitations of US, CT, and MRI in the evaluation of NAFLD. Compared with conventional imaging examinations, multi-parametric quantitative MRI allows for comprehensive and objective evaluation of NAFLD. Proton density fat fraction (PDFF) is considered the gold standard for the diagnosis of fatty liver disease and has been applied in clinical research. Independent clinical studies in adults and children have confirmed the practicability, reliability, and transformative quality of PDFF using various MRI scanning systems and software. Magnetic resonance elastography is used to evaluate the degree of liver fibrosis and is not affected by hepatic steatosis. In patients with NAFLD, MRI can measure hepatic fat deposition and fibrosis in a single examination and, to a certain degree, it can replace liver biopsy.

nonalcoholic fatty liver disease; ultrasonography; tomography, spiral computed; magnetic resonance imaging

R575.5

A

1001-5256(2017)12-2307-04

10.3969/j.issn.1001-5256.2017.12.010

2017-10-23；修回日期：2017-10-26。 作者简介：王屹(1972-)， 女， 教授，博士，主要从事腹部盆腔影像临床及应用基础研究。

引证本文：WANG Y. Role of imaging techniques in clinical research and practice on nonalcoholic fatty liver disease[J]. J Clin Hepatol, 2017, 33(12): 2307-2310. (in Chinese)

王屹. 影像学在非酒精性脂肪性肝病临床研究及实践中的地位[J]. 临床肝胆病杂志, 2017, 33(12): 2307-2310.

(本文编辑：林 姣)