新型口服生物制剂治疗炎症性肠病的研究进展*
2017-03-08冉志华上海交通大学医学院附属仁济医院消化内科上海市消化疾病研究所200001
周 易 沈 骏 冉志华上海交通大学医学院附属仁济医院消化内科 上海市消化疾病研究所(200001)
新型口服生物制剂治疗炎症性肠病的研究进展*
周 易 沈 骏 冉志华#
上海交通大学医学院附属仁济医院消化内科 上海市消化疾病研究所(200001)
生物制剂作为近二十年来新兴的治疗药物,对炎症性肠病(IBD)的疗效已得到肯定。然而,目前用于IBD治疗的生物制剂均需静脉滴注或皮下注射,部分制剂需要在严密观察下输注。因而,寻找一种安全、有效的口服生物制剂具有积极的临床意义。本文就近年新型口服生物制剂在IBD治疗中的研究进展作一综述。
炎症性肠病; Crohn病; 结肠炎, 溃疡性; 生物制剂; 投药, 口服
炎症性肠病(inflammatory bowel disease, IBD)包括溃疡性结肠炎(ulcerative colitis, UC)和克罗恩病(Crohn’s disease, CD),是一种进展性累及消化道的慢性非特异性炎症性疾病。现今治疗IBD的药物主要有5-氨基水杨酸、肾上腺皮质激素、免疫抑制剂和生物制剂等。目前上市的生物制剂均需静脉滴注或皮下注射,可使机体产生针对药物的免疫力,引发输液反应和急性过敏症状,从而导致药物失效[1-2]。此外,针对生物制剂停用后的维持缓解效应尚不甚明确,大部分生物制剂需长期使用,反复静脉滴注和皮下注射可造成患者依从性下降。口服制剂往往为小分子药物,具有易吸收、分子结构稳定、无免疫原性、半衰期短的优势,能在一定程度上减少生产成本。患者接受口服生物制剂治疗时无需入院,降低了医疗成本,并提高了患者的依从性。因此,寻找一种有效的新型口服生物制剂来替代传统的注射型生物制剂,逐渐成为临床研究的重点。本文就近年新型口服生物制剂在IBD治疗中的研究进展作一综述。
一、用于IBD治疗的生物制剂
随着对IBD发病机制认识的不断深入,以炎症反应过程中的不同环节为作用靶点的生物制剂陆续问世。目前,临床上已被批准用于IBD治疗的生物制剂主要包括抗肿瘤坏死因子(TNF)制剂、抗黏附分子抗体和抗炎性细胞因子制剂。
应用最普遍的第一类生物制剂是抗TNF制剂。英夫利西单抗(infliximab)已被用于治疗伴或不伴瘘管的中重度CD[3-6],阿达木单抗(adalimumab)、赛妥珠单抗(certolizumab pegol)和戈利木单抗(golimumab)也已在不同国家和地区被用于治疗UC和CD。
第二类生物制剂是抗黏附分子抗体,即抗整合素抗体。其中人源化抗α4β7整合素抗体维多珠单抗(vedolizumab)已在2014年被FDA和EMA批准用于治疗中重度UC和CD,因特殊的肠道选择性,使其不会像同类药物抗α4整合素抗体那他珠单抗(natalizumab)一样,因阻断多脏器内的淋巴细胞运输而诱发进行性多灶性白质脑病(PML)等严重不良反应[7]。
第三类生物制剂是抗炎性细胞因子制剂,主要为优特克单抗(ustekinumab),其通过作用于白细胞介素(IL)-12和IL-23的亚基p40,阻断IL-12/IL-23介导的信号通路,影响CD4+T细胞向Th1细胞分化,调控细胞免疫。Ⅱ期试验已证实优特克单抗对CD有疗效,目前三项Ⅲ期临床试验正先后进行中(UNITI1、UNITI2和IM-UNITI),有望为优特克单抗的疗效提供切实证据[8]。
二、用于IBD治疗的新型口服生物制剂
1. 托法替尼(tofacitinib):JAK家族包括四类蛋白:JAK1、JAK2、JAK3和TYK2,JAK蛋白被激活后可启动信号转导和转录激活因子(STATs)的磷酸化,后者入核调控基因转录,参与细胞成熟、分化和免疫应答等过程。JAK1和JAK2或TYK2结合介导的IL-13相关信号通路在IBD黏膜屏障受损中起有重要作用。托法替尼可选择性抑制JAK1和JAK3介导的信号通路,从而抑制T细胞分化,减少促炎细胞因子的合成[9-10]。一项纳入194例中重度UC患者的临床Ⅱ期试验[11]中,治疗组患者随机接受为期8周的托法替尼治疗并计算Mayo评分,发现其疗效呈剂量依赖性,与安慰剂组(有效率42%,临床缓解率10%,内镜下缓解率2%)相比,0.5 mg bid、3 mg bid、10 mg bid和15 mg bid四个治疗组有效率(Mayo评分下降≥3分或30%,直肠出血评分下降至少1分或总分为0或1分)分别为31%(P=0.39)、48%(P=0.55)、61%(P=0.10)和78%(P<0.001),临床缓解率(Mayo评分≤2分,无小分>1分)分别为13%(P=0.76)、33%(P=0.01)、48%(P<0.001)和41 %(P<0.001),内镜下缓解率分别为10%(P=0.14)、18%(P=0.01)、30%(P<0.001)和27%(P<0.001)。而在另一项纳入139例中重度CD患者的临床Ⅱ期研究[12]中,患者接受为期4周的1 mg bid、5 mg bid和15 mg bid托法替尼治疗,与安慰剂组相比,托法替尼并未显示出对CD的疗效,但15 mg bid治疗组中C反应蛋白和钙卫蛋白水平显著下降。目前,一项关于托法替尼对UC诱导缓解和维持缓解效应的Ⅲ期临床试验正在进行中(OCTAVE),托法替尼对UC的疗效值得期待[13]。此外,人们也在探索其他JAK抑制剂用于治疗IBD的可能性,如filgotinib(GLPG0634)治疗CD以及peficitinib(ASP015K)治疗UC的Ⅱ期试验已开展[14]。
2. AJM300:黏膜地址素细胞黏附分子-1(MAdCAM-1)和血管细胞黏附分子-1(VCAM-1)等黏附分子在IBD患者内皮细胞表面呈高表达,其可结合淋巴细胞并导致后者在局部组织浸润造成炎症损伤。淋巴细胞与MAdCAM-1等黏附分子的结合需要淋巴细胞表面的整合素α4β1或α4β7介导。AJM300是整合素亚基α4的小分子拮抗剂,可抑制淋巴细胞与MAdCAM-1和VCAM-1结合,从而阻断下游的炎症反应。一项包含102例活动性UC患者、为期8周的临床Ⅱa期试验[15]中,960 mg tid AJM300治疗组和安慰剂组的临床应答率分别为62.7%和25.5%,缓解率分别为23.5%和3.9%;AJM300总体耐受性好,对不良反应发生率无明显影响,且无严重不良反应发生。然而,由于AJM300作用机制与那他珠单抗类似,而后者因增加PML的发生风险而一度被FDA召回,目前AJM300在美国需符合特定指征并在严密随访下才可使用[16],因此AJM300长期应用的安全性和有效性有待进一步研究证实。
3. 拉喹莫德(laquinimod):拉喹莫德是一种口服免疫调节剂,具体作用机制尚不清楚,有研究显示其可通过影响免疫细胞分泌细胞因子而发挥抗炎作用[17]。一项包含180例活动性CD患者的临床Ⅱa期试验[18]中,治疗组(n=117)患者随机接受为期8周的拉喹莫德治疗,0.5 mg qd、1 mg qd、1.5 mg qd和2 mg qd治疗组缓解率分别为48.3%、26.7%、13.8%和17.2%,而安慰剂组(n=63)缓解率为15.9%;最低剂量组(0.5 mg qd)疗效最为显著(P<0.01),其次为1 mg qd组(P<0.05),而两个高剂量组均无明显疗效。这可能与该研究评估指标的选择和患者纳入标准有关。因此,拉喹莫德对CD患者的疗效有待进一步研究来验证。
4. Mongersen(GED-0301):Mongersen是一种口服SMAD7反义寡核苷酸,通过诱导核糖核酸内切酶降解SMAD7 mRNA,抑制SMAD7表达,进而解除SMAD7对转化生长因子(TGF)-β介导的SMAD通路的抑制作用。在最近一项多中心、双盲、随机对照的Ⅱ期临床试验[19]中,166例中重度CD患者随机分为治疗组和对照组,10 mg qd、40 mg qd、160 mg qd治疗组和对照组的临床缓解(第15天CDAI评分下降超过150分,且缓解维持2周以上)率分别为12%、55%、65%和10%,临床应答(第28天CDAI评分下降超过100分)率分别为37%、58%、72%和17%;40 mg qd和160 mg qd组临床缓解率显著高于对照组(P<0.001),10 mg qd组缓解率与对照组相比差异无统计学意义,三种方案的治疗组临床应答率均显著优于对照组。上述试验的后期post hoc分析[20]显示,CDAI评分越高的CD患者需越大剂量的mongersen才能达到临床缓解,而患者病程和血清C反应蛋白水平对其疗效无明显影响。在安全性方面,治疗组和对照组中均有部分患者出现不同程度的不良反应,多数症状较轻微(对照组中占64%,治疗组中占65%),包括发热、腹痛等,最严重的不良反应是CD本身相关的症状或并发症[19]。目前来看,mongersen用于治疗IBD的有效性和安全性较好,但仍需大样本研究和长期随访来进一步证实。目前一项关于mongersen治疗CD的多中心、随机对照Ⅲ期试验正在进行中,而另一项关于mongersen治疗UC的多中心Ⅱ期研究也已开始。
5. 阿匹莫德(apilimod):IL-12和IL-23是CD4+T细胞向Th1或Th17细胞分化过程中必不可少的炎症因子。IL-12的两个亚基p40和p35能形成异质二聚体,促使初始CD4+T细胞分化为成熟的Th1细胞,后者分泌γ-干扰素(IFN-γ)和TNF,上调细胞免疫水平。IL-23与IL-12结构相似,具有p40和p19两个亚基,通过与IL-6和TGF-β结合,促使初始CD4+T细胞分化为Th17细胞,并产生IL-17、IL-17F、IL-6和TNF等细胞因子,调控细胞免疫[21-23]。阿匹莫德可通过选择性抑制IL-12和IL-23亚基启动子的活性,下调IL-12和IL-23转录水平[23]。Burakoff等[21]针对阿匹莫德的安全性和疗效进行了一项1/2A 期非盲、剂量递增试验,73例中重度CD患者分为不同剂量的阿匹莫德治疗组(最大剂量为70 mg qd),接受为期4周的治疗,28 mg qd治疗组可见初步临床效应,且总体耐受性佳。另一项纳入了220例中重度CD患者的多中心、双盲、随机对照Ⅱ期试验[23]中,患者随机分为50 mg qd、100 mg qd阿匹莫德治疗组和安慰剂组,经169 d(诱导缓解期43 d,维持缓解期126 d)的药物治疗期和总计211 d的观察期,以CDAI评分、炎症性肠病生活质量问卷(IBDQ)、CD内镜评分(CDEIS)等评估疗效,结果显示无论在诱导缓解期还是维持缓解期,两种剂量的阿匹莫德均未表现出显著疗效。上述两项试验结果的差异可能是由不同的试验设计所造成,前者旨在探索药物安全性,因而采用非盲、非随机对照的试验,且分组后每组的样本量远不及后者,这些因素均会对结果造成干扰,使疾病应答率和缓解率高于实际值[23]。
6. 维塞诺(vercirnon):维塞诺是趋化因子受体CCR9的小分子拮抗剂,可通过抑制CCR9及其配体CCL25介导的趋化作用,减轻肠道炎症反应。早期的临床Ⅰ期和Ⅱ期试验证实了维塞诺的安全性和有效性。一项纳入436例CD患者的Ⅱ期双盲、随机对照研究(PROTECT-1试验)[24]中,患者随机分为治疗组(250 mg qd、250 mg bid和500 mg qd)和安慰剂组,经12周诱导缓解治疗后,采用250 mg bid方案对各组进行为期4周的统一治疗,筛选出症状改善的患者(CDAI评分下降≥70分)并重新随机分为250 mg bid治疗组和安慰剂组完成36周的维持缓解治疗。结果显示经12周诱导缓解治疗后,500 mg qd治疗组缓解率显著高于安慰剂组(61%对47%,OR=1.74,P=0.04),而其他剂量治疗组与安慰剂组相比差异无统计学意义;经36周维持缓解治疗后,治疗组缓解率显著高于安慰剂组(47%对31%,OR=2.01,P=0.012)。基于这些结果,一项多中心、双盲、随机对照的大型临床Ⅲ期研究(SHIELD研究)[25]随后展开,旨在评估500 mg qd和500 mg bid维塞诺治疗方案对中重度CD的安全性和有效性,结果显示维塞诺用于诱导缓解治疗中重度CD没有任何疗效,故该项目被很快中断。
7. AVX-470:AVX-470是一种新型的口服牛抗TNF多克隆抗体,是分子质量为160~900 kDa(1 Da=0.992 1 u)的大分子药物,在肠道环境中相对稳定,服用后很少进入系统循环引起全身免疫反应,因而诱导机体产生抗体并导致自身失效的可能性较小,特别适合制作成口服制剂。前期动物实验[26]证实,口服AVX-470能有效降低小鼠结肠炎的严重程度,且其疗效存在剂量依赖效应。在一项包含36例活动性中重度UC患者的双盲、随机临床试验[27]中,患者随机分为AVX-470治疗组(0.2 g qd、1.6 g qd和3.5 g qd)和安慰剂组,经4周治疗后发现,AVX-470的耐受性好,治疗组不良反应发生率与安慰剂组相比无明显差异;AVX-470未诱导机体产生血清人抗牛免疫球蛋白抗体(HABA),而治疗组患者粪便中牛免疫球蛋白水平呈剂量依赖性升高;治疗组临床应答率显著高于安慰剂组(25.9%对11.1%),3.5 g qd治疗组临床缓解率(14.3%)和内镜下缓解率(14.3%)均显著高于安慰剂组(0%)。但该研究总疗程短、样本量有限,因此AVX-470在UC中的安全性和实际疗效还有待进一步研究加以证实。
三、总结
目前,新型口服生物制剂的研发已广泛开展,这些制剂一部分是已知用于治疗IBD药物的同类药物,如AJM300、阿匹莫德等;另一部分为介导炎症相关通路的药物,如托法替尼、mongersen等。前期临床试验已初步证实口服生物制剂的安全性和有效性,其有望成为治疗IBD的主流药物。总之,随着医学技术的不断发展,口服生物制剂的应用将为IBD治疗开辟更为广阔的前景。
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(2017-02-05收稿;2017-02-22修回)
Advances in Study on Novel Oral Biological Agents in Treatment of Inflammatory Bowel Disease
ZHOUYi,SHENJun,RANZhihua.
DivisionofGastroenterologyandHepatology,RenJiHospital,ShanghaiJiaoTongUniversitySchoolofMedicine;ShanghaiInstituteofDigestiveDisease,Shanghai(200001)
RAN Zhihua, Email: zhihuaran@vip.163.com
As a new therapy in past twenty years, biological agents have been approved for the treatment of inflammatory bowel disease (IBD). However, biological agents currently used for IBD treatment require intravenous or subcutaneous injections, and some require infusion under close observation. Therefore, it is of positive clinical significance to find a safe and effective oral biological agent. This article reviewed recent advances in study on novel oral biological agents in the treatment of IBD.
Inflammatory Bowel Disease; Crohn Disease; Colitis, Ulcerative; Biological Agents; Administration, Oral
10.3969/j.issn.1008-7125.2017.08.013
国家自然科学基金项目(81470820,81670497)
#本文通信作者,Email: zhihuaran@vip.163.com