VEGF与肿瘤放射抗拒的研究进展

王莉，潘艳东

（1广州军区广州疗养院，广东 广州 510515；2广州市白云区人民医院，广东 广州 510050）

·综述·

VEGF与肿瘤放射抗拒的研究进展

王莉1，潘艳东2*

（1广州军区广州疗养院，广东 广州 510515；2广州市白云区人民医院，广东 广州 510050）

肿瘤的放射抗拒是放射治疗失败的主要原因，寻找增加对恶性肿瘤放射敏感性的预测因子是当前放射生物学研究的热点问题。VEGF是肿瘤细胞产生的能直接促进血管内皮细胞分化、增殖的血管内皮生长因子，具有放射抗拒的作用。

VEGF；肿瘤；放射抗拒

放射治疗仍是目前治疗恶性肿瘤的主要手段之一。但不同个体肿瘤对放射线的敏感性不同，从而影响恶性肿瘤的治疗效果。如何降低肿瘤细胞对放射线的抗拒性，从而提高放疗的疗效一直是当前放射医学研究的热点问题。VEGF（vascular endothelial growth factor，血管内皮生长因子）是目前放射生物学研究相对较多的与放射抗拒相关的癌基因。本文就VEGF与肿瘤放射敏感性进行综述如下。

1 VEFG与肿瘤放射敏感性的相关性

1．1 VEGF在肿瘤组织中的表达及意义

VEGF是血管内皮细胞特异性的肝素结合生长因子，在人体内可诱导血管新生，其基因定位于染色体6p21．3，全长14 kb，由8个外显子、7个内显子组成。VEGF是由某些肿瘤细胞分泌的能直接促进血管内皮细胞分裂、增殖，并可诱导肿瘤血管形成的，目前已知专属性最高、活性最强的促血管生成因子［1］。它参与肿瘤细胞的生长、分化、转移、增殖等过程，并与多种肿瘤包括食管癌、肺癌、宫颈癌等［2－4］的发生、 发展有密切的相关性。2004年，由美国FDA批准通过抑制VEGF作用机制的抗肿瘤药物阿瓦斯汀上市。

1．2 VEGF与肿瘤放射抗拒的关系

VEGF作为一种特异的血管内皮细胞有丝分裂素，能够刺激体外培养的内皮细胞的增殖、迁移和体内血管的形成，是对血管生长有极强诱导作用的生长因子。很多研究证实VEGF的阳性表达与肿瘤内微血管密度 （microvessel density，MVD）呈明显正相关，增加对放射线的抵抗。Seto等［5］对口腔鳞癌的研究表明，VEGF阳性表达能增加对放疗的抵抗。Guang－Wu等［6］的研究认为，放射治疗可诱导 VEGF的阳性表达，阻止VEGF的阳性表达可增加放射性的杀伤力，增加放疗的敏感性。刘宜敏等［7］对39例经病理确诊的鼻咽癌患者进行单纯放疗，放疗前对患者的鼻咽活检组织进行VEGF免疫组化染色，用动态MRI计算鼻咽癌放疗后癌组织的体积变化，结果发现VEGF表达与癌组织体积缩小呈负相关，差异有统计学意义 （38～40 Gy时，r＝－0．45，P＜0．05；68～76 Gy时，r＝－0．42，P＜0．05），从而得出鼻咽癌癌组织内VEGF的阳性表达与放射敏感性呈负相关的结论。叶伟军等［8］通过研究证实了鼻咽癌放疗敏感组VEGF的阳性表达明显低于放疗抗拒组，认为VEGF可能作为放疗前评估鼻咽癌内在放射敏感性的指标。朱兆峰等［9］观察了食道癌 （60例）癌组织放疗前VEGF和COX－2的阳性表达情况，并分析VEGF和COX－2及二者联合表达与放射敏感性的关系，结果发现所有食管癌组织中VEGF和COX－2的阳性表达率分别为68．3% （41／60）和76．7% （46／60），二者表达呈正相关 （r＝0．526，P＜0．01）。VEGF或COX－2阳性表达的患者放疗疗效低，且二者均为阴性表达者较均阳性表达者的放疗疗效高，认为二者可作为食管癌放射敏感性和预测食管癌近期疗效的重要指标。庞得全等［10］采用脂质体包裹的小RNA干扰技术，将VEGF阳性质粒植入恶性黑色素瘤A375细胞的裸鼠移植瘤模型中，通过2次／每周测量肿瘤的体积，计算肿瘤体积的抑瘤率，结果发现VEGF阳性质粒组中VEGF的表达减弱 （P＜0．05），VEGF阳性质粒组有较多的组织坏死，癌组织的生长明显抑制 （P＜0．05），从而得出黑色素瘤内注射脂质体包裹的siRNA－VEGF对其有放射增敏作用，为临床开展针对VEGF基因的靶向治疗联合放射治疗提供了依据。张映辉等［11］对64例病理确诊的食管癌患者进行放疗，总剂量为54～68 Gy，治疗前、后进行血清VEGF酶联免疫吸附测定，分析VEGF阳性表达水平在放射治疗中的意义，结果发现在治疗前血清VEGF平均值为 （0．589±0．443）pg／L，VEGF水平在Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期的放射治疗有效率分别为90．9%、72．2%和 42．9% （χ2＝9．73，P＜0．05），认为血清VEGF水平可影响食管癌的放射敏感性及放射治疗的疗效。邢丽娜和祁丽［12］通过脂质体介导将VEGF基因反义寡核苷酸瞬时转染入到Hela细胞，分别给予剂量为0 Gy、2 Gy、4 Gy和6 Gy的体外照射，用RT－PCR检测照射前后Hela细胞中的VEGF mRNA表达，用流式细胞术检测细胞凋亡，结果发现VEGF反义寡核苷酸不仅可抑制Hela细胞中辐射诱导的VEGF表达的增加 （P＜0．01），亦可显著降低细胞中内源性VEGF mRNA的阳性表达 （P＜0．01），VEGF表达下调可使射线诱导的细胞凋亡率明显升高 （P＜0．01），VEGF基因反义寡核苷酸干涉可抑制射线诱导的VEGF的高表达，增强射线对肿瘤细胞的杀伤作用，提高细胞的放射敏感性。封巍等［13］将反义VEGF寡核苷酸经LipofectamineTM2000介导转染至食道癌TE－1细胞中，并经 γ线照射，用Western Blotting、RT－PCR检测TE－1细胞照射前后VEGF基因的表达，结果发现转染反义VEGF寡核苷酸联合放射治疗对TE－1细胞增殖虽无明显作用，但对其放射敏感性有增强作用。

2 VEGF对肿瘤放疗抗拒的可能作用机制

随着分子生物学的发展，肿瘤放疗抗拒的机制涉及了血管内皮生长因子，细胞微环境的改变，放射所介导的细胞信号通路及其增殖能力，DNA修复能力和细胞分化、凋亡等多个非常复杂的领域，涉及多个癌基因及抑癌基因的失活，以及凋亡调节和DNA修复基因的改变等［14］。VEGF放疗抗拒最重要的诱导因素是缺氧［15］，由于放射治疗在杀伤癌细胞的同时可加重癌细胞微环境的乏氧状态，诱导VEGF阳性表达上调，而乏氧细胞对射线抗拒。因此，VEGF能间接反映恶性肿瘤组织内的乏氧状态及放射线的不敏感。

存在的主要问题有：①有关VEGF对肿瘤放射抗拒的临床和基础实验研究病例数较少，其引起不同个体对放射抗拒的机制尚不能明确；②以EGFR为靶点干预的靶向治疗药物尚未大规模地开发研究。

3 结语

VEGF是促进恶性肿瘤生长、发展及转移较为重要的调节因子。VEGF可间接反映肿瘤组织对放射的不敏感性。基于VEGF与肿瘤的发生发展及放射抗拒性的关系，随着大规模、多中心临床实验的开展，以VEGF为靶点的靶向治疗与肿瘤放疗相结合将是一项具有广阔前景的肿瘤治疗方案。

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（责任编辑：肖婷婷）

Advance in the Research of VEGF and Tumor Radiation Resistance

WANG Li1,PAN Yandong2*
(1Guangzhou Sanatorium of Guangzhou Military Region,Guangzhou 510515,China;2Guangzhou Baiyun District People's Hospital,Guangzhou 510050,China;
*

PAN Yandong,E-mail:Panyandong3@163.com)

Tumor radiation resistance is the main cause of radiation therapy failure.Searching for predictive factors for radiosensitivity of malignant tumors is a hot issue in current radiation biology research.VEGF is a vascular endothelial growth factor produced by tumor cells that can directly promote the differentiation and proliferation of vascular endothelial cells,and has the function of radiation resistance.

VEGF;Tumor;Radiation resistance

R730.55

：B

10.3969/j.issn.1674-4659.2017.08.1183

2017－03-21

2017－07-13

王莉 （1965-），女，本科学历，主任医师，从事内科门诊。*通讯作者：潘艳东，男，副主任医师，E－mail：Panyandong3＠163．com。