门静脉压力无创评估的研究进展

魏 珏 谢渭芬 曾 欣

第二军医大学附属长征医院消化内科(200003)



门静脉压力无创评估的研究进展

魏 珏 谢渭芬 曾 欣*

第二军医大学附属长征医院消化内科(200003)

门静脉高压是慢性肝病的常见并发症，也是导致肝硬化多数临床后果的主要原因。正确评估门静脉压力对肝硬化治疗决策的制定和预后判断十分重要。肝静脉压力梯度(HVPG)是评估门静脉压力的金标准，但其是一种有创检测方法，难以在临床上常规开展，故迫切需要探索门静脉压力的无创评估方法。近年发现血清学指标、瞬时弹力超声、CT、MRI和多参数联合诊断模型具有诊断价值。本文就门静脉压力的无创评估进展作一综述。

肝硬化； 高血压, 门静脉； 无创评估； 肝静脉压力梯度

门静脉高压是指门静脉系统血流受阻和(或)血流量增加，导致门静脉及其属支血管内静水压持续升高。通常认为门静脉压力超过正常值或肝静脉压力梯度(HVPG)超过5 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)即可诊断为门静脉高压。准确评估门静脉压力对于评估肝硬化患者病情、预后和药物疗效具有积极意义。临床上常采用HVPG间接反映门静脉压力，但HVPG测量属于有创检查，存在穿刺处出血、感染、血栓形成、心律失常等并发症风险。近年来，门静脉压力的无创评估研究取得较大进展，本文就此作一综述。

一、血清学标记物

血清学指标检测简单、易行，是最早应用于门静脉压力评估的无创手段。目前这类指标主要包括炎症标记物、促炎细胞因子、血管活性物质、microRNA、细胞外基质(ECM)成分及其循环降解产物等。

Buck等[1]通过检测90例肝硬化患者的HVPG和血清生化、炎症等指标，发现HVPG与患者年龄、Child-Pugh分级、终末期肝病模型(MELD)评分、血小板计数、炎症标记物水平呈正相关。

ECM沉积增加和降解减少是肝脏纤维化的重要特征。Kropf等[2]最早提出用血清Ⅲ型前胶原肽、透明质酸和层黏连蛋白含量来预测门静脉压力，并得出酒精性肝硬化患者HVPG的似然比(LR)计算公式，但该公式对于其他病因引起的肝硬化以及合并炎症、肿瘤患者的评估准确性并不高。Leeming等[3]的研究证实酒精性肝硬化患者外周血ECM循环降解产物Ⅵ型胶原(C6M)、Ⅲ型前胶原(PRO-C3)、弹力蛋白(ELM)均与HVPG独立相关，其中PRO-C3与HVPG的相关性最高；基于以上指标建立的测量公式可有效预测临床显著门静脉高压(CSPV)(HVPG≥10 mm Hg)；ECM循环降解产物联合MELD评分建立的诊断模型对轻中度HVPG(5～10 mm Hg)的诊断准确性更高。同一研究小组近期的一项研究[4]表明，Ⅴ型前胶原(PRO-C5)对HVPG也有一定的诊断价值。

肝硬化患者常存在血液高凝状态。La Mura等[5]发现，肝硬化患者外周血中血管假性血友病因子(vWF)表达异常升高可预测重度门静脉高压(SPH)(HVPG≥12 mm Hg)，且与肝硬化预后密切相关。Hametner等[6]的研究发现当vWF抗原/血小板比值(VITRO评分)阈值设定为1.58时，其预测CSPV的敏感性和特异性分别为80%和70%，优于APRI和ELF试验。研究[7]表明，作为血管紧张素受体样受体的内源性配体，爱帕琳肽(apelin)不仅与肝脏硬度值(LSM)、胶原面积、HVPG均有良好相关性，且诊断CSPV的价值可能高于Child-Pugh分级和MELD评分等传统肝硬化预后评价指标。

血清miRNA水平与HVPG相关性的研究目前并不多见。Jansen等[8]检测了74例HCV/HIV感染患者外周血miRNA-122水平，结果显示miRNA-122与肝脏炎症程度呈正相关，与HVPG呈显著负相关，与肝脏纤维化程度无相关性，提示miRNA-122可作为HCV/HIV感染患者HVPG的预测指标。

目前已有较多研究探讨了临床常用的肝脏纤维化或肝硬化无创诊断模型评估HVPG的准确性。Procopet等[9]分析了六种常用无创诊断模型与HVPG的相关性，发现血清学检测方法中的Lok评分对HVPG的诊断价值最高。Verma等[10]发现，HVPG与APRI显著相关，以APRI≥1.09预测HVPG>12 mm Hg的敏感性和特异性分别为66%和73%，诊断准确性为68%。除上述模型外，其他无创诊断指标，如MELD评分[11]、血清钠(s-Na)和MESO比值(MELD/s-Na)[12]等均被认为与HVPG有明显相关性。

总体而言，血清学指标简便、易行，部分指标与门静脉压力有一定的相关性，但检测结果容易受炎症、肿瘤等影响，预测门静脉压力的敏感性和准确性较低，因此目前临床应用价值受限。

二、瞬时弹力超声(TE)和实时剪切波弹性成像(RT-SWE)

TE是较早应用于肝脏纤维化评估的弹性测量技术，其应用价值已得到肯定。对酒精性和病毒性肝硬化患者的研究[13-14]证实，LSM与HVPG显著相关；LSM阈值的界定与肝硬化病因密切相关，酒精性肝硬化患者的LSM阈值显著高于病毒性肝硬化患者；LSM对HVPG的预测价值很高，但当HVPG超过12 mm Hg时，TE测得的LSM无法准确评估HVPG。这可能是由于HVPG超过12 mm Hg时，除肝脏本身组织学改变外，门静脉系统出现侧枝循环和血流动力学改变的现象更为明显。有研究[15]发现LSM和脾脏硬度值(SSM)均与HVPG呈正相关，并建立了LSM和SSM联合预测模型，可用于CSPV和SPH的诊断。Zykus等[16]发现由于脾脏增大导致其组织学和血流动力学改变的差异巨大，SSM对CSPV和SPH的诊断价值有限。

RT-SWE是新型的超声弹性成像技术，能在二维图像的基础上进行弹性成像，并可在肝脏区域内进行肝脏杨氏模量值测定，反映肝脏的绝对硬度。与TE相比，RT-SWE操作简便快捷，不受腹水、肋间隙、肥胖等因素的影响，成功率较高，并可实时显示图像，减少操作偏倚，可能是目前预测HVPG最简便有效的方法。Choi等[17]应用RT-SWE检测74例慢性肝病肝硬化患者LSM，证实其与HVPG呈中度正相关；对其中23例口服非选择性β受体阻滞剂干预的患者进行二次测压，两次测压差(ΔHVPG)有显著变化(-20%或+10%以上)者，肝脏硬度值差(ΔLSM)与ΔHVPG显著相关；以ΔLSM上升或下降不超过1%判断疾病进展(ΔHVPG升高)的AUC为 0.925，敏感性和特异性分别为100%和78.6%。然而该研究随访病例数较少，ΔHVPG出现显著变化的样本量更小，因此有待在更大规模人群中验证该结论。

Procopet等[18]的一项前瞻性研究发现，TE与RT-SWE测定的LSM显著相关；RT-SWE测定的LSM和SSM均与HVPG呈显著正相关，尤其是在肝硬化失代偿期患者中；以17 kPa为LSM阈值区分CSPV的AUC为0.858，敏感性和特异性均超过90%。Kim等[19]亦发现RT-SWE测得的LSM均与CSPV和SPH显著相关，且当ALT和AST<100 U/L时，不论患者是否存在肝周腹水，LSM对HVPG均有诊断价值；当LSM阈值分别设定为15.2 kPa和21.6 kPa时，诊断CSPV和SPH的AUC分别为0.819和0.867，敏感性和特异性均超过80%。上述研究中均有少数LSM与HVPG改变不一致的病例：部分抗病毒效果良好的乙型肝炎患者肝硬化程度已逆转或稳定，LSM有所下降，但实测HVPG仍较高；而个别酒精性肝硬化患者LSM较高，但HVPG偏低。这与临床肝硬化程度、肝功能状况以及门静脉压力情况不一定相符的现象相吻合。Jansen等[20]在一项基于RT-SWE的前瞻性、多中心研究中，测定了158例成功测压病例的LSM和SSM，以LSM<16.0 kPa或SSM<21.7 kPa为阈值排除CSPV，以LSM>29.5 kPa或SSM>35.6 kPa诊断CSPV，敏感性超过90%；以LSM>38 kPa且SSM>27.9 kPa为阈值则可诊断91.6%的CSPV患者。

总之，RT-SWE作为一种新型技术，可用于检测患者的LSM和SSM，其中LSM是预测HVPG的简单有效指标，而SSM测定成功率不高，且影响因素较多。今后该技术在应用时若能进一步结合病因分析和血清学等检测指标可能更有诊断价值。

三、CT

国内外运用CT预测门静脉压力的研究鲜有报道，但CT可客观描述门静脉系统血管直径、腹水和食管静脉曲张分级，故存在预测HVPG的可能性。

Lee等[21]对107例CSPV患者行HVPG测量，并采集CT影像学数据，发现门静脉、肠系膜上动脉和脾静脉宽度与门静脉压力呈正相关；随着门静脉压力增大，上述指标停止升高并可能出现下降。脾脏体积也随着门静脉压力上升而增大，但超过正常对照两倍体积后，与HVPG的相关性下降。这可能是由于CSPV引起侧枝循环后，门静脉系统部分血管分流，主要静脉直径和脾脏体积并不能完全体现门静脉压力。因此，CT测量门静脉内径预测门静脉压力在临床运用时可能受到一定限制。

Iranmanesh等[22]对75例原发性肝细胞癌(HCC)患者的HVPG测量和CT扫描结果进行回顾性分析，建立预测模型，并在70例肝病患者(包括24例HCC患者)中进行验证，发现预测HVPG>10 mm Hg的AUC为0.820，其敏感性和特异性均较高，但该模型无法预测轻中度门静脉压力升高(HVPG<10 mm Hg)，在无腹水患者中的价值亦有待进一步明确。Qi等[23]通过分析肝硬化患者的CT血流和超声数据获得模拟门静脉压力梯度(vPPG)，并与实测HVPG进行比较，发现两者相关性很高，且HVPG>10 mm Hg时，vPPG预测HVPG的AUC高达0.98。

Kihira等[24]的研究探讨了利用简单、可直接获取的CT或MRI数据评估HVPG的可能性，通过对143例曾测过HVPG的肝病患者CT和MRI数据进行回顾性分析，发现基于静脉曲张、腹水、脾脏体积这三项指标计算得到的综合门静脉高压评分(0～9分)预测HVPG>5 mm Hg的AUC为0.77，敏感性和特异性分别为80%和77%。尽管上述结果基于回顾性分析，但该评分系统简单易行，值得进一步临床验证和研究。

四、磁共振成像(MRI)和磁共振弹性成像(MRE)

近年医学影像学技术的发展日新月异，尤其是MRI技术突飞猛进，有望成为无创诊断HVPG的重要手段。Zhang等[25]通过分析56例拟行上腹部手术患者的增强MRI参数和血清生化资料，首次提出了基于MRI参数指标的门静脉压力计算模型，敏感性和特异性分别为91.7%和93.7%，经包含36例患者的队列研究证实，门静脉压力的模型预测值与实测值相关性良好。Palaniyappan等[26]通过分析30例肝硬化患者的定量MRI参数信息，得到HVPG预测模型，与CSPV相关性良好。

MRE是一种通过机械波来定量检测组织弹性剪切力的动态弹力成像方法，测量结果客观且分辨率高，不受诊断部位的限制，是传统MRI的有力补充。Huang等[27]在猪肝硬化模型中证实，利用MRE测得的LSM与HVPG呈显著正相关。Nedredal等[28]在成年犬的胆汁淤积性肝病模型中验证了SSM与HVPG的相关性。Ronot等[29]的前瞻性研究对36例肝硬化患者行多频MRE检测，发现脾脏损耗模量与HVPG相关，预测SPH的AUC为0.81。

MRE的优势是实时、简单、无创，不易受患者移动、呼吸、组织边界条件等影响，可获得定量的组织弹性图；缺点在于该法需要特殊的机械震荡器产生剪切波，适用于均匀性肝硬化组织测定，且同样存在抽样误差和观察误差。

五、总结和展望

综上所述，门静脉压力的无创评估研究取得了一定的进展，除血清学指标外，以超声、CT为代表的影像学诊断技术越来越广泛地应用于门静脉压力的评估。但上述检测手段易受炎症、肿瘤、检查者主观判断、电离辐射等因素影响，临床应用受到限制。MRI作为一种无辐射的检查手段，可多方位、多平面成像，组织分辨率高，且各种后处理技术日趋成熟。MRI不仅可测量门静脉、肠系膜上静脉、脾静脉截面积和直径，还可利用血液流动增强效应和相位改变原理，通过相位对比法对门静脉流量和流速进行定量测量，相较于超声和CT，MRI可提供更多、更有价值的图像和参数，是诊断门静脉高压更具潜力的检测手段。

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(2017-01-10收稿；2017-01-18修回)

Advances in Studies on Noninvasive Assessment of Portal Venous Pressure

WEI Jue, XIE Weifen, ZENG Xin.

Department of Gastroenterology, Changzheng Hospital, the Second Military Medical University, Shanghai (200003)

ZENG Xin, Email: zengxinmd1978@163.com

Portal hypertension is a common complication of chronic liver diseases and is responsible for most of the clinical consequences of cirrhosis. Accurate assessment of portal venous pressure is essential for the designing of treatment strategy and judging of prognosis. Measurement of hepatic venous pressure gradient (HVPG) is the gold standard for evaluating portal venous pressure, however, it is an invasive procedure and is hard to be performed routinely in clinical practice. Therefore, it is urgent to explore a noninvasive method for assessing portal venous pressure. Recent evidence highlights that biochemical parameters, transient elastography, CT, MRI and the conjoint analysis model of multiple parameters have the potential diagnostic value. This article reviewed the advances in study on noninvasive assessment of portal venous pressure.

Liver Cirrhosis; Hypertension, Portal; Noninvasive Assessment; Hepatic Venous Pressure Gradient

10.3969/j.issn.1008-7125.2017.07.013

*本文通信作者，Email: zengxinmd1978@163.com