ILC2参与哮喘发病机制的研究进展

蒋 芹综述 张建华审校

1.上海交通大学医学院（上海 200233）；2.上海交通大学附属第六人民医院儿科（上海 200233）

·文献综述·

ILC2参与哮喘发病机制的研究进展

蒋 芹1综述 张建华2审校

1.上海交通大学医学院（上海 200233）；2.上海交通大学附属第六人民医院儿科（上海 200233）

Ⅱ型固有淋巴样细胞（ILC2）是ILC家族中最近发现的一个新成员。抗原暴露后，ILC2被上皮细胞来源的细胞因子、脂质递质和肿瘤坏死因子家族成员TL1A激活，促进气道结构细胞和免疫细胞反应。ILC2是固有免疫应答的关键部分，且与支气管哮喘的发病机制有关。文章就ILC2参与哮喘发病机制的研究进展作了综述。

Ⅱ型固有淋巴样细胞； 哮喘； 发病机制

固有淋巴样细胞（innate lymphoid cell，ILC）是一类新型的非B 细胞、非T 细胞家族，与适应性免疫细胞平行的一类细胞，在组织重塑、修复及固有免疫应答中起重要作用。ILC有淋巴细胞的典型形态，但缺乏重新排列的抗原受体，起源于共同的前体细胞，因表达的转录因子DNA 结合抑制因子2（inhitibor of DNA binding 2，Id2）的不同而分为3个不同的子集：ILC1即自然杀伤细胞（NK） 细胞、ILC2（Ⅱ型ILC）即RORα（retinoid-related orphan receptor α）依赖性ILC和ILC3 即RORγt（retinoid-related orphan receptor γt）依赖性ILC。ILC2因在哮喘的发病机制中具有重要作用而被重视。

1 ILC2生物学特性

ILC2群早期被研究者命名为NHCs（natural helper cells）、nuocytes或Ih2，起源于骨髓淋巴祖细胞，广泛存在于肠、肠系膜淋巴结、肺、动物脂肪和血液中，在转录因子Id2、RORα和Gata3的调控下发育成熟，成熟后表面表达CD25、CD90、CD117、CD127、CD278、ST2（IL-33R）及IL-17BR，被上皮细胞源性细胞因子IL-25和IL-33激活后能快速分泌IL-5、IL-9和IL-13等Th2型细胞因子，参与抗蠕虫感染、流行感冒病毒感染后的组织修复、过敏性哮喘等疾病。目前研究证实，ILC2高水平表达RORα，所有组织缺陷RORα的小鼠均缺乏ILC2；缺乏ILC2的小鼠虽拥有正常的Th2细胞应答，但对蛋白酶抗原未能产生快速的肺部炎症反应，说明ILC2在过敏性肺部炎症中的重要作用[1]。Gata3是Th2效应细胞分化的关键调节器，编码染色体质量排Th2细胞因子基因座，从而诱导IL-5、IL-9、IL-13高水平表达。研究证实，Gata3控制IL-13及ST2的表达，在ILC2的发展中也是必不可少[2]。目前，对ILC2的生物学功能研究，主要集中于其依赖IL-33-ST2-IL-13 轴产生的Th2型细胞因子对气道炎症性疾病的作用，尤其在哮喘发病机制中的可能作用。

2 ILC2作用

2.1 ILC2激活与抑制

最初发现启动ILC2激活的递质是上皮细胞来源的细胞因子：IL-25、IL-33和胸腺基质淋巴细胞生成素（thymic stromal lymphopoietin，TSLP）。也有研究表明，ILC2可被脂质递质半胱氨酰白三烯（cysteinyl leukotrienes，CysLT）和前列腺素D2（prostaglandin D2，PGD2）、TNF相似配体1（TNF-like ligand 1A，TL1A）激活。重要的是，其他递质包括前列腺素I2（prostaglandin I2，PGI2）和脂质A4（lipoxin A4，LXA4）抑制ILC2激活。

2.1.1 上皮细胞来源的IL-33、IL-25和TSLP的作用 给予IL-33刺激，人类的外周血和胎儿的肠道中ILC2生成IL-13，同时，在胎儿和成人肺组织中也发现ILC2，表明人类气道IL-33激活ILC2[3]。研究发现,哮喘患者气道IL-33水平的增加与ILC2增加有关[4]。IL-25是IL-17家族的一员。值得注意的是，接触过敏原后IL-25在哮喘气道中表达也增加。小鼠模型中，鼻病毒诱导的与哮喘发作有关的气道炎症反应，可以通过阻断IL-25受体而减轻炎症反应[5]。TSLP主要是上皮细胞表达，为了应对Toll样受体（Toll-like receptor，TLR）、感染和过敏原。TSLP在人类哮喘和过敏性炎症发病机制中是一个重要的调节因子。Harada等[6]研究TSLP的单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphisms，SNPs）和过敏性疾病之间的联系，发现了一些SNPs与哮喘和肺功能有关。在哮喘患者的气道中TSLP表达升高，与疾病严重程度有关，同时也在特应性皮炎、过敏性鼻炎和鼻息肉病中增加。重要的是，TSLP诱导人类血液和鼻息肉中ILC2分泌IL-4、IL-5、IL-13，以及增强 Gata-3表达。然而，这些细胞因子在激活ILC2中相对重要性尚不明朗，根据不同的环境和实验背景可能各有不同。例如，Neill等[7]在寄生虫感染的研究中表明，IL-25在体内激活ILC2比 IL-33更有力。相反，相同的小鼠通过气道接触株花粉或卵清蛋白提示，IL-33比IL-25更快、更有效地促进肺气道高反应和ILC2激活[8]。Kim等[9]发现皮肤ILC2不依赖IL-25和IL-33，而是依赖TSLP激活。Mjo..sberg等[3]证实，在体外TSLP可以通过增强Gata-3表达单独激活来自人类外周血的ILC2。然而，Salimi等[10]发现，来自人类皮肤的ILC2只能由IL-33直接激活，而体外同时与IL-25、TSLP结合可以增强IL-33诱导的细胞因子生成。这些结果表明，IL-25、IL-33、TSLP都能够激活ILC2，但它们的相对作用依赖于组织、实验背景和疾病状态。

2.1.2 脂质递质 类二十烷酸脂质递质介导炎症的许多方面。最近研究表明， PGD2和CysLT可促进ILC 2激活，而PGI 2和脂质A 4（lipoxin A 4，LXA4）减少ILC2激活。PGD2与Th2细胞、嗜酸性粒细胞、ILC2上表达的Th2细胞趋化因子受体同源分子（chemoattractant receptor-homologous molecule expressed on Th2cell，CRTH2）结合，以应对IgE诱导的肥大细胞激活[11]。PGD2已被证明在IL-2、IL-25、IL-33刺激之后可以促进人类外周血ILC2分泌IL-13[12]。研究发现，PGD2可诱导人类皮肤和血液ILC2迁移，通过激活的肥大细胞的上层清液来激活ILC2，促进ILC2生成IL-4、IL-5、IL-13[13]。类似于PGD2、CysLT的水平在哮喘、过敏性鼻炎、阿司匹林诱发的呼吸疾病、鼻息肉病中也升高，可以诱导气道黏液分泌和支气管收缩。白三烯（leukotrienes，LT）C4、LTD4、LTE的应用已被证明导致哮喘患者和非哮喘患儿支气管收缩[14]。LTD4可以和具有高亲和力的CysLT1受体（type 1 CysLT receptor，CysLT1R）结合。体内外研究显示，老鼠ILC2表达CysLT1R，与LTD4结合迅速激活ILC2诱导IL-4、IL-5、IL-13分泌[15]。这些结果表明，存在于人类气道过敏性炎症疾病中的CysLT和PGD2，可以强有力地激活ILC2，促进Th2细胞因子生成。在小鼠模型中发现，PGI2抑制ILC2 分泌IL-5、IL-13和减少ILC2扩散，表明PGI2可能通过抑制ILC2激活从而减弱过敏性气道炎症。Barnig等[12]发现LXA4是 ILC2s的负调节因子。

2.1.3 TNF相似配体1（TL1A） 最近研究表明，TL1A可以激活ILC2[16]。有研究用TL1A处理人类ILC2，发现可促进IL-5、IL-13分泌，也增强IL-25或IL-33激活ILC2[17]。结果表明，TL1A在特定条件下可能促进ILC2激活。

2.2 ILC2与气道炎症细胞的相互作用

2.2.1 ILC2与嗜酸性细胞等炎症细胞相互作用 哮喘主要是由于肥大细胞、T淋巴细胞、嗜酸性细胞以及上皮细胞、中性粒细胞等气道的炎症细胞及结构细胞和细胞组份参与的气道慢性炎症性疾病，以气道高反应、嗜酸性炎症及黏液分泌为特点。IL-5诱导嗜酸性粒细胞的增殖与激活，在嗜酸性炎症中起重要作用。目前有研究表明，分泌IL-5的ILC2也可导致嗜酸性炎症。如，鼻内给予小鼠木瓜蛋白酶，发现其肺内嗜酸性粒细胞的数量增加，并存在其他肺白细胞，中性粒细胞、巨噬细胞、DCs、NK细胞、NKT细胞和B细胞，不影响ILC2对嗜酸性细胞的作用[18]。这些结果表明不管适应性免疫系统存在与否，ILC2在过敏性哮喘小鼠模型中均可导致嗜酸性细胞增多。肺ILC2和CD4+T细胞之间可能有直接作用。体外实验表明，CD4+T细胞可以通过IL-2信号激活ILC2，这与早期研究相符[19]。另一方面，ILC2的存在也促进了抗CD3/CD28诱导的CD4+T细胞的增殖、2型细胞因子生成[20]，促进炎症发生。ILC2也和参与哮喘的其他炎症细胞相互作用，包括巨噬细胞、γδT细胞、肥大细胞和嗜碱性粒细胞，虽然这些相互作用很少被建立。有研究显示，ILC2可促进过敏原诱导的被选择性激活的肥大细胞（alternatively activated macrophages，AAMs)的聚集[17]。Barnig等[12]同时发现ILC2和肥大细胞共位点特性。活体多光子显微镜跟踪健康小鼠皮肤的ILC2运动，发现ILC2与肥大细胞关联[19]。体外实验表明，IL-13通过肥大细胞抑制TNFα和IL-6释放，而这些IL-13是ILC2特定表达的，提示ILC2对肥大细胞的抑制作用[19]。剔除ILC2基因的小鼠模型中，嗜酸性粒细胞和AAMs聚集减少。ILC2剔除也增加了一些炎症细胞因子的水平，包括TNF-α、IL-1β、IL-23，也促进了生成IL-17A的 γδT细胞的激活，同样引起了气道中性粒细胞的增加。经过特殊处理，缺乏IL-5 和IL-13的小鼠中γδt细胞和中性粒细胞数量同样增加，这些结果表明ILC2对γδT细胞和中性粒细胞的抑制作用并不是由IL-5或IL-13信号介导[17]。

2.2.2 ILC2对Th细胞分化的影响 ILC2目前的研究主要集中在分泌Th2型细胞因子的能力，从而增加固有免疫细胞在哮喘中的作用。然而，ILC2对适应性免疫细胞在哮喘中的活动可能也有作用。ILC2可能通过参与Th2细胞的分化来影响适应性免疫应答。Halim等[21]利用缺乏RORα的小鼠和野生型小鼠，比较木瓜蛋白酶、屋尘螨、真菌蛋白酶诱导的Th2细胞在纵隔淋巴结中的分化情况，结果显示，接触过敏原后ILC2参与驱动Th2细胞分化，但它们在使幼稚T细胞向Th2细胞分化中是否发挥直接作用仍不明确。IL-4是诱导Th2细胞起始分化所必须的细胞因子，因此需要明确ILC2是否通过IL-4促进Th2细胞分化。有研究在小鼠体内给予IL-25或IL-33、卵清蛋白、木瓜蛋白酶、屋尘螨等刺激，使用酶联免疫吸附法或细胞内流式细胞检测分析ELISA或细胞内FACS，结果表明肺ILC2有产生少量的IL-4的能力[22]。然而，体内ILC2附近是否存在CD4+T细胞生成IL-4，还有待确定。另外，Th2细胞的分化也有可能发生在一个非IL-4通路。Halim等[21]发现，木瓜蛋白酶诱导的缺乏IL-4的小鼠也表现正常的Th2反应。然而，木瓜蛋白酶诱导的缺乏IL-13的小鼠与野生型小鼠相比，纵隔淋巴结中Th2细胞急剧减少，提示ILC2来源的IL-13能促进Th2细胞的分化。而IL-13受体表达在树突状细胞（dendritic cells，DCs）上而不是CD4+T细胞，提示这个作用可能由DCs介导。这些结果表明，ILC2可能通过诱导激活的DCs从肺到纵隔淋巴结的充分迁移从而促进Th2细胞的分化。

2.3 ILC2在过敏性哮喘中作用

2.3.1 OVA过敏性哮喘 在OVA诱导的过敏性哮喘模型中，Klein Wolterink等[23]研究发现，ILC2产生大量的IL-5、IL-13。在OVA诱发的气道过敏炎症的小鼠模型中，Kearley等[24]发现，持续气道高反应与持续存在的Th2细胞有关而不是肺嗜酸性粒细胞，ST2（IL-33R）-IL-33是重要的通路，用抗体阻断IL-33的ST2受体可减少IL-13、IL-4的分泌，减轻气道高反应、过敏性炎症。虽然Th2细胞对于维持AHR很重要，但除了适应性CD4+Th2细胞，依赖于ST2-IL-33通路的ILC2，可能参与过敏性气道炎症。

2.3.2 蛋白酶过敏性哮喘 正如很多过敏原具有蛋白酶活性，Halim 等[18]对木瓜蛋白酶或屋尘螨诱导的过敏性哮喘小鼠，给予木瓜蛋白酶后发现，ILC2 对于IL-5 和IL-13 的产生、嗜酸性粒细胞的增多、黏液分泌增加是必不可少的；并且提出蛋白酶的活性损害气道上皮细胞，释放IL-33，进而激活ILC2。研究还发现，Rag 缺陷小鼠通过注射CD25单克隆抗体来耗竭ILC2，予蛋白酶刺激后发现肺部嗜酸性粒细胞及黏液分泌显著减少。实验证实，蛋白酶过敏原诱导的肺部炎症中，ILC2是IL-5、IL-13的早期关键来源，且不依赖T细胞。也有研究发现，在蛋白酶诱导的早期模型中ILC2产生IL-9且其产生是必要的[25]。使用中和抗体来阻塞IL-9，可导致IL-5 与IL-13 表达减少，提示ILC2 可能先产生IL-9，成熟后产生IL-5 和IL-13。

2.3.3 真菌过敏性哮喘 除了屋尘螨过敏原以外，真菌抗原也可表达蛋白酶活性损害气道上皮细胞，气道上皮细胞随之释放IL-25及IL-33。Bartemes等[26]报道，吸入与临床有关的真菌过敏原链格孢菌能够诱导IL-33的产生，肺ILC2随之增多，分泌IL-5与IL-13，导致嗜酸性粒细胞增多及炎症反应，这一连锁反应在ST2缺陷小鼠中并未发生。表明ST2-IL-33途径及ILC2 是参与真菌抗原诱导的气道炎症反应所必需的。

2.4 ILC2在非过敏性哮喘中的作用

非过敏性哮喘主要由环境因素如空气污染物（如吸烟、柴油颗粒、臭氧）、病毒或细菌感染、压力、肥胖所引起，其发生发展不依赖于Th2 细胞，且与过敏原的存在与否无关。

2.4.1 病毒感染诱发的哮喘 病毒感染诱发的哮喘症状通常严重，可导致哮喘常规治疗如糖皮质激素应用的失败。呼吸道病毒包括鼻病毒、流感病毒、呼吸道合胞病毒，参与哮喘的发展和恶化。流感病毒感染小鼠模型中，流感病毒感染后IL-33释放导致ILC2激活，诱导气道高反应和促进组织修复[27]。研究发现，在鼻病毒感染的哮喘患者肺泡灌洗液和鼻液中IL-5、IL-13、IL-33水平明显比对照组升高。重要的是，感染鼻病毒的上皮的上层清液体外添加到纯化的ILC2s可导致依赖IL-33的Th2细胞因子的生产[28]。因此，鼻病毒可能通过一个IL-33 -ILC2通路诱导哮喘发作。

2.4.2 细菌感染诱发的哮喘 近年来多数研究表明，在细菌感染诱发的非过敏性哮喘中，IL-33-ST2-IL-13轴、ILC2、iNKT（innate NKT）细胞一起协同作用增强气道高反应并加重哮喘。细菌的某些组分特别是糖脂激活iNKT 细胞，在肺中与ILC2 及肺泡巨噬细胞相互影响导致AHR。

3 ILC2在哮喘治疗中的前景

目前，临床哮喘治疗中常用的药物为大剂量吸入糖皮质激素（inhaled corticosteroid，ICS）联合长效β2受体激动剂（long-acting β2-agonist，LABA），同时此种治疗方案被认为是临床治疗难治性哮喘的标准方案。而近年来，传统的治疗方法对嗜酸性粒细胞以及Th2细胞介导的过敏性哮喘效果非常显著，但是此种治疗方式对于非过敏性因素诱导的哮喘是无效的，造成这种现象的主要原因是由于糖皮质激素对于IL-33不产生抑制效果。大量研究表明，ILC2是激素抵抗性哮喘患者中最为主要的效应细胞类型。因此，临床治疗中，干扰ILC2发育和功能可能有效。

然而，为了充分评估ILC2潜在的治疗价值，一些主要问题仍有待解决。首先，ILC2在人类哮喘的免疫病理反应中的作用需要进一步阐明，目前为止，只发现ILC2之间或和其他类型细胞之间存在关联。其次，虽然发现ILC2能引起嗜酸性粒细胞招募、黏液分泌、气道高反应，然而还需要进一步研究与哮喘临床表现最相关的Th2-IgE-肥大细胞通路的相互作用。此外，由ILC2生成的IL-5和IL-13在人类哮喘中的作用还需要进一步阐明。如果证明ILC2对哮喘的作用，如何以它为治疗目标仍然是一个挑战。

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（本文编辑：邹 强）

Progress on roles of type 2 innate lymphoid cells in the pathogenesis of asthma

Reviewer:JIANG Qin1， Reviser:ZHANG Jianhua2(1.Shanghai Jiao Tong University of Medicine, Shanghai 200233, China; 2.Department of Pediatrics, Shanghai Jiao Tong University Af fi liated Sixth People's Hospital, Shanghai 200233 , China)

Type 2 innate lymphoid cell (ILC2) is a new member of the innate lymphoid cell family discovered recently.After being exposed to antigens, ILC2 was activated by epithelial cell-derived cytokines, lipid mediators and TNF family member TL1A to promote structural and immune cell responses in the airways.These cells are critical components of the innate immune response involved in the pathogenesis of asthma.This paper summarizes the progress on the roles of type 2 innate lymphoid cells in the pathogenesis of asthma.

type 2 innate lymphocyte cells; asthma; pathogenesis

10.3969/j.issn.1000-3606.2017.02.017

2016-07-28）