生物标志物在慢性阻塞性肺疾病急性加重期研究进展

刘星 冯旰珠

生物标志物在慢性阻塞性肺疾病急性加重期研究进展

刘星1冯旰珠2

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，慢阻肺)是一种慢性炎症性肺部疾病，在全球范围内具有较高的发病率和病死率。该病以不完全可逆的气流受限为主要特征，与气道和肺组织对香烟烟雾等有害气体或有害颗粒所致异常慢性炎症反应有关[1]。现已证实细胞因子在逐渐进展的气流受限以及气道和肺实质的结构性损害中具有重要作用[2]。慢性阻塞性肺疾病急性加重(acute exacerbation of COPD，AECOPD)是慢阻肺的急性起病过程，其特征为患者短期内呼吸困难、咳嗽、咳痰症状加重，超过了日常变异范围，或者需要改变治疗方案。AECOPD是促使患者住院的主要原因，不仅导致患者运动耐量下降、影响生活质量，而且造成严重的社会和经济负担[1]。大约80%的急性加重是由于下呼吸道感染所致，其中细菌感染约占50%。但在临床实践中，细菌培养的阳性率低、干扰因素多、耗时较长，往往难以区分细菌与非细菌感染[3]。测定外周血、呼吸道、或其他体液标本中发现的生物标志物，是目前AECOPD研究的热点，对AECOPD患者的病因学诊断、病情评估、指导治疗及预测患者预后方面具有良好的应用前景。现对近年来慢阻肺急性加重期相关生物标志物的研究进展作以下综述。

降钙素原(PCT)

PCT是一种无激素活性的降钙素前肽物质，在正常人血清中含量极低(<0.1ng/mL)，当机体受到细菌内毒素或者炎症刺激后2-4h迅速升高[4]，感染控制后24h可下降50%[5]，而且其水平不受糖皮质激素及非甾体类抗炎药影响[6]。研究表明[7,9]，不同病原体感染引起慢阻肺急性加重，血清PCT水平可能存在差异。Lacoma等[9]发现分离出肺炎链球菌、肠杆菌科、铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌的AECOPD患者血清PCT浓度均大于0.1ng/mL；而分离出流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌患者的血清PCT浓度均小于0.1ng/mL。Ashraf等[7]则提出铜绿假单胞菌较其他细菌引起的慢阻肺急性加重期患者血清PCT浓度更高。PCT可用来评估AECOPD患者病情严重程度[8,10]。Pazarli等[8]发现，当PCT临界值取0.07ng/mL时，其区分轻度和中重度慢阻肺急性加重的敏感性和特异性分别为82%和91%；而且其水平在需要无创正压通气的患者更高。越来越多的证据表明，PCT能够有效指导AECOPD患者抗生素的使用。Schuetz等[11]将1359例AECOPD患者随机分为PCT指导治疗组和对照组，结果发现PCT指导治疗组的抗生素处方率由69.9%降至48.7%，抗生素的平均使用天数缩短了51%，而抗生素相关不良反应下降了23.7%，平均住院时间也缩短了0.7d。在预后方面，Chen等[10]发现慢阻肺急性加重期死亡患者血清中PCT水平均高于存活患者，提示血清PCT浓度对评估AECOPD患者预后具有潜在的应用价值。

C-反应蛋白(CRP)

CRP主要是由肝脏合成的一种非特异性急性时相蛋白，在细菌感染、组织损伤、其他各种炎症等状态下迅速升高，是可靠而敏感的炎性指标[12]。越来越多的证据表明[13-14]，血清CRP水平在AECOPD患者显著高于稳定期患者。Hurst等[14]比较慢阻肺急性加重期多种生物标志物发现，血清CRP浓度≥8mg/L联合任一项主要症状(呼吸困难、痰量增加或咳黄脓痰)诊断AECOPD，优于单独使用CRP和其他主要症状。Lacoma等[9]发现，CRP水平在合并肺炎的AECOPD患者最高，无肺炎慢阻肺急性加重期患者次之，稳定期慢阻肺患者最低。由此可见，CRP在指导AECOPD患者抗生素使用方面具有重要指导作用。有学者[13]提出，慢阻肺急性加重发生后第14d的血清CRP水平与患者再次发生急性加重的时间间隔呈负相关，也与缓解后50d内急性加重的再发生有关。Ruiz-Gonzalez等[15]也提出，AECOPD患者血清CRP浓度>50mg/L提示预后不良，但缺乏一定的敏感性和特异性。近来研究表明[16]，出院时血清CRP水平≥7.6mg/L是AECOPD患者再入院的显著危险因素，因此，血清CRP水平在AECOPD患者预后方面具有一定的参考价值。

中性粒细胞CD64

CD64是免疫球蛋白IgG的Fc段受体，持续表达于外周血单核细胞、巨噬细胞表面，而在中性粒细胞表面几乎不表达。当细菌感染机体4-6h后，中性粒细胞表面CD64表达水平显著升高，在有效的抗感染治疗7d后可恢复到正常水平[17]；而在病毒感染和非感染性疾病中，中性粒细胞表面CD64表达水平不会明显升高[18]，因此CD64可用于细菌感染的早期诊断。Allen等[17]则发现，CD64表达水平在G-菌感染较G+菌感染者普遍升高。CD64指数对慢阻肺急性加重期的诊治具有重要参考价值。赵兵等[20]发现，CD64指数在慢阻肺急性加重期患者明显高于慢阻肺稳定期和健康对照者。一项前瞻性、单中心的观察性研究[19]显示，在入院48h内，CD64指数平均值在AECOPD合并肺炎的患者高于无肺炎的患者(1.25 ∶0.60)；经过有效抗感染治疗6-12h后，合并肺炎患者CD64水平开始下降，表明CD64指数可用于指导AECOPD患者抗生素的使用。杜方兵等[21]将 60例AECOPD 患者进行研究发现，CD64指导治疗组的抗生素使用多在7到10d，而常规治疗组大部分需要2w或者更长时间，差异有统计学意义。在评估慢阻肺急性加重期患者预后方面，Xu等[22]发现CD64指数的升高是预测AECOPD患者短期和长期死亡率的可靠生物标志物，入院时CD64指数为3.3时，是预测患者出院后死亡率的最佳临界值，其敏感度和特异度分别为83%和75%。

B型脑钠肽(BNP)

BNP是由心肌细胞合成的具有生物学活性的天然激素，主要在心室表达，当心室压力负荷及容量负荷增加时，由于心肌扩张而快速合成释放入血[23]。Bozkanat等[24]首先提出，血浆BNP浓度在慢阻肺患者要高于健康对照者(48.2±37.5pg/mL：9.3±3.0pg/mL)，而且其浓度在合并有肺源性心脏病的慢阻肺患者更高(73.9±35.8pg/mL)。越来越多的研究[25]表明，慢阻肺急性加重期患者血浆BNP浓度要高于稳定期患者。Koichi等[25]通过比较慢阻肺急性加重期及稳定期患者发现，血浆BNP浓度在慢阻肺急性加重期及稳定期的中位数分别为55.4(26.9-129.3)pg/mL和21.5(10.3-47.5)pg/mL，而且其水平与患者肺功能分级及缺氧状态无关。在评估预后方面，有学者[26]对600例C级和D级慢阻肺患者进行随访一年发现,有心血管合并症患者一年内BNP浓度较无心血管合并症患者明显升高；而且有心血管合并症患者一年内急性加重次数及死亡率均增高。Medina等[27]提出AECOPD患者NT-proBNP<587.9pg/mL，提示一年内预后良好；NT-proBNP>587.9pg/mL，患者一年内的死亡率将明显上升。一项回顾性分析[28]发现，NT-proBNP可以预测慢阻肺急性加重期患者30d内的死亡率，但不能预测随后30d至一年的死亡率。到目前为止，血浆BNP浓度对指导慢阻肺急性加重的治疗以及是否受干扰因素的影响仍不明确，有待进一步研究证实。

呼出气一氧化氮(FeNO)

FeNO检测作为一项非侵入性检查方法，在慢阻肺患者中的应用尚存在争议。在稳定期慢阻肺患者，FeNO主要由肺周围小气道产生，而在急性加重期，FeNO可同时产生于中央以及周围气道[29-31]。Shorter等[29]对呼出气中产生的4种生物标志物(NO，CO2，CO和N2O)进行了比较，发现FeNO是唯一可应用于慢阻肺急性加重期的生物标志物。一项前瞻性队列研究表明，FeNO水平在慢阻肺急性加重期患者(7.4ppb)显著高于稳定期患者(5.4ppb)，而且其水平与临床症状相关[30]。Antus等[31]比较了58例慢阻肺患者发现，入院时AECOPD患者FeNO水平与患者住院时间呈较弱的负相关，与治疗后增加的第一秒用力呼气容积(FEV1)呈正相关；进一步提出入院时FeNO水平是治疗后FEV1增加的预测因子，最优临界值为26.8ppb，其敏感性和特异性分别为74%和75%。越来越多证据表明[32-34]，嗜酸性粒细胞数高的AECOPD患者FeNO水平也较高，恢复期FeNO水平则明显下降。因此，监测FeNO水平能够指导AECOPD患者糖皮质激素的使用以及评估疗效。

白介素-6/白介素-8(IL-6/IL-8)

IL-6与IL-8是由多种炎性细胞释放的细胞因子，在多种炎症疾病的发病机制中具有重要作用，可促进炎性细胞的活化、聚集及炎症递质的释放[35，37，41]。Attamn等[37]发现慢阻肺患者的血清IL-6水平与肺功能气流受限指标FEV1%呈负相关，而Kersul等[35]则提出IL-8水平与慢阻肺的严重程度呈正相关，提示IL-6与IL-8不仅参与慢阻肺的急性炎症过程，而且可以反映患者气流受限及病情的严重程度。研究表明，IL-6与IL-8在AECOPD患者痰中及血浆中均明显升高，且在痰液中更为明显[35-36]。Brusse-Keizer等[40]发现IL-8不仅与AECOPD患者痰的颜色和脓性相关[39],并且与痰中的细菌数量和巨噬细胞计数有关。Ferrari等[38]的一项前瞻性研究表明，血浆IL-6水平能够预测慢阻肺 患者病程及转归，而且与病死率相关，但与患者急性加重次数无关。IL-8是第一个被发现的有化学趋向作用的细胞因子。Sethi等[41]研究表明，在AECOPD患者，痰细菌培养阳性患者的痰中IL-8水平明显高于痰细菌培养阴性患者，经过有效治疗痰细菌培养转阴后，IL-8水平也随之下降，提示监测痰中IL-8水平可用于作为判断慢阻肺患者的炎症程度和病情变化。

慢阻肺急性加重是慢阻肺病程中一个重要特征，严重影响患者的生活质量，是导致慢阻肺患者死亡的主要原因。早期诊断和早期治疗对延缓慢阻肺患者病情进展、减少社会和经济负担至关重要。各种生物标志物在AECOPD患者的诊治过程中具有重要参考价值，而实际应用于临床实践中却寥寥无几。以上探讨的一些生物标志物，不同程度的参与了机体的炎症反应，对AECOPD患者的诊断、指导治疗及判断预后具有潜在的指导价值。然而，它们都难以准确反映疾病发生、发展的病理生理过程，缺乏一定的特异性和敏感性，不能够为选择个体化治疗方案提供充分的依据，而联合应用生物标志物将可能为AECOPD的诊治带来新的突破。

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10.3969/j.issn.1009-6663.2017.05.044

1. 210000 江苏 南京，南京医科大学第二临床医学院 2. 210000 江苏 南京，南京医科大学第二附属医院呼吸科

冯旰珠 ，E-mail：zhu1635253@163.com

2016-08-18]