“鸡尾酒疗法”治疗帕金森病痴呆疗效观察

臧艳静，冯姗姗，张宸豪

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“鸡尾酒疗法”治疗帕金森病痴呆疗效观察

臧艳静，冯姗姗，张宸豪

目的 观察鸡尾酒疗法治疗帕金森病痴呆(PDD)的疗效和安全性。方法 60例PDD患者随机分为治疗组(30例)和对照组(30例)。对照组口服多奈哌齐10 mg、1次/d。治疗组在此基础上加用丁苯酞0.2 g口服，3次/d；奥拉西坦0.8 g口服，3次/d；银杏叶片2片口服，3次/d，疗程6个月。分别于治疗前和治疗3、6个月时，采用蒙特利尔认知评估量表(MoCA)、Blessed-Roth痴呆量表、痴呆严重程度临床评定量表(WMS)评分评定，并监测不良反应。结果 治疗组和对照组治疗前MoCA评分、Blessed-Roth评分及WMS评分差异无统计学意义(均P>0.05)。治疗组和对照组治疗6个月时MoCA评分、WMS评分均显著高于治疗前及治疗3个月, Blessed-Roth评分显著低于于治疗前及治疗3个月(P<0.05～0.01)。与对照组比较，治疗组治疗6个月时MoCA评分、WMS评分显著升高，Blessed-Roth评分显著降低(P<0.05～0.01)。治疗组(16.67%)和对照组(13.33%)治疗后肝功能异常率差异无统计学意义(P>0.05)。结论 鸡尾酒疗法治疗PDD疗效优于传统疗法，且安全性高。

帕金森病痴呆；鸡尾酒疗法；丁苯酞；奥拉西坦；疗效

帕金森病痴呆(PDD)是帕金森病(PD)在发展过程中，尤其到疾病晚期合并的痴呆表现，严重影响患者生活质量。而丁苯酞具有保护线粒体、改善脑能量代谢、改善微循环和血流量，抑制神经细胞凋亡等作用[1-4]。奥拉西坦可促进磷酰胆碱和磷酰乙醇胺合成，促进脑代谢，改善记忆与智能障碍[5-6]。研究[7-10]发现，银杏叶提取物(EGb761)可缓解PD大鼠的症状，改善痴呆大鼠学习记忆能力，在6个月内持续改善PD合并轻度认知功能障碍(PD-MCI)患者的认知功能。因此本研究采用鸡尾酒疗法——丁苯酞、奥拉西坦、银杏叶片等联合治疗PDD患者，观察疗效。

1 对象与方法

1.1 对象 选择2010年1月～2015年6月在我院门诊就诊的PDD患者60例，按照随机数字表法随机分为治疗组和对照组。(1)治疗组：30例，男16例，女14例；年龄60～81岁，平均(68.8±8.7)岁；病程0.5～3.2年，平均(1.9±0.9)年。大学3例，中学22例，小学5例；教师1例，医生1例，公务员3例，司机2例，记者0例，售货员1例，公司经理1例，运动员1例，工人17例，厨师1例，农民2例。饮酒史21例，吸烟史18例。(2)对照组：30例，男16例，女14例；年龄61～80岁，平均(67.9±9.5)岁；病程0.6～3.1年，平均(1.8±0.8)年。大学2例，中学23例，小学5例；教师1例，医生0例，公务员2例，司机2例，记者1例，售货员1例，公司经理2例，运动员1例，工人16例，厨师2例，农民2例。饮酒史20例，吸烟史19例。两组患者年龄、病程等差异均无统计学意义(均P>0.05)。PDD诊断标准[11]：(1)PD诊断主要依据中老年发病，缓慢进展，必备运动迟缓及至少具备静止性震颤、肌强直或姿势步态障碍中的一项，结合对左旋多巴治疗敏感；(2)痴呆于PD运动障碍发生1年后出现，采用《美国精神障碍诊断统计手册(第四版)》(DSM-Ⅳ)标准；对痴呆的认知评估领域应包括定向力、记忆功能、言语功能、应用功能、注意力、知觉(视、听、感知)和执行功能七个领域。排除路易体痴呆或Alzheimer’s病；(3)排除帕金森综合征。排除标准：(1)其他原因的痴呆；(2)意识障碍、精神疾病、代谢疾病史；(3)使用干扰评价的其他药物，如石杉碱甲、美金刚、吡拉西坦；(4)对芹菜过敏及奥拉西坦、银杏叶过敏者。本研究经医院伦理委员会同意，患者家属知情同意，并签署知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法 两组均采用一般治疗，包括口服多巴丝肼，调控血压、血糖、血脂，抗感染等及对症处理。对照组加用盐酸多奈哌齐[卫材(中国)药业有限公司生产，国药准字H20050978]5 mg/d，1次/d，口服2周后增加为10 mg/d；疗程6个月。治疗组予以鸡尾酒疗法：盐酸多奈哌齐5 mg/d、1次/d，口服2周后增加为10 mg/d；丁苯酞软胶囊(石药集团恩必普药业有限公司，批号：H20050299)0.2 g，餐前口服，3次/d；奥拉西坦(湖南健朗药业有限责任公司，批号：H20030037)0.8 g口服，3次/d；银杏叶片(博福-益普生工业公司H20030122)2片口服，3次/d；疗程6个月。

1.2.2 认知情况的评价 分别于治疗前和治疗第3、6个月时，应用蒙特利尔认知评估量表(MoCA)评定患者的认知功能[12]，痴呆严重程度临床评定量表(WMS)评价患者痴呆的严重程度，Blessed-Roth痴呆量表用于评价患者的基本生活习惯、日常生活能力及个性改变三个方面。

1.2.3 不良反应的观察 观察治疗过程中有无不良反应，并于治疗前和治疗后3、6个月时采取患者空腹静脉血4 ml，抗氧化法检测血尿素氮、肌酐、天冬氨酸转氨酶(AST)、丙氨酸转氨酶(ALT)水平。如有异常，对症处理。

2 结 果

2.1 治疗组和对照组治疗前后MoCA评分的比较 见表1。治疗组和对照组治疗前MoCA评分差异无统计学意义(t=0.452，P>0.05)。治疗组和对照组治疗6个月时MoCA评分均显著高于治疗前及治疗3个月(F=5.047，P<0.01；F=2.943，P<0.05)。与对照组比较，治疗组治疗6个月时MoCA评分显著升高(F=4.462，P<0.01)。

表1 治疗组和对照组治疗前后MoCA评分的比较(x±s)组别 例数治疗前治疗3个月治疗6个月治疗组3016.19±2.14**17.28±2.49**19.53±2.06△对照组3016.37±2.61*16.81±2.17*18.08±2.35 注:与治疗6个月比较*P<0.05,**P<0.01;与对照组比较△P<0.01

2.2 治疗组和对照组治疗前后Blessed-Roth评分的比较 见表2。治疗组和对照组治疗前Blessed-Roth评分差异无统计学意义(t=0.199，P>0.05)。治疗组和对照组治疗6个月时Blessed-Roth评分均显著低于治疗前及治疗3个月(F=4.703，P<0.01；F=2.916，P<0.05)。与对照组比较，治疗组治疗6个月时Blessed-Roth评分显著降低(F=3.358，P<0.05)。

表2 治疗组和对照组治疗前后Blessed-Roth评分的比较(x±s)组别 例数治疗前治疗3个月治疗6个月治疗组3010.19±2.30**9.26±3.19**7.85±2.16△对照组3010.27±2.54*9.81±2.27*8.96±2.25 注:与治疗6个月比较*P<0.05,**P<0.01;与对照组比较△P<0.05

2.3 治疗组和对照组治疗前后WMS评分的比较 见表3。治疗组和对照组治疗前WMS评分差异无统计学意义(t=0.351，P>0.05)。治疗组和对照组治疗6个月时WMS评分均显著高于治疗前及治疗3个月(F=5.129，P<0.01；F=2.874，P<0.05)。与对照组比较，治疗组治疗6个月时WMS评分显著升高(F=3.865，P<0.01)。

表3 治疗组和对照组治疗前后WMS评分的比较(x±s)组别 例数治疗前治疗3个月治疗6个月治疗组3062.19±12.24**64.33±12.09**68.15±14.23△对照组3061.87±12.75*63.05±13.28*64.91±13.76 注:与治疗6个月比较*P<0.05,**P<0.01;与对照组比较△P<0.01

2.4 药物安全性评价 治疗前两组各有1例肝功能异常。治疗过程中两组患者生命体征稳定，无消化系统、神经系统、肾功能、过敏性等不良反应。至疗程结束，治疗组ALT升高4例，AST升高1例，均在80 U/L以内；对照组ALT升高2例，AST升高2例，均在80U/L以内。两组患者予以保肝治疗后均恢复正常。肝功能异常率治疗组(16.67%)和对照组(13.33%)差异无统计学意义(P>0.05)。

3 讨 论

PD属于一种常见的CNS变性疾病，一般晚期会出现不同程度的痴呆现象——PDD，严重影响患者的认知功能及生活自理能力，显著降低患者的生活质量，增加社会、家庭的负担。本研究采用鸡尾酒疗法——丁苯酞、奥拉西坦、银杏叶片等联合治疗PDD患者，观察疗效。

研究[13-16]表明，PD认知功能障碍与脑组织灌流量降低、胆碱能破坏、脑代谢率降低、脑组织结构受损、兴奋性氨基酸毒性、氧化应激等有关。多种研究[1-4]证明，丁苯酞可以通过多个环节阻断脑缺血引起的病理生理发展过程，增加缺血区毛细血管数量，重构缺血区微循环，改善缺血区脑灌注；缩小梗死面积，减轻神经功能损伤程度；保护线粒体从而改善脑缺血后能量代谢；降低细胞内钙浓度，提高抗氧化酶活性；抑制谷氨酸释放、自由基生成、细胞凋亡等机制而发挥作用。奥拉西坦为促智药，通过促进磷酰胆碱和磷酰乙醇胺合成，促进脑代谢；其能透过血-脑屏障对特异中枢神经通路进行刺激，提高大脑中ATP/ADP的比值，使大脑中蛋白质和核酸的合成增加，改善记忆与智能障碍症患者的记忆和学习功能[5-6]。EGb761可改善痴呆大鼠学习记忆能力，改善PD-MCI患者认知功能，促进神经营养因子分泌，加速神经元修复和增殖，防止神经元损伤，银杏叶提取物具有清除自由基和过氧化脂质、对抗兴奋性神经递质的释放、拮抗血小板活化因子等多种药理活性[7-9,17]。

本研究发现，治疗组和对照组治疗前MoCA评分及WMS评分差异无统计学意义(t=0.452，P>0.05)。治疗组和对照组治疗6个月时MoCA评分及WMS评分均显著高于治疗前及治疗3个月(F=5.047，P<0.01；F=2.943，P<0.05)。与对照组比较，治疗组治疗6个月时MoCA评分及WMS评分显著升高(F=4.462，P<0.01)。说明随着治疗时间延长，PDD患者的认知功能改善,痴呆程度有所减轻，且疗效好于传统治疗方法。本研究显示，治疗组和对照组治疗前Blessed-Roth评分差异无统计学意义(t=0.199，P>0.05)。治疗组和对照组治疗6个月时Blessed-Roth评分均显著低于治疗前及治疗3个月(F=4.703，P<0.01；F=2.916，P<0.05)。与对照组比较，治疗组治疗6个月时Blessed-Roth评分显著降低(F=3.358，P<0.05)。说明随着鸡尾酒疗法治疗时间延长，PDD患者的日常生活能力提高，疗效优于传统疗法。这可能与丁苯酞、奥拉西坦、银杏叶改善脑微循环，提高大脑组织对葡萄糖、氧的利用，促进ATP的合成，提高脑细胞能量代谢、抗氧化应激、保护神经元，增强患者的学习与记忆功能等有关。

研究[15-16]发现，线粒体功能障碍在PD发病机制中起着核心作用，线粒体功能损害，导致细胞损伤、老化和神经退行性疾病。研究[3-4]发现，丁苯酞通过抑制谷氨酸释放，降低细胞内钙超载，抑制自由基释放，改善脑微循环、提高脑细胞能量代谢、抗氧化应激等治疗血管性痴呆。奥拉西坦通过促进合成ATP，促进乙酰胆碱释放等，增强患者的学习与记忆功能而治疗血管性痴呆[5-6]。EGb761主要成份为总黄酮苷及银杏内酯，通过加强脑组织供氧、保护神经元ATP酶活性、消除自由基、防止过氧化物蓄积、保护多巴胺神经元等作用治疗PD认知障碍[8-10,17]。本研究发现，治疗组(16.67%)和对照组(13.33%)肝功能异常率差异无统计学意义(P>0.05)，说明鸡尾酒疗法安全性相对较高，未明显增加不良反应率。综上所述，鸡尾酒疗法治疗PDD有助于改善患者病情、提高患者生活质量，且安全性良好。

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Observation of curative effect of cocktail therapy to treat Parkinson’s disease with dementia

ZANGYan-jing,FENGShan-shan,ZHANGChen-hao.

DepartmentofGeriatric,theSecondHospitalofBaodingcity,Baoding071051,China

Objective To observe the efficacy and safety of the cocktail therapy to treat patients with Parkinson’s disease with dementia (PDD). Methods Sixty patients with PDD were randomly divided into treatment group(30 cases)and control group(30 cases). The dose 10 mg of donepezil hydrochloride was taken 1 time a day in the control group；on the basis，the dose 0.2 g of butylphthalide soft capsules was taken pre-dinner， 3 times a day，the dose 0.8 g of oxiracetam was taken 3 times a day and 2 Ginkgo Biloba Leaves Extract tablets was taken 3 times a day in the treatment group，period of treatment was 6 months.The curative effect was measured by using Montreal cognitive assessment scale (MoCA)，Blessed-Roth dementia table，severity of clinical dementia rating scale (WMS) rating，respectively before treatment and on the 3th, 6th month after treatment,and monitored the adverse reactions. Results There were no statistically significant differences on the scores of MoCA, WMS and Blessed-Roth dementia table between treatment group and control group before treatment (allP>0.05). The scores of MoCA, WMS in the treatment group and control group on 6 months after treatment were significantly higher than those before treatment and 3 months after treatment, and the scores of Blessed-Roth dementia table in the treatment group and control group on 6 months after treatment were significantly lower than those before treatment and 3 months after treatment (P<0.05-0.01). Compared with control group，the scores of MoCA, WMS increased obviously and the scores of Blessed-Roth dementia table decreased significantly in the treatment group on 6 months after treatment (P<0.05-0.01). There was no statistically significant difference on the rates of abnormal liver function after treatment betweenin the treatment group (16.67%) and the control group (13.33%) (P>0.05).Conclusion The curative effect of cocktail therapy is better than traditional remedies for treating patients with PDD， and it is high safety.

Parkinson’s disease with dementia；cocktails therapy；butylphthalide；oxiracetam；curative effect

071051保定市第二医院老年病科(臧艳静)，神经内科(冯姗姗，张宸豪)

张宸豪

R742.5

A

1004-1648(2017)01-0054-04

2015-11-04

2016-03-05)