癫痫患儿伴抑郁研究进展

蔡 伦秦明芳综述

1.广西中医药大学第一附属医院神经内科一区（广西南宁 530023）；

2.广西中医药大学附属瑞康医院（广西南宁 530000）

癫痫患儿伴抑郁研究进展

蔡 伦1秦明芳2综述

1.广西中医药大学第一附属医院神经内科一区（广西南宁 530023）；

2.广西中医药大学附属瑞康医院（广西南宁 530000）

癫痫患者伴发抑郁的发病率较高，儿童及青少年是癫痫的主要人群。由于儿童及青少年年龄阶段身心发育的特殊性，其发病和用药都有自身的特点。文章对儿童及青少年癫痫患者伴发抑郁的影响、原因、特点、应对措施等相关研究进展作一综述。

癫痫； 抑郁； 儿童

癫痫与抑郁是神经精神科的主要疾病，两者关系密切。研究发现，癫痫患者抑郁的发生率高于普通人群[1]。儿童和青少年是癫痫的主要患者群，儿童和青少年癫痫患者罹患抑郁的发生率也较高，儿童和青少年的生长发育和心理历程有其独特性。现就儿童和青少年癫痫患者伴发抑郁的研究进展作一介绍。

1癫痫伴发抑郁的发病率

儿童和青少年患癫痫的发生率较高，而儿童癫痫患者较普通儿童群体及其他内科疾病患儿伴发抑郁等精神疾病的概率更高。研究报道，5～15岁普通儿童群体和内科疾病患儿中精神疾病发生率分别为9.3%和10.6%，而非症状性癫痫患儿和症状性癫痫患儿精神障碍发生率分别为26%和56%[2]。具体到抑郁的发生率上，一项基于36 984例研究对象的调查表明，无癫痫人群的抑郁发生率为10.7%，而癫痫人群的抑郁发生率为17.4%，从15岁开始到85岁，女性癫痫患者抑郁的发生率逐渐下降（由26%到17%）；男性略微上升（由13%到14%）[3]。除此之外，也有研究发现，青少年癫痫患者的抑郁发生率受年龄、癫痫病程和控制情况的影响。青少年患病者抑郁的平均患病率为28.2%，其患病率随着年龄的增加而升高，11～12岁阶段患病率为16.2%，13～14岁为37%，15～17岁为38.1%；此外，患病率还随着病程延长而增加，病程10年以上的患者伴发抑郁的概率是病程5～10年患者的4倍；另外癫痫控制欠佳者抑郁发生率增加，在过去的4周，每周至少发作1次患者伴发抑郁的概率是无发作患者的16倍[4]。

2 癫痫伴发抑郁的影响

癫疯伴发抑郁严重影响患儿及家庭成员的多个方面，例如：生活质量、学习能力、心理发育、自杀倾向等[5]。研究表明，提高癫痫患儿的生活质量是一项重要的目标，而对影响患儿生活质量的因素进行分析后发现，在抑郁症状、发作类型、发作持续时间、抗癫痫药物（anti-epileptic drugs，AEDs）的数量和不良反应、焦虑这些因素中，抑郁症状是首要的影响因素[6]。另有研究采用贝克抑郁量表和贝克焦虑量表对癫痫术后的儿童进行评估，发现抑郁和焦虑是影响术后生活质量的重要因素[7]。而在另一项对100例6～16岁印度癫痫患儿的调查揭示，抑郁是影响患儿学习成绩的重要因素[8]。自杀倾向是儿童和青少年癫痫患者并发抑郁导致的最严重问题，有研究报道，长期伴有抑郁的儿童和青少年癫痫患者自杀率可能达到16%[9]。

3 癫痫伴发抑郁的原因

虽然有相当多的研究披露了癫痫与抑郁的关系，但儿童癫痫患者伴发抑郁的原因还未完全明了[10]。目前儿童癫痫患者伴发抑郁的假说包括心理社会应激学说[11]、AEDs因素[12]等。但是这些假说并不能完全解释儿童癫痫患者伴发抑郁发生率高的原因。

3.1 心理社会应激学说

心理社会应激学说来源于“因素-应激”假说[11]，应激源可能来自于癫痫发作本身，也可能来自于社会歧视等，应激因素启动以后，将会和导致抑郁的应激假说联系起来。抑郁的应激假说包括应激介导的免疫激活，产生的促炎细胞因子进一步诱导：①丘脑-垂体-肾上腺轴的功能障碍，这是导致抑郁的经典机制[13]；②吲哚2，3双加氧酶激活，色氨酸代谢通路发生改变，五羟色胺生成减少，而有神经毒性的3- 羟基 -2- 氨基苯甲酸和喹啉酸增加，导致神经元变性[14]；③氧化应激和硝化应激通路激活，促进神经元变性。这些综合因素将导致抑郁发生[15]。

上述学说具有局限性，因为慢性疾病应激这种外源性因素导致的心境障碍需要较长时间，而癫痫早期阶段伴发的抑郁是一种内源性问题[16,17]。在新诊断癫痫的患者中很大一部分在早期就出现抑郁症状。所以癫痫患者并发抑郁不能简单地理解为慢性疾病应激所致。潜在的神经结构和功能异常可能既参与了癫痫发作，也参与了癫痫所伴发的抑郁的产生，但其导致抑郁的原因可能被掩盖了。神经结构和功能异常导致的抑郁表现与应激事件导致抑郁表现存在不一致性，临床医师在辨别抑郁症状时要充分评估应激因素。

3.2 抗癫痫药物

AEDs可能通过影响社会功能、药物不良反应和发作控制情况（不可预知的发作）导致癫痫患儿伴发心理疾病[18]。在这些因素中，AEDs的不良反应最主要。多项随机对照双盲试验和回顾性研究表明，许多AEDs有认知和行为方面的不良反应，最广为人知的是长期服用托吡酯导致学业成绩下降，而左乙拉西坦则会导致恼怒和焦躁行为[6]。其他药物包括苯巴比妥、麦苏林、加巴喷丁、非氨酯、唑尼沙胺和氨己烯酸，均与抑郁、恼怒、过兴奋、焦虑增加、精神异常和失眠相关[6,17]。AEDs还通过其相关的认知和行为方面的不良反应间接导致精神疾病[19,20]。

3.3 其他因素

其他导致儿童和青少年癫痫患者伴发抑郁的可能因素包括有抑郁家族史[21]，除此之外，还包括其他成年癫痫患者伴发抑郁所具有的高风险因素，如女性、其他慢性疾病、药物滥用、暴力、糟糕的家庭环境等[22-24]。

4 癫痫伴发抑郁的心理发育

儿童癫痫患者伴发抑郁有其不同于成年人的心理发育特点，伴随着不断成长，其心理发育较为敏感。研究表明，继发性癫痫患儿和非继发性癫痫患儿在伴发心理疾病后心理发育都会受到影响，体现在以下几个方面：①癫痫患儿不能够像正常儿童一样通过各种活动（如运动和彻夜狂欢）接受社会洗礼和获得健康的心理成长。癫痫发作的威胁导致父母和监护人过于保护患儿，其行为不经意地阻碍了儿童的自身独立发展[10]；②癫痫及AEDs相关的认知缺损将阻碍癫痫患儿接受常规和必修的科目；③癫痫发作时的目击者以及社会人员的排斥及歧视妨碍癫痫患儿正常的身心发育[25]；④有时患者本人觉察到不能够控制自身的命运将导致习得性无助。如果患儿意识到他们是疾病的受害者，也将出现自我评价过低和自理能力下降，这些表现与所伴发的抑郁有关[10]。

5 癫痫伴发抑郁的特点

经典的抑郁症状被描述为心境抑郁、精力缺乏、睡眠障碍、食欲改变、快感缺乏、社会隔离或避世、注意力不集中、精神运动迟滞、负疚感增加、寻死或自杀念头[26]。然而，这些经典的表现与儿童癫痫患者伴发抑郁的表现不符合。儿童精神心理和生长发育变化较快，在生长的各个阶段，抑郁表现也会发生改变。因此，儿童、青少年和成人的抑郁症状各有不同[27]。

与青少年相比，年幼的儿童更多地表现出易怒或突发愤怒，易激惹，而不是明显的烦躁。年幼的癫痫患儿少有典型的植物神经症状，如失眠、胃口下降等，而躯体症状，例如腹痛、头痛等可能是抑郁症状。消极行为，包括分离焦虑、发脾气和日常生活表现欠佳等，多见于抑郁的年幼儿童[10]。青少年的独特表现可能是精神运动迟滞、体质量变化和嗜睡，抱怨“厌烦”和绝望或者消极应对未来很常见，避世、冷漠和情感受限也不少见。另外，在成年人中出现的经典复发-缓解病程，在儿童及青少年中罕见，以慢性、非发作性的症状过程更普遍。青少年抑郁具备冲动的特征将导致物质滥用或其他的高风险行为，加上冲动引起的自我伤害，自杀念头和自杀更加频繁。

在各个年龄段，功能损害是衡量抑郁严重性的指标。儿童癫痫患者通常表现为成绩差和社会交流功能下降。抑郁的最严重阶段将出现自杀，在过去50年中，青少年癫痫患者的自杀率显著增加[10,28]。

6 应对癫痫患者相关的抑郁

6.1 早期筛查和干预

研究表明，采用健康相关生活质量（health-related quality of life）量表及其他量表对儿童癫痫患者进行系统评估和早期筛查，对有抑郁倾向的患者进行行为医学干预，能够减少抑郁和自杀的发生率[29,30]。

6.2 癫痫患者伴发抑郁的治疗

6.2.1 药物治疗方案 针对儿童癫痫伴发抑郁的治疗，最佳的治疗方案应该是药物联合非药物方案[31]。但是，依据成人癫痫患者伴发抑郁的指南，在起始就应给予抗抑郁药。在抗抑郁药物的选择上，许多临床试验着眼于强迫性神经失调，该类药物通常使用五羟色胺再摄取抑制剂；除此之外，尚有三环类抗抑郁药物、五羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂[27]。在选药时，临床医师最担心抗抑郁药物诱发癫痫的可能，虽然美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）对五羟色胺再摄取抑制剂类药物提出诱发癫痫可能性的警示[32]，但是临床上发现，常规剂量的药物并没有增加癫痫的发生率，超剂量使用可能增加癫痫发作。虽然没有强烈的证据提示该如何选择抗抑郁药物，但是，FDA建议依据症状来选药，那些表现出焦虑为特征的，包括活动水平增加、激动和精神运动兴奋样表现时，可使用无兴奋作用的药物，包括西酞普兰、米尔塔扎平、氟甲沙明；相反，一些患者表现出活动迟缓、疲乏、精力缺乏和精神运动迟滞时，可使用兴奋性的药物，包括舍曲林、帕罗西汀、氟西汀、文拉法辛、度洛西汀；依地普仑为中性药物。当然，每种抗抑郁药引起兴奋或非兴奋样表现取决于患者本身[33]。另外在通常情况下，儿科用药剂量要低于成年人剂量，而且剂量增加速度要慢。

6.2.2 联合治疗方案 随着认知行为疗法临床研究结果的增加，逐渐引起国际抗癫痫联盟的重视，但目前该疗法结合药物治疗癫痫伴发抑郁的研究尚缺乏大样本的临床证据[34]。系统性家庭疗法联合AEDs也被用于伴有抑郁或焦虑的青少年癫痫患者，虽然不能减少癫痫发作，但是能够改善抑郁或焦虑症状，提升家庭和社会支持能力[35]。

综上，儿童癫痫患者伴发抑郁有其自身的特点，应重视对儿科癫痫患者伴发抑郁的识别和治疗，并继续开展高质量的临床预防和治疗研究。

[1] Verrotti A, Carrozzino D, Milioni M, et al. Epilepsy and its main psychiatric comorbidities in adults and children [J]. J Neurol Sci, 2014, 343(1-2)：23-29.

[2] Jones JE, Austin JK, Caplan R, et al. Psychiatric disorders in children and adolescents who have epilepsy [J]. Pediatr Rev, 2008, 29(2)：e9-e14.

[3] Tellez-Zenteno JF, Patten SB, Jette N, et al. Psychiatric comorbidity in epilepsy： a population-based analysis [J]. Epilepsia, 2007, 48(12)：2336-2344.

[4] Fela-Thomas A, Akinhanmi A, Esan O. Prevalence and correlates of major depressive disorder (MDD) among adolescent patients with epilepsy attending a Nigerian neuropsychiatric hospital [J]. Epilepsy Behav, 2016, 54(1)：58-64.

[5] Kwong KL, Lam D, Tsui S, et al. Anxiety and depression in adolescents with epilepsy [J]. J Child Neurol, 2016, 31(2)：203-210.

[6] Sano F, Kanemura H, Tando T, et al. Depressive symptoms contribute to quality of life in children with epilepsy [J]. Eur J Paediatr Neurol, 2014, 18(6)：774-779.

[7] Tavares TP, Puka K, Smith ML. Emotional functioning：Long-term outcomes after pediatric epilepsy surgery [J]. Epilepsia, 2015, 56(5)：745-753.

[8] Hamid H, Blackmon K, Cong X, et al. Mood, anxiety, and incomplete seizure control affect quality of life after epilepsy surgery [J]. Neurology, 2014, 82(10)： 887-894.

[9] Zamani G, Mehdizadeh M, Sadeghi P. Attempt to suicide in young ages with epilepsy [J]. Iran J Pediatr, 2012, 22(3)：404-407.

[10] Salpekar JA, Mishra G, Hauptman AJ. Key issues in addressing the comorbidity of depression and pediatric epilepsy [J]. Epilepsy Behav, 2015, 46(1)：12-18.

[11] Mehndiratta P, Sajatovic M. Treatments for patients with comorbid epilepsy and depression： a systematic literature review [J]. Epilepsy Behav, 2013, 28(1)： 36-40.

[12] Mula M, Sander JW. Suicide and epilepsy： do antiepileptic drugs increase the risk? [J]. Expert Opin Drug Saf, 2015, 14(4)：553-558.

[13] Kirilly E, Gonda X, Bagdy G. Antidepressants, stressors and the serotonin 1A receptor [J]. Neuropsychopharmacol Hung, 2015, 17(2)：81-89.

[14] Xie W, Cai L, Yu Y, et al. Activation of brain indoleamine 2,3-dioxygenase contributes to epilepsy-associateddepressive-like behavior in rats with chronic temporal lobe epilepsy [J]. J Neuroinf l ammation, 2014, 11： 41.

[15] Koshal P, Kumar P. Neurochemical modulation involved in the beneficial effect of liraglutide, GLP-1 agonist on PTZ kindling epilepsy-induced comorbidities in mice [J]. Mol Cell Biochem, 2016, 415(1-2)： 77-87.

[16] Hummos A, Franklin CC, Nair SS. Intrinsic mechanisms stabilize encoding and retrieval circuits differentially in a hippocampal network model [J]. Hippocampus, 2014, 24(12)： 1430-1448.

[17] Hamiwka L, Jones JE, Salpekar J, et al. Child psychiatry [J]. Epilepsy Behav, 2011, 22(1)： 38-46.

[18] Mula M. The pharmacological management of psychiatric comorbidities in patients with epilepsy [J]. Pharmacol Res, 2016, 107： 147-153.

[19] Garcia-Perez E, Mahfooz K, Covita J, et al. Levetiracetam accelerates the onset of supply rate depression in synaptic vesicle traff i cking [J]. Epilepsia, 2015, 56(4)：535-545.

[20] Lee SJ, Kim JE, Seo JG, et al. Predictors of quality of life and their interrelations in Korean people with epilepsy： a MEPSY study [J]. Seizure, 2014, 23(9)：762-768.

[21] Jones JE, Jackson DC, Chambers KL, et al. Children with epilepsy and anxiety： subcortical and cortical differences [J]. Epilepsia, 2015, 56(2)：283-290.

[22] Okano K. Clinical handling of patients with dissociative disorders [J]. Seishin Shinkeigaku Zasshi, 2015, 117(6)： 399-412.

[23] Wong ST, Manca D, Barber D, et al. The diagnosis of depression and its treatment in Canadian primary care practices： an epidemiological study [J]. CMAJ Open, 2014, 2(4)： E337- E342.

[24] Elghazouani F, Aarab C, Faiz F, et al. Psychiatric disorders and associated factors in patients with epilepsy in Fez, Morocco [J]. Encephale, 2015, 41(6)：493-498.

[25] Siqueira NF, Oliveira FL, Siqueira JA, et al. In adolescents with epilepsy, high scores of anxiety and depression are associated with occurrence of seizures in public places [J]. Arq Neuropsiquiatr, 2015, 73(3)： 205-211.

[26] Rosenblat JD, McIntyre RS, Alves GS, et al. Beyond monoamines-novel targets for treatment-resistant depression：a comprehensive review [J]. Curr Neuropharmacol, 2015, 13(5)：636-655.

[27] Hoppe C, Elger CE. Depression in epilepsy： a critical review from a clinical perspective [J]. Nat Rev Neurol, 2011,7(8)：462-472.

[28] Verrotti A, Cicconetti A, Scorrano B, et al. Epilepsy and suicide： pathogenesis, risk factors, and prevention [J]. Neuropsychiatr Dis Treat, 2008, 4(2)：365-370.

[29] Puka K, Smith ML. Predictors of long-term quality of life after pediatric epilepsy surgery [J]. Epilepsia, 2015, 56(6)：873-881.

[30] Guilfoyle SM, Monahan S, Wesolowski C, et al. Depression screening in pediatric epilepsy： evidence for the benef i t of a behavioral medicine service in early detection [J]. Epilepsy Behav, 2015, 44(1)：5-10.

[31] Maryam S, Parviz B. Depression in children and adolescents with epilepsy： a 15 year research review of prevalence, and demographic and seizure related correlates [J]. Iran J Pediatr, 2013, 23(1)： 1-7.

[32] Kondziella D, Asztely F. Don't be afraid to treat depression in patients with epilepsy! [J]. Acta Neurol Scand, 2009, 119(2)：75-80.

[33] Thase ME, Schwartz TL. Using mechanism of action to choose medications for treatment-resistant depression [J]. J Clin Psychiatry, 2015, 76(9)： e1147.

[34] Dunn DW, Besag F, Caplan R, et al. Psychiatric and behavioural disorders in children with epilepsy (ilae task force report)： anxiety, depression and childhood epilepsy [J]. Epileptic Disord, 2016. DOI： 10.1684/epd.2016.0813.

[35] Li J, Wang X, Meng H, et al. Systemic family therapy of comorbidity of anxiety and depression with epilepsy in adolescents [J]. Psychiatry Investig, 2016, 13(3)：305-310.

Research progress of pediatric epilepsy combined with depression

Reviewer: CAI Lun1, QIN Mingfang2(1. Department of Neurology I, The First Aff i liated Hospital of Guangxi University of Chinese Medicine, Nanning 530023, Guangxi, China; 2.Ruikang Hospital Aff i liated to Guangxi University of Chinese Medicine, Nanning 530000, Guangxi, China)

The morbility of depression in epilepsy patients is relatively high, and children and adolescents are the main population of epilepsy. Because of the specif i c physical and mental development in children and adolescents, the incidence and medication in these population have their own characteristics. This paper reviews the research progress of the effects, causes, features, and interventions of epilepsy combined with depression in children and adolescents.

epilepsy； depression； child

10.3969/j.issn.1000-3606.2017.01.018

2016-05-17）

（本文编辑：邹 强）

广西自然科学基金资助（No. 2015GXNSFBA 139172）