Ghrelin对先天性心脏病患儿生长发育和心脏功能的影响及意义

李 灏综述 朱玲玲审校

江苏省扬州大学临床医学院新生儿科（江苏扬州 225001）

·文献综述·

Ghrelin对先天性心脏病患儿生长发育和心脏功能的影响及意义

李 灏综述 朱玲玲审校

江苏省扬州大学临床医学院新生儿科（江苏扬州 225001）

生长激素释放肽（ghrelin）是生长激素（GH）释放激素受体的内源性配体，可调节GH分泌、刺激食欲、调节能量代谢、改善心血管功能。先天性心脏病（CHD）患儿常常存在营养不良、生长发育迟缓，这与能量摄入不足、吸收差，而需要量增加、解剖及血流动力学的改变有关。多数CHD患儿在婴幼儿期就逐渐出现心功能不全以及生长发育受限，从而出现严重的并发症。Ghrelin对早期发现潜在的CHD患儿，改善其营养不良状态及保护其心脏功能发挥重要作用，对探索CHD新型的药物治疗方法提供重要参考。文章综述ghrelin对CHD患儿生长发育和心脏功能的影响及意义。

生长激素释放肽； 先天性心脏病； 营养不良； 心功能

在新生儿期出现的先天性畸形中，先天性心脏病（congenital heart disease, CHD）占很大比例。在我国，每1 000个活产儿中约有7、8例发病[1]。CHD患儿常常存在生长发育迟缓和营养不良[2]，许多CHD患儿在出生后的第1年往往因喂养困难、频繁呕吐致使能量摄入不足，然而处于生长发育高峰期又使得患儿能量需求增多，从而导致能量负平衡[3]。此外，由于CHD患儿部分静脉血未通过肺进行氧合作用即经异常通道混入体循环动脉血中，所导致的慢性缺氧被认为是CHD患儿生长发育缓慢的主要原因，故与非紫绀型CHD相比，紫绀型CHD患儿生长发育迟缓现象更为显著[4，5]。再者，多种研究表明，心血管系统疾病的患儿大多存在一种慢性炎症状态，因此免疫反应及各种炎症因子在CHD的发生发展中可能起着重要作用。

研究发现，几乎所有CHD患儿血清生长激素释放肽（ghrelin）水平均升高，有研究显示ghrelin与体质指数（body mass index，BMI）存在明显负相关[6]。探究ghrelin在CHD患儿中的表达水平对CHD的早期发现、病情评估，甚至是病情的改善与治疗方法提供重要的参考，有助于了解ghrelin对CHD患儿生长发育及心脏功能的影响，从而改善共生长状况，并保护其受损的心脏功能，延缓及减少并发症的发生。

1 Ghrelin简介

Ghrelin是1999年由Kojima等[7]从大鼠胃组织中发现的一种由28个氨基酸构成的多肽,并被证实同样存在于人体的胃组织中，主要由胃黏膜的内分泌细胞产生。随后的研究发现，心肌细胞也可以合成和分泌ghrelin，甚至在甲状腺、胰腺、胎盘、肾脏、肺等组织中也有少量分泌[8]。N端的第3位丝氨酸被酰基化是ghrelin主要的活性形式，因其有促进食欲的作用，Aydin[9]在2006年提出了“促进食欲的激素-ghrelin（ghrelin appetite hormone, GAH）”这一说法，并提出aGAH为有活性的ghrelin，即酰化的ghrelin；bGAH为无活性的ghrelin，即去酰化的ghrelin。酰化的ghrelin可以激活生长激素促分泌素受体，发挥促进食欲的作用；而非酰化的ghrelin量虽然较酰化的ghrelin多，分布也更广，但是却不与生长激素促分泌素受体（growth hormone secretagogue receptor, GHSR）结合，并且几乎无内分泌活性。

Ghrelin被证实是 GHSR的内源性配体，通过与GHSR结合发挥其生物学效应。GHSR的mRNA主要在下丘脑和垂体表达。新近研究发现，血管和心脏的心房及心室中同样也表达GHSR[10]，表明ghrelin可能在心血管系统中扮演着重要角色。

2 Ghrelin对CHD患儿体格生长的影响

CHD患儿的生长发育受限常由多因素引起，比如患儿吸吮能力较差、热量摄取不足、吸收障碍、新陈代谢旺盛引起的能量需求增加等等，还与神经内分泌功能紊乱造成体内代谢紊乱有很大关系，而能量摄入不足常常是最重要的因素之一[11]。Ghrelin对促进CHD患儿的体格生长、改善营养不良状态起重要作用。

2.1 促进生长激素释放

Ghrelin不像其他的消化酶那样进入胃肠道，而是经血液到达全身各器官，主要通过刺激迷走神经来激活下丘脑弓状核的生长激素释放激素（growth hormone-releasing hormone，GHRH）神经元的活性，并与GHSR结合从而促进生长激素（growth hormone, GH）的分泌，甚至可发挥独立于下丘脑的促生长激素释放的生物学作用。

儿童生长发育主要受生长激素/胰岛素样生长因子（GH/ insulin-like growth factors-1，IGF-1）轴的调控。GH对生长发育的影响是通过IGF-1介导的，IGF-1的合成受GH调控，又负反馈调节GH分泌。众多研究表明，CHD患儿存在GH/IGF-1轴的紊乱[12,13]。在动物和人体试验中，CHD动物或患儿大多存在IGF水平下降，GH和ghrelin水平升高，BMI下降或增长缓慢[13,14]；而CHD患儿行手术根治后，ghrelin水平明显下降[4]，表明ghrelin能通过GH/IGF轴发挥促进CHD患儿生长发育的作用。GH及其中介物IGF-1是参与合成代谢过程重要的内源性激素，GH可以促进骨、软骨、肌肉和其他组织细胞的分裂增殖以及蛋白质的合成，从而加速骨骼和肌肉的生长发育，IGF-1也可以促进蛋白质合成、成肌细胞分化以及肌肉生长，与GH一起调节新陈代谢水平，促进体格增长。

2.2 调节能量代谢

Ghrelin尚有不依赖于促进GH释放而诱导肥胖的作用，可以促进脂肪合成而不是分解。无论在小鼠还是人体试验中，空腹或禁食时，血液中ghrelin及胃里表达ghrelin mRNA的水平增高，而在喂食后和高血糖症的试验对象中，ghrelin水平均下降[15]。并且在GH缺乏的矮小小鼠模型中，经过给予外源性的ghrelin治疗1周后，所有小鼠的体质量均出现增长[15]，提示ghrelin促进体质量增长的作用是独立于GH的。

Ghrelin通过调节脂肪代谢维持能量正平衡的作用主要表现在促进脂肪组织生成，减少脂肪分解从而减少能量消耗。在促进脂肪合成的过程中，ghrelin可能发挥直接的外周作用，通过与相应的GHSR，如GHSR-1a结合后激活某些信号通路，从而促进前脂肪细胞分化，抑制脂联素的表达[17]。研究发现，在白色脂肪组织中，随着ghrelin的升高，葡萄糖和三酰甘油等物质的摄取增多，促进脂肪积累的酶也有所增加[18,19]，从而促进脂肪的合成代谢，抑制分解代谢；并且在褐色脂肪组织中，ghrelin还可减少解耦联蛋白的表达，从而减少能量消耗，维持能量正平衡。此外，ghrelin与脂质运输系统之间也存在相互作用，通过结合并运输高密度脂蛋白而参与调解脂肪合成，在脂肪酸和脂蛋白的代谢中扮演重要角色。

CHD患儿新陈代谢率常常较高且能源储备有限，加之喂养困难、频繁呕吐等，经常处于能量负平衡状态，而脂肪作为机体重要的能源物质无疑是基础代谢、发展和体能活动的基础，因此，ghrelin参与能量代谢调节的作用对改善CHD患儿这种能量负平衡状态、增加能量摄入、改善营养不良至关重要，可促进CHD患儿体质量恢复，从而促进生长发育。

2.3 促进食欲

除了能诱导GH释放，调节能量代谢外，ghrelin的生物学效应还表现在食物摄取控制方面，通过增强食欲、增加能量摄入调节CHD患儿的生长发育。

ghrelin能促进胃酸分泌并加强胃蠕动，促进食欲并增加食物的摄入。多项研究表明，ghrelin促进食欲的生物学效应是通过下丘脑发挥作用的[20-22]。一磷酸腺苷激活的蛋白激酶（adenosine monophosphate, AMPK）可以调节细胞能量状态，是蛋白激酶级联反应中的中枢组成部分，通过体内AMP/ATP比值水平来打开或关闭产生ATP的代谢途径。ghrelin可以激活下丘脑的AMPK，促进下丘脑弓状核神经元释放增强食欲的神经肽（如神经肽Y），从而增加进食量，这与瘦素的作用截然相反。已有试验证实，至少存在6种神经肽Y（neusopeptide Y，NPY）功能性受体，并且ghrelin可通过NPY1/NPY1受体通路发挥其促进食欲的作用[20]。国外最新研究发现，ghrelin可以促进外侧下丘脑腹侧海马神经元释放食欲素（orexin）-1从而形成新型的神经生物学回路来促进食欲[23]。

因此，CHD患儿ghrelin水平升高可能是由于反复呕吐、喂养困难及慢性缺氧后机体长期处于消耗状态的一种代偿性反应，机体通过促进ghrelin的表达来增强食欲，代偿性地增加能量摄入。但ghrelin具体是如何通过上述通路发挥促进食欲的作用，是否有促进食欲之外的生物效应，以及是否存在其他的调节食欲的通路作用仍然值得研究探讨。

3 Ghrelin在心血管系统中的作用

在众多试验中，CHD患儿的血清ghrelin水平几乎均升高，并且与非CHD患儿相比，CHD患儿的身高、体质量和BMI等指标存在明显差异[24]，然而在部分试验中这些测量值并无明显差异，说明CHD所致的营养不良并不能完全解释ghrelin水平升高的原因。国内外多方面相关研究表明，ghrelin在心血管系统的调节中扮演重要角色[25]，可以降低血管紧张性，改善血流动力学，抑制心肌细胞及内皮细胞凋亡，对改善CHD慢性缺氧引起的肺动脉高压（pulmonary artery hypertension，PAH）以及内皮细胞功能紊乱有重要作用，甚至可能逆转CHD患儿因慢性缺氧及能量不足导致的生长发育迟缓。

3.1 对血流动力学影响

Iglesias等[26]已证实，心脏的心房和心室肌细胞也可以分泌ghrelin，并且人的心肌细胞中也有GHSR mRNA及GHSR表达。因此可以推测，ghrelin可以通过直接与心肌细胞上的特定受体结合发挥其生物学效应，或者通过IGF介导，受生长激素/胰岛素样生长因子（GH/IGF）轴的调控来完成调节作用。

在心脏压力和容量超负荷的动物实验模型的研究中，心脏产生的IGF-1以及GH和IGF-1受体的表达均升高，表明这些激素的局部调节与血流动力学影响密切相关。多项试验证明，ghrelin可以直接通过IGF-1途径或者通过PI3K/AKT所介导的信号通路激活内皮细胞一氧化氮（nitric oxide, NO）的表达，而NO对抑制心血管内皮损伤，调节血管舒张及改善血管压力有重要作用[27,28]。ET-1等活性物质作为缩血管活性肽可以诱发血管收缩从而引起肺动脉高压等心血管疾病，ghrelin已被证实对ET-1有拮抗作用[29]，可以扩张血管，降低平均动脉压[30]，舒张冠脉改善心肌供血。Ghrelin还可以增加冠脉血流，降低后负荷，但又不增加心率，在一定程度上可能增加左心室射血分数、心脏指数及心输出量，从而增加体循环和肺循环血量来改善CHD患儿的慢性缺氧和能量不足的状态。

3.2 改善心脏功能

研究表明，ghrelin可以通过ERK1/2和PI3K/ AKT等信号通路抑制心肌细胞和内皮细胞的凋亡[31]，改善CHD患儿的慢性缺氧以及吸氧或输血等所形成的再灌注过程对内皮细胞产生的影响。在体外培养心肌细胞的实验中，IGF-1可以增加培养的心肌细胞的大小并诱导肌肉组织特定基因的表达[32]。提示ghrelin可能通过GH/IGF途径对心肌细胞的生长发育和发展起到一定的调节作用。CHD患儿长期处于慢性缺氧的状态，随着年龄的增长，心脏负荷也会增加，可继发肺动脉高压及呼吸功能障碍，甚至是充血性心力衰竭等。Ghrelin 可以通过增加心肌细胞的数量和大小，增强心肌细胞收缩力来维持CHD患儿相对稳定的心脏结构和功能；并且ghrelin尚可通过G蛋白耦联激活磷脂酶C来调控Ca2+通道的活性，增加细胞内Ca2+浓度，从而增强心肌收缩力。

此外，ghrelin还可以减轻心功能紊乱，减少心肌中乳酸脱氢酶和肌红蛋白的释放，并抑制心肌中脂质过氧化物及活性氧生成，从而减少对心肌细胞的损伤，并可通过增加心肌中ATP数量，减少ATP消耗来增加心肌细胞的能量供应。在以结扎左冠状动脉方法建立的大鼠心肌梗死后慢性充血性心力衰竭的动物模型中，长期注射外源性ghrelin可以减少试验大鼠恶性心律失常，改善心肌结构和功能，减轻心肌损伤后的重塑及心肌恶病质，增加心肌供血和运动耐量，减轻肌萎缩[33]。因此可以推测，各项研究中CHD患儿的血清ghrelin大多较高可能是机体的一种保护性反应。

Ghrelin对心血管系统的作用还受自主神经系统的调节[34]，它可以抑制心脏交感神经的活性，兴奋心脏和胃肠道的迷走神经，然后经由迷走神经到达延髓的孤束核，通过孤束核进一步调节交感神经活性及心血管功能。Ghrelin与炎症细胞、免疫细胞及炎症反应过程密切相关[35]，可以通过胆碱能抗炎通路发挥抑制心肌肥厚的作用[36]，还可以抑制包括IL-6、IL-8、NF-κB等多种炎症因子的释放与表达，抑制其活性，从而发挥心血管保护功能[37]。

综上所述，ghrelin是营养状态敏感的标志物，随着对ghrelin的结构及生理作用的深入研究，其促进CHD患儿生长发育及改善心脏功能的作用机制逐渐被揭晓。在众多心血管疾病的动物和人体实验中，外源性补充ghrelin也取得了一定的疗效[38-40]，但ghrelin与其他激素之间是否有相互作用，以及ghrelin的替代治疗能否发挥很好的临床效果，尚需要大量的研究及临床试验来认证。Ghrelin有着广泛的生理作用及临床意义，而CHD患儿的治疗方法有限，深入研究ghrelin在CHD患儿中的具体作用机制、途径、受体的分布与种类以及其与其他因子的相互影响，可对研究CHD的发生发展过程提供线索，对开发新型的药物治疗CHD疾病的方法提供方向。

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（本文编辑：蔡虹蔚）

The inf l uence and signif i cances of ghrelin on growth and cardiac function in infants with congenital heart disease

Reviewer:LI Hao, Reviser: ZHU Lingling (The Neonatal Department of Clinical Medical College of Yangzhou University in Jiangsu Province, Yangzhou 225001, Jiangsu, China)

The ghrelin is an endogenous ligand of the growth hormone (GH) secretagogue receptor, which can regulate the secretion of GH, stimulate the appetite, adjust the energy metabolism, and improve the cardiovascular function. Children with congenital heart disease (CHD) usually suffered from malnutrition and growth retardation, which were connected with insufficiency of energy intake, poor absorption, and increase of nutritional requirement, anatomy and the changes of hemodynamics. Many infants with CHD gradually present ventricular dysfunction and growth restriction in their early childhood, which consequently lead to severe complications. Ghrelin is valuable in the early detection of potential CHD, plays an important role in improving the state of malnutrition and protecting the cardiac function, and provides an important reference to explore the new drug therapy for CHD. This review summarized the effects and signif i cances of ghrelin on growth and cardiac function in infants with CHD.

ghrelin； congenital heart disease； malnutrition； cardiac function

10.3969/j.issn.1000-3606.2017.01.017

2016-07-17）