肝豆状核变性合并肾损害1 例报告及文献复习

魏小丰，韩子岩

(1.山西医科大学，山西 太原 030001；2.山西医科大学第二医院，山西 太原 030001)

病例报告

肝豆状核变性合并肾损害1 例报告及文献复习

魏小丰1，韩子岩2

(1.山西医科大学，山西 太原 030001；2.山西医科大学第二医院，山西 太原 030001)

患者，男，19 岁，学生，轻微蛋白尿12 年，脐周隐痛10 年，意向性震颤3 年。2006年山西医科大学第一医院诊断为肝豆状核变性和蛋白尿原因待查。青霉胺治疗后腹痛缓解，维持治疗3 年。2016年12月再发脐周钝痛6 d、烦躁3 d收住山西医科大学第二医院。无家族史。体格检查：体温36.6 ℃、呼吸24 次/min、脉搏76次/min、血压121/50 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kpa)，无意识障碍，全身皮肤黏膜无黄染，无肝掌和蜘蛛痣，心肺无异常，腹部平软，未见胃肠型及蠕动波，无腹壁静脉曲张，腹软，中、下腹压痛阳性，无反跳痛、肌紧张，肝脾肋下未及，双下肢无水肿。步态稳、肌张力正常，生理反射存在，病理反射未引出。眼科裂隙灯检查角膜色素(K-F)环阳性，肝功能检查示丙氨酸氨基转移酶14.6 U/L，门冬氨酸氨基转移酶60.8 U/L，总胆红素25.6 μmol/L，直接胆红素7.5 μmol/L，间接胆红素18.1 μmol/L，白蛋白39.8 g/L。肾功能检查示尿素氮4.4 mmol/L，肌酐85 mmol/L。电解质化验示血钾3.5 mmol/L，血钠129 mmol/L。尿常规检查示潜血(+-)，红细胞15个/μL。肝病四项检查示透明质酸146.3 μg/L，其余正常范围。24 h尿蛋白0.203 g，血清铜蓝蛋白(CP)43.3mg/L，血清铜10.73μmol/L，24h尿铜241.12 μg。腹部彩超示肝实质回声增粗，门静脉增宽，双肾形态正常。诊断：肝豆状核变性合并肾损害。葡萄糖酸锌、青霉胺(PCA)和还原性谷胱甘肽联合治疗症状减轻。

讨 论

肝豆状核变性(HLD)，又称Wilson病(WD)，是一种常染色体隐性遗传病，多见于青少年，男性稍多于女性，由于基因突变导致血清铜蓝蛋白合成减少，导致排铜障碍，铜离子在肝、脑、肾、角膜、骨等处沉积，引起相应器官损害[1]。HLD临床表现缺乏特异性，以血尿、蛋白尿、水肿为早期表现，患者易被误诊为单纯性肾病。肝豆状核变性并发肾病极少见，本文献通过1 例肝豆状核变性合并肾病的病例报告，系统回顾其临床表现、诊断和治疗现状。

HLD多以器官系统受累命名分型，如肝型、脑型、肾型、肝-肾-脑型或混合型等，我国以肝型及脑型较为常见，也有部分女性患者以青春期延迟等生殖内分泌紊乱为首发表现[2]。肾型当属少见类型，而以肾脏损害为首发表现的更少见。HLD肾损害主要表现为蛋白尿和血尿。HLD肾组织的铜沉积量可达正常值的10～20 倍，沉积于近曲和远曲小管以及肾小囊壁层的上皮细胞，造成三者的损害。目前认为蛋白尿和血尿的发生与HLD时肝脏清除能力降低、IgA等球蛋白及其复合物升高相关，属于肾小球继发性IgA 肾病，故肾脏损害已属于HLD中晚期。本病在确诊前2 年已有微量尿蛋白，多次以肾脏疾病就诊，未明确其病因。因此对不明原因的有肾脏损害的青少年患者应做相关的检查，尤其是有HLD家族史的患者，以防误诊。

HLD神经系统症状常出现于确诊后的20～30 年，其病理为脑实质海绵状变性、脱髓鞘及胶质增生。少数以神经系统症状为首诊，主要为椎体外系症状，表现为肌张力障碍、帕金森症、扑翼样震颤、构音障碍、静息性震颤或意向性震颤。有些患者出现认知功能障碍，表现为阿尔茨海默病，部分患者表现为精神异常。此时头颅MRI异常信号主要位于基底神经节，部分病变位于丘脑、脑干，而弥漫性白质异常信号较为少见，有助于确诊。驱铜药物治疗可使头颅核磁共振的异常信号消失，但降铜治疗对已有的精神神经系统症状无明显疗效甚至会加重。有文献报道[3]外科丘脑切开术可以缓解HLD患者震颤。

宗亚楠和孔祥东[4]对35 例确诊HLD的患者ATP7B基因的全部21 个外显子进行了Sanger测序和连锁分析，发现ATP7B基因的7 种新突变，最常见的突变为R778L，基因筛查是肝豆状核变性产前及症状出现前的主要诊断手段。国外指南指出应对肝豆状核变性患者的一级亲属即同胞或子女进行基因筛查[5-6]。

血清转氨酶及/或胆红素升高与自身免疫性肝病难以鉴别，美国肝脏疾病研究学会(AASLD)肝豆状核变性诊疗指南推荐[5]：第一，所有有自身免疫性肝炎表现的患儿；第二，所有有非典型自身免疫性肝炎的成年患者或标准皮质激素治疗不敏感的患者；第三，有非酒精性脂肪肝表现或肝脏病理检查发现有非酒精性脂肪肝改变的患者；第四，任何伴有抗人球蛋白试验(Coombs)阴性的血管内溶血、血清转氨酶轻至中度升高或血清碱性磷酸酶(AKP)(IU/L)/血清总胆红素(mg/dL)比值<2的急性肝功能衰竭患者。

我国指南指出[1]血清铜蓝蛋白(CP)<200 mg/L，加上24 h尿铜≥100 μg或肝铜>25 μg/g(肝干重)可诊断HLD。部分HLD患者CP正常，也不能除外HLD可能，而24 h尿铜高于正常范围，则应该怀疑HLD。

HLD是可以有效控制的遗传性疾病之一，在患者未出现症状或症状轻微时，通过促进铜离子排泄及阻止铜的吸收，缓解病情，延长寿命，预后的关键是早诊断及早治疗。HLD主要治疗药物有铜螯合剂、锌剂、四硫钼酸盐和其他，它们的药理机制分别是促进铜的排泄、阻止铜的吸收。铜螯合制剂包括青霉胺(PCA)、二巯丁二钠(Na—DMS)、二巯基丁二酸(DMSA)、二巯基丙磺酸钠(DMPS)、曲恩汀(Triene)和依地酸钙钠(EDTA)。PCA和DMPS是目前主要治疗HLD的络合剂，DMPS的驱铜效果较PCA好且不良反应较少，但PCA有口服制剂，用药较DMPS方便。曲恩汀较PCA安全性高，耐受性好，不良反应少，可用于一线用药及其维持治疗。锌剂多用于起始、维持、不耐受青霉胺、螯合剂治疗导致锌缺乏及肾功不全者，临床常用的有硫酸锌。对于脑型HLD的药物治疗，青霉胺和曲恩汀可能会使早期神经系统症状恶化，四硫钼酸盐不会加重神经症状。HLD要终身药物治疗，每6个月监测血清铜蓝蛋白、24 h尿铜、肝功能、腹部彩超。治疗期间出现24 h尿铜低于正常范围或全血细胞减少，可能是治疗过度，若出现新的肝脏和/或神经系统症状，意味着治疗不佳。肝移植能解除药物的终身治疗，是肝硬化或肝衰竭患者唯一的有效治疗方法。

[1]中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组，中华医学会神经病学分会神经遗传病学组.肝豆状核变性的诊断与治疗指南[J].中华神经科杂志，2008，41(8)：566-569.

[2]段国英，姚丽英，姚丁.肝型肝豆状核变性的临床特点与早期诊断[J].世界最新医学信息文摘(连续型电子期刊)，2016，16(46)：53-53.

[3]PAL P K，SINHA S，PILLAI S，et al.Successful treatment of tremor in Wilson′s disease by thalamotomy：a case report[J].Mov Disord，2007，22(15)：2287-2290.

[4]宗亚楠，孔祥东.35个肝豆状核变性家系ATP7B基因的突变分析[J].中华医学遗传学杂志，2016，33(1)：30-33.

[5]BREWER G J.Novel therapeutic approaches to the treatment of Wilson′s disease[J].Expert Opin Pharmacother，2006，7(3)：317-324.

[6]European Association for Study of Liver.ESAL clinieal practice guidelines：Wilson′s disease[J].J Hepatol，2012，56(3)：671-685.

2017-03-05

(本文编辑：张荣梅)

魏小丰 (1989— )，女，湖北省咸宁市人，在读硕士。主要从事消化内科工作。