IgG4相关桥本氏甲状腺炎

魏亚玲，李昭英

(1.山西医科大学，山西 太原 030001；2.山西医科大学第一医院，山西 太原 030001)

IgG4相关桥本氏甲状腺炎

魏亚玲1，李昭英2*

(1.山西医科大学，山西 太原 030001；2.山西医科大学第一医院，山西 太原 030001)

目的：总结并描述免疫球蛋白4(IgG4)相关桥本氏甲状腺炎的研究现状。方法：收集近年来国内外对于IgG4相关疾病及IgG4相关甲状腺疾病等文献并做综述。结果：IgG4桥本氏甲状腺炎是一种新的桥本病亚型，这一类型有独特的特点：血浆IgG4水平明显升高，IgG4/IgG比例增加，甲状腺组织具有严重的淋巴细胞浸润、密集的纤维化、滤泡细胞变性、消失等改变，临床上呈现出患病年龄偏低、男性患病比例较高、病情进展更加迅速、更易出现甲状腺功能减低(甲减)等特点。结论：这种新的HT亚型的发现开启了对桥本病崭新的认识，对桥本病的诊断、治疗、预后具有重大意义。

IgG4；桥本氏甲状腺炎；IgG4相关疾病

桥本氏甲状腺炎是一类甲状腺慢性自身免疫性炎症，女性高发，以甲状腺自身抗体甲状腺过氧化物酶抗体(TPOAb)、甲状腺球蛋白抗体(TGAb)高度阳性为主要特征，被认为是甲状腺功能减退(甲减)发生的最重要原因之一，近年来发病率明显升高[1]。自从1912年日本Hashimoto提出这一概念，学者们一直都没有停止过对桥本病的探索。过去，桥本病被认为是已经定义非常清楚的具有明确临床病理学特征的甲状腺疾病，而近些年来研究发现，某类桥本病患者具有一些特殊的临床及病理特征：血清免疫球蛋白4(IgG4)水平明显升高，甲状腺纤维化明显，甲状腺肿大、甲减发生的进展十分迅速，病程很短，处于疾病的早期阶段，糖皮质激素疗效良好等。在临床上，该类型桥本氏甲状腺炎与结节性甲状腺肿、亚急性甲状腺炎、甲状腺肿瘤等甲状腺疾病很容易混淆。2009年Li等[2]第一次报道了这种具有独特的临床病理学特征的桥本病亚型，并将其命名为IgG4相关桥本氏甲状腺炎，这个疾病便成为许多学者目前研究的热点。

1 IgG4和桥本氏甲状腺炎(HT)

1.1 IgG4

免疫球蛋白由脾脏和淋巴结的浆细胞合成，主要包括IgG、IgA、IgE、IgM、IgD五种类型，其中IgG含量最高，约占总含量的75%，在结合补体、参与调理作用、增强免疫细胞吞噬作用等过程中发挥重要作用。IgG按重链氨基酸的不同分为四个亚型：IgG1、IgG2、IgG3、IgG4，不同类型的IgG含量差异很大，如IgG1在血浆中的浓度大约为5～11 mg/mL，而IgG4仅为0.35～0.51 mg/mL。IgG4不像其他的IgG亚型，不同个体IgG4含量差异很大，IgG4的水平范围可以在10 μg/mL～1.4 mg/mL之间波动[3]。由于IgG4具有独特的Fab臂交换的特殊结构，其与抗原的亲和力较弱，不能结合补体C1q和有效激活经典的补体途径，在免疫反应过程中能力较弱，体内IgG4升高只限于极少数疾病，如过敏、寄生虫感染、天疱疮等[3-4]。

1.2 桥本氏甲状腺炎(HT)

HT是1912年由日本学者Hashimoto首先报道，并以其命名，HT又称为慢性淋巴细胞性甲状腺炎(CTL)、自身免疫性甲状腺炎(AIT)。HT是最常见的自身免疫性甲状腺疾病，HT的发病与环境碘异常、病毒感染、遗传等原因相关，是由多个易感基因和环境因素的综合效应导致，T细胞亚群Th1/Th2细胞比例失衡对于该病的发生起到重要作用[5]。HT的特征是甲状腺淋巴细胞广泛浸润，甲状腺自身抗体甲状腺过氧化物酶抗体(TPOAb)、甲状腺球蛋白抗体(TGAb)明显升高，甲状腺滤泡不同程度破坏。随着甲状腺组织慢性炎症的持续作用，甲状腺组织呈现不同程度的纤维化，表现为甲状腺质韧、肿大伴或者不伴有甲状腺结节。HT进展很缓慢，甲状腺组织逐渐破坏，最终结局是甲状腺组织的持续破坏导致临床甲减[6-7]。

2 IgG4相关疾病(IgG4-RD)

2.1 定义

IgG4-RD是一类原因不明的慢性、进行性的自身免疫性疾病，其特征是患者血清IgG4水平明显升高，受累脏器被大量淋巴细胞和IgG4阳性浆细胞浸润，组织出现纤维化改变，最后脏器形成结节性、增生性病变[8]。

2.2 发现与发展

IgG4-RD最初的报道是2001年Hamano发现自身免疫性胰腺炎(AIP)患者血清IgG4免疫球蛋白水平明显升高，伴有胰腺组织显著IgG4阳性浆细胞浸润，且激素治疗疗效良好[9]，在此之后不断进行了IgG4相关疾病探索，后陆续发现许多疾病也出现类似AIP的病变，包括腹膜后纤维化、硬化性胆管炎、淋巴细胞性间质性肺炎、间质性肾炎、肝炎性假瘤、眼眶炎性假瘤及硬化性涎腺炎等疾病。这些疾病均表现为高IgG4血症、受累脏器大量淋巴细胞浸润、类固醇激素治疗有效等特征，发病多见于中、老年男性，呈亚急性，可涉及一个或多个器官，包括中枢神经系统、唾液腺、甲状腺、肺、胰腺、胆管、肝脏、胃肠道、肾脏、前列腺、腹膜后腔和淋巴结，临床症状取决于病变部位，开始相对症状是比较轻微的，直到出现器官肿胀、纤维化、压迫症状，最终器官功能损害才会被注意到[10-11]。第一次发现AIP到IgG4-RD名称确定中间经历了近10 年，直到2010年日本MHLW研究团队正式命名为IGg4相关疾病(IgG4-RD)。

2.3 诊断标准

2011年Umehara 等[8]作出定义并提出诊断标准：单一或多个器官出现弥漫性或者特异性肿大、肿瘤、结节、肥厚等表现；血清IgG4水平≥ 350 mg/dL，IgG4/IgG>40%，IgG4阳性浆细胞>10/HPF；组织学表现为表达IgG4的浆细胞广泛浸润，也可有嗜酸性粒细胞的浸润，席纹样或漩涡样纤维化或存在闭塞性静脉炎。

3 IgG4相关桥本氏甲状腺炎的研究

3.1 IgG4相关甲状腺疾病的发现

从桥本病联系到IgG4相关疾病最初是因为一些学者发现患IgG4相关疾病患者中有很大比例合并有甲状腺功能减退症：Komatsu等[12]研究发现，27%的IgG4-RD患者合并甲减；Watanabe等[13]也发现类似情况，IgG4-RD的患者19%出现了甲状腺功能减退，而且伴有甲状腺肿大和TPOAb、TGAb抗体阳性，组织学显示甲状腺滤泡细胞消失，淋巴细胞浸润；Kawashima等[14]发现HT患者中IgG4升高比例为20.8%。这些发现促使学者们开始了对IgG4相关疾病与甲状腺之间关系的探讨和研究。

3.2 IgG4相关桥本氏甲状腺炎的探索

第一次对IgG4相关桥本氏甲状腺炎的报道是2009年Li等[2]做出描述，他们所报道的这种新的HT亚型的特异性表现是甲状腺组织被IgG4阳性的浆细胞广泛浸润、甲状腺组织具有明显纤维化。他们选取了13 例由于各种不同原因(甲状腺肿大、怀疑甲状腺恶性肿瘤、淋巴瘤)进行甲状腺切除术的HT患者，对切除的甲状腺组织标本进行IgG4免疫组化染色，以IgG4细胞数量>20/HPF和IgG4 /IgG>30%作为分组依据，一组为IgG4相关桥本氏甲状腺炎，另一组为非IgG4相关桥本氏甲状腺炎，他们发现IgG4相关桥本氏甲状腺炎组与非IgG4相关桥本氏甲状腺炎组相比具有独特的临床、血清学、影像学特征：临床上来讲，IgG4 HT组具有年龄偏低、男性比例较高、甲状腺抗体水平较高、弥漫性低回声、病情进展更加迅速、更快接受手术治疗、更易出现甲减等特点；IgG4 HT组血浆IgG4水平明显升高，IgG4/IgG比例增加，行甲状腺切除后，IgG4水平下降，与非IgG4 HT组比较，IgG4 HT组具有严重的淋巴细胞浸润、密集的纤维化、滤泡细胞变性、消失、嗜酸性改变、淋巴滤泡形成等改变。这些组织病理学特征改变与IgG4相关疾病类似。为了更加深入的研究，Li等[15]2010年增加了研究病例数目(n=70)，进而发现IgG4甲状腺炎的发生可能与性别有关，男性多发，且该类型HT患者与非IgG4桥本患者比较，甲状腺自身抗体水平明显升高，弥漫性低回声更加明显，更易发生甲状腺功能减退症，往往需要快速进行手术治疗。研究对象中的5 例进行了甲状腺切除术，术后血浆中IgG4含量明显降低，这一研究更增加了IgG4来源于甲状腺组织的可信性。2012年该研究组成员再次对105 例HT患者进行探索，按之前的标准诊断了28 例IgG4桥本氏甲状腺炎，并进一步分析其与77 例非IgG4桥本氏甲状腺炎的区别[16]。

该研究组总结了IgG4相关性桥本氏甲状腺炎的特征：血清IgG4水平及IgG4/IgG比值明显升高；IgG4 HT患病年龄及男女患病比例差异均小于非IgG4桥本氏甲状腺炎；相较于非IgG4相关HT病情进展迅速，更易发生甲状腺功能减退，需要L-T4替代剂量更大；超声显示甲状腺组织呈现弥漫性的低回声；甲状腺纤维化、淋巴细胞浸润更明显[15-17]。

对于IgG4相关甲状腺疾病的特征，一些研究也得出了类似和不同于该研究组的结论。研究发现IgG4 HT男性发病存在优势，超声显示甲状腺组织呈现弥漫性低回声[17-18]。Jokisch等[19]研究191 例HT、5 例Riedel′s甲状腺炎，同样得出IgG4HT患者年龄、男女比例较低，并且其中23 例(96%)出现纤维化，非IgG4只有13 例(18%)出现纤维化改变。但也有一些研究有不同结论，Takeshima等[20]评估了149 例HT患者血清IgG4的水平和临床特征，他们将HT患者分为IgG4升高组(IgG4>135 mg/dL)和非IgG4升高组(IgG4<135 mg/dL)，发现IgG4桥本患者年龄大于非IgG4升高组，L-T4替代剂量和抗体滴度两组比较，差异无统计学意义。基于IgG4相关疾病的糖皮质激素治疗方式，IgG4相关HT也尝试使用激素治疗，但是有学者认为，激素的使用取决于患者甲状腺纤维化的程度，若甲状腺组织严重纤维化，则激素的使用可能是不理想的[21]。3.3 IgG4相关桥本氏甲状腺炎与Riedel′s甲状腺炎

有研究认为，IgG4 HT是器官特异性甲状腺炎症，仅发生在甲状腺，若累及全身多个器官，则表现为Riedel氏甲状腺炎。Riedel′s甲状腺炎(RT)又称为浸润性纤维化甲状腺炎，1896年由Riedel提出，是一种极其罕见的慢性甲状腺炎症[22]。Takeshima等[20]描述了1988年—2012年日本诊断的10 例Riedel′s甲状腺炎，分析了其特点：RT是一个纤维化炎症疾病，通常出现一个单发的结节，质地十分坚硬，出现甲状腺滤泡细胞破坏，淋巴细胞浸润、闭塞性静脉炎等改变，因严重纤维化、局部组织压力增大、颈部肿胀出现呼吸、吞咽困难、声音嘶哑等表现，患者可出现甲减、甲亢，超声显示存在严重低回声。

Riedel′s甲状腺炎与IgG4桥本病的鉴别：首先，Riedel′s是一个侵入性的甲状腺纤维化炎症，可突破甲状腺被膜浸润到邻近器官，并且与周围组织广泛粘连，IgG4相关HT甲状腺组织通常是有弹性松软的，甲状腺叶划分清楚，在外科手术过程中，甲状腺与周围组织很容易剥离，这一点是Riedel′s甲状腺炎与IgG4相关桥本甲状腺炎的明显区别。再者，Riedel′s甲状腺炎通常伴随全身系统广泛出现纤维化，包括纵隔纤维化、腹膜后纤维化、眶周纤维化、胰腺纤维化等。还有，Riedel′s甲状腺炎患者通常还具有闭塞性静脉炎的特征性表现、自身抗体滴度不高、伴随其他自身免疫性疾病等特点[23-25]。

4 前景与展望

研究认为，IgG4相关桥本病占桥本病的27.03%～42.42%，说明IgG4 HT在HT中并不少见[26]。近10 年的研究让我们认识到这一新的HT亚型，这对于细化桥本病分类具有积极意义，为临床诊断和治疗桥本病提供了一种新的思路。目前对于IgG4相关疾病，使用激素治疗已经取得一些良好效果，那么，对于IgG4相关甲状腺疾病是否可以在发展到甲状腺广泛纤维化、出现甲状腺功能减退症之前使用激素及生物制剂抑制免疫损伤仍然没有统一定论，在激素治疗IgG4甲状腺炎症方面的经验还很稀缺。目前，对于IgG4甲状腺疾病方面的研究还不够全面，尤其是疾病病因、基因、分子方面的研究还需要进一步的完善。

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IgG4-relatedhashimoto′sthyroiditis

WEI Yaling1，LI Zhaoying2

(1.Shanxi Medical University，Taiyuan 030001，China；2.The First Hospital of Shanxi Medical University，Taiyuan 030001，China)

Objective：To summarize and describe the research progress of IgG4 related hashimoto′s thyroiditis.Methods：Collect domestic and international publications involving the IgG4-related diseases and IgG4-related thyroiditis diseases in recent years and make a review.Results：IgG4-related hashimoto′s thyroiditis is a new subtype of hashimoto′s thyroiditis.The unique subtype has distinct features：serum IgG4 concentration and the ratio of IgG4/IgG elevated，a higher grade of stromal fibrosis，lymphoplasmacytic infiltration，and follicular cell degeneration，clinically，IgG4 hashimoto′s thyroiditis was association with younger age and low female-male ratio，more rapid progress and more hypothyroidism.Conclusion：The new finding is one of the greatest revolutions in our understanding，it has great significance to clinical diagnosis，treatment and prognosis.

IgG4；hashimoto′s thyroiditis；IgG4-related disease

1671-8631(2017)09-0685-05

R581

：B

2016-12-30

(本文编辑：张红)

魏亚玲(1991- )，女，内蒙古乌兰察布市人，在读硕士，医师。研究方向：甲状腺相关疾病。

*本文通讯作者：李昭英