抑郁相关性失眠的药物治疗研究进展

张连军

(江苏省荣军医院，江苏 无锡 214035)

抑郁相关性失眠的药物治疗研究进展

张连军

(江苏省荣军医院，江苏 无锡 214035)

失眠是指患者对睡眠时间和(或)质量不满足并影响日间社会功能的一种主观体验[1]。目前，生活节奏加快和工作压力增大导致患者心境低落，继而引发睡眠问题，而伴随着这一问题出现的抑郁状态则相对容易被忽视。失眠和抑郁伴随存在，又互为因果，二者之间存在着较复杂的双向关系，两者反复交替出现不仅导致患者生活质量下降，甚至可能引发其他疾病[2-3]。所以抑郁相关性失眠的治疗显得尤为重要。近年来，精神药理学发展迅速，使得药物治疗在其中扮演了越来越重要的角色。本文针对抑郁相关性失眠的药物研究综述如下，以期对临床工作提供一定的帮助。

1 抗抑郁药在抑郁相关性失眠治疗中的应用

1.1 三环类抗抑郁药

三环类抗抑郁药能有效阻断单胺递质再摄取，促进突触间隙NA、5-HT浓度升高而产生抗抑郁作用。但同时对组胺H1受体具有阻断作用，可导致患者镇静和嗜睡，因此对失眠有一定改善作用。阿米替林是三环类抗抑郁药的代表药物之一。Goerke等[4]对32 例受试者采用随机双盲、阿米替林和安慰剂对照的研究方法，同时进行多导睡眠图监测。阿米替林能缩短受试者睡眠潜伏期，并减少睡眠中觉醒次数，使受试者睡眠效率提高。但阿米替林也使患者慢波睡眠减少，且存在心率加快、排尿困难等不良反应，在临床应用中受到一定限制，一般不作为抑郁性失眠的首选药物。多塞平在小剂量服用时，具有高选择性组胺H1受体拮抗作用，可使主观睡眠质量明显改善，总睡眠时间延长，觉醒次数和时间也分别减少；大剂量多塞平的多受体拮抗作用是导致抗胆碱能反应、心脏传导阻滞等不良反应产生的主要原因，而在小剂量使用时，大大降低了不良反应出现的可能性[5]。Krystal等[6]研究表明，患者在服用小剂量多塞平后，在整个治疗过程中觉醒时间明显减少，总睡眠时间有所改善，亦不存在残留效应、反弹性失眠以及撤药反应。小剂量多塞平因其临床效果显著、不良反应少等特点，目前已作为治疗失眠的推荐药物之一。美国食品和药物管理局(FDA)已批准多塞平3 mg和6 mg用于失眠症的治疗。

1.2 选择性5-HT再摄取抑制剂

帕罗西汀作为选择性5-HT再摄取抑制剂的代表药物之一，可有效改善患者抑郁状态，在一定程度上改善失眠状况，且安全性较好。但帕罗西汀通常使用2～4 周后才发挥作用，并且单独使用对失眠症状的改善不显著。与苯二氮桌类药物相比，帕罗西汀治疗失眠的长期疗效更为显著，也有研究认为帕罗西汀无直接催眠作用，其改善睡眠作用可能与抗抑郁、焦虑疗效相关[7]。吴磊[8]通过150 例患者随机对照临床研究发现，帕罗西汀与小剂量的奥氮平联合使用能显著改善患者抑郁状态，优化睡眠进程，改善睡眠结构；奥氮平通过阻滞5-HT2A、5-HT2C受体使慢波睡眠增加，联合使用小剂量奥氮平可加快显效时间，对睡眠产生持续影响，提高患者的睡眠质量。这与国内的一些研究结果一致[9-10]。但相关的研究样本量较小，结论有待大样本、多中心研究进一步证实。针对抑郁相关性失眠患者，张斌[11]研究了舍曲林治疗前后患者睡眠结构变化与临床疗效的关系，研究发现患者的临床症状和主观睡眠状况在第14天均出现明显改善，随着治疗时间的延长，效果也更加明显，不良反应在整个治疗过程中没有显著增加，患者睡眠效率逐渐提高，睡眠潜伏期逐渐缩短，Ⅲ期睡眠长度和比例都稳步上升。结果表明舍曲林可以有效改善患者抑郁症状，提高睡眠质量，而且起效较快、作用持久。

氟伏沙明为临床常用的抗抑郁药，其改善睡眠的作用机制与其他选择性5-HT再摄取抑制剂有所不同，氟伏沙明改善睡眠与升高褪黑素表达水平相关。一项小样本临床试验[12]应用氟伏沙明对脑梗死后重性抑郁患者进行治疗，采用抑郁自评量表、匹兹堡睡眠质量指数量表(PSQI)等对两组患者进行评分，并同时测量褪黑素表达水平。1 周后，相比于对照组，治疗组的评分均有所改善，褪黑素表达水平也有不同程度提高。由此可见，氟伏沙明有助于缓解患者的抑郁症状和睡眠障碍，而褪黑素表达水平的升高可能是氟伏沙明改善睡眠质量的因素之一。

艾司西酞普兰是西酞普兰的S-异构体，对5-HT转运位点的抑制能力更强，是高选择性的5-HT再摄取抑制剂[13]。丁岩等[14]针对160 例首发重症抑郁伴失眠患者给予艾司西酞普兰口服治疗，在治疗的第7天即显示出明显的抗抑郁效果，这种效果分别在治疗的第14天和第30天时继续得到强化，并且PSQI评分在治疗的第7天也明显降低。由此可见，艾司西酞普兰有效改善了患者抑郁症状，同时也改善了失眠症状。相对于其他选择性5-HT再摄取抑制剂，艾司西酞普兰起效更快，不良反应更少，临床应用较广。研究结果表明[15-16]，艾司西酞普兰与相关中成药的联合使用能显著增加临床疗效。

1.3 去甲肾上腺素能及特异性5-HT能抗抑郁药

米氮平对于5-HT2和5-HT3受体的阻断有利于改善抑郁症状，对5-HT1受体的阻断可发挥镇静作用而利于睡眠。陈静等[17]通过多导睡眠脑电监测，探讨米氮平的治疗效果，治疗4 周后，患者的Ⅲ、Ⅳ期睡眠时间明显延长，觉醒次数减少，总睡眠时间和睡眠效率明显增加。韩惠民等[18]对22 例抑郁伴早醒的患者采用米氮平治疗6 周后，患者抑郁量表评分明显改善，多导睡眠图显示患者睡眠潜伏期缩短，觉醒次数减少，慢性睡眠第一阶段比例降低、第二阶段比例升高，快动眼睡眠期密度降低，总睡眠时间及睡眠维持率都有不同程度提高。与其他抗抑郁药相比，米氮平对抑郁性失眠起效更快，能明显改善抑郁和失眠症状，且不良反应较少，临床对照研究表明米氮平更适合抑郁性失眠患者使用[19-20]。也有相关文献报道，米氮平与相关中药及其制剂联用，有益于发挥中西药各自的优势，最大程度减少不良反应，且易为患者接受[21-22]。

1.4 5-HT受体拮抗和再摄取抑制剂

曲唑酮能选择性阻断5-HT再摄取而缓解抑郁，对组胺受体的阻断作用能在抗抑郁焦虑的同时产生不同程度的镇静作用，通过缩短睡眠潜伏期，减少夜间觉醒次数，改善睡眠连续性，提高睡眠质量[23]。刘登华和蔡俐琼[24]针对伴焦虑抑郁的妇科恶性肿瘤患者的睡眠障碍，探讨曲唑酮治疗的临床疗效和安全性，经过4 周治疗，曲唑酮组患者总睡眠时间延长，睡眠潜伏期缩短，觉醒次数减少，汉密顿抑郁量表(HAMD) 、PSQI和副反应量表(TESS)分值都有不同程度下降，均优于氯硝西泮组。曲唑酮因为不具成瘾性，可以有效改善使用苯二氮桌类药物产生的戒断症状和焦虑症状[25]。曲唑酮作为新型的具有镇静催眠作用的抗抑郁药，应用前景较为广阔。2苯二氮桌类药物在抑郁相关性失眠治疗中的应用

苯二氮桌类药物可以非选择性激动GABAA上不同的α亚基，通过抑制中脑网状结构对皮层的激醒，抑制边缘系统神经元活动，减弱其对网状结构的激活而利于睡眠。其代表药物有咪哒唑仑、艾司唑仑、劳拉西泮等。但此类药物存在残留效应、停药效应等，并具有一定的成瘾性，使其临床应用受到一定限制。新型非苯二氮桌类药物对GABAA上的α1亚基更具选择性，主要发挥催眠作用，以唑吡坦、扎来普隆、右佐匹克隆等为代表。此类药物半衰期较短，有利于降低残余效应，一般不产生日间困倦，因其选择性强，起效较快，不良反应也少，产生药物依赖的风险也较低。

苯二氮桌类药物用于抑郁性失眠的治疗，通常与抗抑郁药联合使用。在药物治疗的初始阶段，根据患者的不同症状选择联合治疗药物的种类和剂量，有益于尽快改善失眠症状，同时协同改善抑郁症状，提高患者依从性。赵新慧[26]将68 例患者随机分成两组，比较佐匹克隆单纯治疗、佐匹克隆与草酸艾司西酞普兰联合治疗两种方案，结果联合用药组对患者睡眠质量改善较为明显。秦松苗[27]研究结果亦表明米氮平联合艾司唑仑治疗慢性失眠疗效显著，治愈率高，安全性好，且不良反应低。

3 褪黑素受体激动剂在抑郁相关性失眠治疗中的应用

对于不能耐受苯二氮桌类药物和对此类药物产生药物依赖患者，褪黑素受体激动剂可作为替代治疗药物。其代表药物有阿戈美拉汀、雷美替胺。阿戈美拉汀是褪黑素受体激动剂，同时对5-HT受体有拮抗作用，因此具有抗抑郁和催眠双重作用，能够改善抑郁相关性失眠。Quera Salva等[28]研究发现阿戈美拉汀可有效提高患者睡眠连续性和睡眠效率，并且能够延长入睡至觉醒时间，增加慢波睡眠比例和δ波频率，使整夜慢波睡眠和δ波分布趋于正常。与抗抑郁药相比，阿戈美拉汀不仅抗抑郁效果较好，也能通过改善患者睡眠潜伏期和睡眠结构，进而治疗抑郁性失眠[29]。同时，阿戈美拉汀在使用时安全性高，不良反应发生率较低，表现出较好的耐受性[30]。

雷美替胺以高选择性激动褪黑素受体MTl和MT2产生催眠作用。临床研究认为[31-32]，雷美替胺对慢性失眠有较好的疗效，而对于短暂性失眠也能明显缩短主观的睡眠潜伏期，延长睡眠时间，并且不影响睡眠结构。2005年FDA批准雷美替胺用于治疗以入睡困难为特点的失眠症，表现出强有力的促进睡眠效果。

4 中医药在抑郁相关性失眠治疗中的应用

中药治疗抑郁相关性失眠，尤其对伴有轻度和中度抑郁的失眠有较好的疗效，且不良反应较少。中医将疏肝解郁或(和)益气养心安神作为主要治疗法则[33]。也有观点认为脾胃功能失调导致的“土壅木郁”“肝脾失调”是抑郁性失眠的主要因素。翟文瑜[34]采用健脾舒肝法治疗抑郁性失眠，将60 例患者随机分为两组，治疗组给予健脾舒肝中药汤剂，对照组给予盐酸帕罗西汀片，分别使用PSQI、HAMD和 Asberg抗抑郁药不良反应量表对两组患者进行评分，结果表明两者在总体疗效、改善抑郁情绪及睡眠整体状况上差异无统计学意义。健脾舒肝法对于肝郁脾虚症候的疗效和睡眠效率、日间功能的改善方面优于帕罗西汀，且不良反应较小。

目前相关临床研究表明中成药对抑郁性失眠也有显著疗效。乌灵胶囊[35]、舒肝解郁胶囊[36]在临床上应用较为广泛，在临床研究中被证明均对抑郁相关性失眠的疗效不弱于单纯西药治疗，且不良反应发生率更低，与西药合用可取得更好的临床效果。

目前，具有镇静作用的抗抑郁药是抑郁相关性失眠治疗的一线药物。针对患者的不同症状，在初始治疗阶段，联合使用苯二氮?儲1类药物有利于尽快改善失眠症状，并可协同改善抑郁状态。米氮平、雷美替胺等新型药物的研发为临床应用提供了更多的选择。临床应用时需要结合患者病情和需要，综合考虑不同药物自身独有的特点，发挥药物治疗的优势，最大程度降低药物不良反应，兼顾改善患者夜间睡眠和日间功能，选择个体化治疗方案。

抗抑郁药治疗抑郁相关性失眠虽有肯定的疗效，但较多的不良反应使患者用药的依从性下降。随着中药及其制剂研究的不断深入，中医药对抑郁性失眠的诊断、药物治疗及临床研究也取得了显著的发展，并显示出一定的潜力。由于中药治疗存在起效慢、个体差异等问题，对中西医结合治疗的探讨也逐步增多，两者结合有利于最大程度发挥各自的优势。但相关的大样本、多中心、随机对照临床试验还很缺乏，尤其对中药及其制剂的作用机制缺乏微观领域的认识。随着各项研究的深入和临床治疗的需求，对于此方面的研究将具有重要意义。

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2016-12-27

(本文编辑：张红)

张连军(1985— )，男，江苏省丹阳市人，硕士学位，主管药师，主要从事医院临床药学工作。