肥厚型心肌病的治疗方法现状与进展

乔 铅，郝应禄，李燕萍

(昆明医科大学第六附属医院 玉溪市人民医院 心内科，云南 玉溪 653100)

·综述·

肥厚型心肌病的治疗方法现状与进展

乔 铅，郝应禄，李燕萍

(昆明医科大学第六附属医院 玉溪市人民医院 心内科，云南 玉溪 653100)

肥厚型心肌病(hypertrophic cardiomyopathy， HCM)是常见的常染色体显性遗传性心脏病，其病因复杂，临床表现多样，临床特征是左心室非对称性的肥厚，且这种肥厚不能用其他心脏疾病或全身疾病来解释。随着HCM诊治手段的不断发展、更新，对HCM认识也越来越深入，其治疗方法亦在不断发展。目前治疗上仍主要以防治并发症(尤其是心源性猝死)、减轻患者症状、延缓疾病进展为主，包括一般治疗、药物治疗和非药物治疗。通过阅读相关文献，就HCM的治疗方法作一综述。

心肌病，肥大性;治疗

肥厚型心肌病(hypertrophic cardiomyopathy，HCM)是一种常见的常染色体显性遗传性心脏病，目前普遍认为其病因约半数以上是由于编码心肌肌节蛋白的基因发生突变。目前的分子遗传学研究表明，至少有40个基因，超过1 400个基因位点突变被证实与HCM的临床表型相关[1-4]。HCM以左心室肥厚为特征，尤其是室间隔肥厚，常表现为不对称性肥厚，导致左心室充盈及血液流出受阻，舒张期顺应性下降。根据左心室流出道压力阶差情况，HCM分为梗阻型、非梗阻型和激发梗阻型。HCM在成人的患病率为0.02%～0.23%，每年的发病率接近每10万人0.3～0.5[5]，我国成年人群发病率约为0.08%[6]，然而也有说法认为目前HCM的患病率可能比估计的更常见[7]。

HCM临床表现多种多样，部分患者没有或仅有轻微症状，部分患者出现心悸、胸闷、胸痛、头晕、晕厥等症状，严重者出现室性心律失常甚至心源性猝死(sudden cardiac death， SCD)。HCM的年病死率为1.3%，年猝死率约为0.9%，是运动员及青少年猝死的常见原因。另外一部分患者还会出现一些非心血管系统的临床表现，譬如学习障碍、智力发育迟滞、感觉异常等。可以通过结合心电图、超声心动图、心脏磁共振甚或基因检测等方法来诊断HCM。对于诊断明确的HCM患者，应早期进行综合全面评估，进而确定合理的治疗方案。

HCM的治疗主要目的在于改善症状，减少合并症和预防猝死。目前的治疗包括一般治疗、药物治疗和非药物治疗。其中，一般治疗主要包括健康规律的生活方式，避免饮酒，避免剧烈运动，避免劳累、情绪激动等。对于高危患者，严格控制活动，尤其避免竞技类体育活动以及高强度的体力劳动。在药物治疗和非药物治疗方面，通过阅读相关文献及参考2014年欧洲心脏病学会(ESC)肥厚型心肌病诊治指南[5]从以下几种情况进行综述。

1 有左心室流出道(left ventricular outflow tract，LVOT)梗阻患者的治疗

1.1药物治疗 β受体阻滞剂在20世纪60年代即开始应用于HCM治疗，目前仍然是治疗HCM或梗阻性肥厚型心肌病(hypertrophic obstructive cardiomyopath， HOCM)的临床一线药物之一。β受体阻滞剂可以明显改善劳力性呼吸困难、心绞痛等症状，其有效率在初始用药时可达60%～80%。另外，β受体阻滞剂可以预防激发状态下左心室流出道梗阻加重，但在静息状态下对流出道压力阶差影响不大[8]，其原因可能是由于激发状态下β受体阻滞剂更能抑制交感神经兴奋性。β受体阻滞剂使用通常从小剂量开始，根据心率、血压、流出道压力阶差水平等逐渐调整至最大耐受量，在无不良反应的前提下应坚持长期甚至终身服药，避免突然停药。当β受体阻滞剂治疗效果不佳时，可考虑合用丙吡胺治疗。丙吡胺是Ⅰa类抗心律失常药物的一种，具有较强的负性肌力作用，可以通过减弱心肌收缩力，提高外周血管阻力来发挥作用。此药物使用过程中应注意监测QT间期是否延长，要控制QTc间期不超过480 ms[5]。丙吡胺一方面有抗心律失常作用，另一反面也致心律失常，应尽量避免与胺碘酮或索他洛尔连用。当β受体阻滞剂禁忌或无效时，对于重度的流出道梗阻患者(压差≥100 mmHg)或严重肺动脉高压患者，可考虑严密监测下予维拉帕米或地尔硫卓治疗。其机制是通过阻断心肌细胞的钙离子通道，从而降低心肌收缩力，进而改善心室舒张功能。但对于二氢吡啶类钙通道阻滞剂，并不推荐应用于HOCM的治疗[9]。可谨慎使用低剂量袢利尿剂或噻嗪类利尿剂降低心脏负荷，改善呼吸困难。动静脉扩张剂(包括硝酸盐类和磷脂酶抑制剂)会加剧左心室流出道梗阻的症状，应避免使用；洋地黄类药物由于其正性肌力作用亦应避免使用。

1.2侵入性治疗 一般认为左心室流出道压力阶差≥50 mmHg是考虑侵入性治疗的指征。对于左心室流出道压力阶差≥50 mmHg且伴有中重度临床症状(NYHK心功能分级Ⅲ～Ⅳ级)，和(或)在最大剂量药物治疗下仍有劳力性或反复发作晕厥的患者，应考虑侵入性治疗，以减轻流出道梗阻。

1.2.1外科手术 目的主要是扩宽左心室流出道，降低左心室流出道压力阶差，以改善症状，提高运动耐力。1968年Morrow等[10]首次报道室间隔心肌切除，此后，通过外科手术治疗HOCM已近50年，在90%以上的病例中，室间隔心肌切除术可降低左心室流出道压力阶差和收缩期前向运动导致的二尖瓣返流，同时改善患者的症状和运动耐力，提高生活质量[11]。随着手术技术的不断发展与完善，目前的术式已经由Morrow经典术式发展为改良术式，改良扩大Morrow手术消除LVOT梗阻疗效优于经典术式[12]，且被认为是治疗HOCM的有效手段，可以减轻梗阻，改善中期预后[13-14]。李海清等[15]甚至在此基础上运用RPR技术(R，resection，肥厚肌肉扩大切除；P，plication，二尖瓣前叶折叠；R，release，二尖瓣异常瓣下结构松解)治疗复杂HOCM。外科手术治疗HOCM的并发症主要有房室结阻滞、室间隔缺损、主动脉返流。

1.2.2经皮室间隔心肌化学消融术( percutaneous transluminal septal myocardial ablation， PTSMA) 该方法是选择性的将无水乙醇注入室间隔动脉(通常为左前降支的第一间隔支)，致室间隔发生局部梗死，以此来减轻室间隔的肥厚程度，使左心室流出道增宽，从而降低左心室流出道压力阶差，进而改善患者症状，提高生活质量。由于此法相对于外科手术创伤小、恢复快、操作简单很快得到了广泛发展。上官海娟等[16]回顾分析61例行PTSMA治疗的HOCM患者的临床资料后认为PTSMA能显著降低HOCM患者室间隔厚度及左心室流出道压力阶差，改善患者症状，近期疗效安全可靠。刘蓉等[17]对227例PTSMA治疗的HOCM患者的研究亦显示PTSMA能改善HOCM患者的症状，且长期预后良好。该治疗方法最主要的非致死性并发症为房室传导阻滞(7%～20%)[18]。由于室间隔血供多样化，无水乙醇注射前必须行心肌造影超声心动图检查，如造影剂不能完全定位于室间隔基底部，需放弃化学消融术。

1.2.3射频导管消融术(radiofrequency catheter ablation， RFCA) 由于心脏间隔支动脉在不同人之间存在一定的解剖变异，且并非总是与梗阻部位相匹配，因此在一定程度上限制了PTSMA的效果，此外，若无水乙醇向非间隔支动脉渗漏，可能会造成严重而广泛的心肌坏死，其后果严重[19]。Armistead等[20]在1984年首次在外科手术中利用射频能量治疗LVOT梗阻。目前RFCA主要用于治疗心律失常。该技术的机制是经导管释放的射频电流进入组织，使组织内温度升高，细胞内外水分蒸发，从而在局部产生界限清楚的凝固性坏死。此法既避免了外科手术的较大创伤，也不同于PTSMA。PTSMA造成的心肌损伤类似心肌梗死，其间可能有岛状存活心肌，易形成恶性心律失常。另外，RFCA可在靶目标处直接消融，不受间隔支动脉解剖变异的影响。近些年，随着RFCA技术的不断发展，在欧美国家RFCA已作为一种替代方法陆续应用于部分HOCM的治疗中[21-22]。目前研究中RFCA治疗HOCM在降低LVOT压力阶差、改善症状、减少室间隔厚度等方面表现出了一定的效果，其并发症有术后死亡、需永久起搏器植入、发生恶性心律失常、心包压塞等[23]。目前RFCA治疗HOCM尚处于起步阶段，消融部位、消融范围、消融能量及温度选择等均存在较大异质性，尚无标准的治疗方案，但对于部分不适合行PTSMA或外科手术的患者来说，此法不失为一种可行的替代方案。继PTSMA之后室间隔RFCA可能是另一个非外科治疗HOCM的新选择。

1.2.4起搏器植入 起搏器植入治疗HOCM的机制是通过房室同步、改变心室激动顺序，使右室心尖部最先发生心室激动，从而将室间隔激动提前，并减轻收缩期二尖瓣前叶前向运动，进而减少左心室流出道压力阶差，改善症状。在2014年ESC肥厚型心肌病的诊治指南中对于有症状的成年HOCM患者，如不适合或不愿考虑其他侵入性室间隔减容手术，或患者有其他起搏器植入指征时，可考虑行短房室延迟(AV间期)的永久性房室顺序起搏器植入。当有室间隔心肌减容术和化学消融术禁忌证，或手术治疗后极易形成传导阻滞的HCM患者，在静息或诱发时左心室流出道压差≥50 mmHg、窦性心律且有药物治疗无法缓解的症状时，可考虑植入有优化AV间期的房室顺序起搏器来减轻流出道梗阻或协助药物治疗；对于在静息或诱发时左心室流出道压差≥50 mmHg、窦性心律且药物治疗无法缓解症状，同时有埋藏式心脏复律除颤器(implantable cardioverter defibrillators， ICD)植入指征时，可考虑植入双腔ICD[5]。

2 无左心室流出道梗阻患者的治疗

2.1并发心力衰竭时的治疗

2.1.1药物治疗 对于无左心室流出道梗阻的HCM心力衰竭患者，纽约心脏学会(NYHA)心功能Ⅱ～Ⅳ级，且左心室射血分数≥50%时，可使用β受体阻滞剂、维拉帕米或地尔硫卓，同时予小剂量的袢利尿剂或噻嗪类利尿剂以改善心力衰竭症状；对于左心室射血分数<50%的患者，在袢利尿剂利尿基础上可使用血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)类[ACEI不耐受时可考虑选择肾上腺素能受体结合剂(ARB)类]联合β受体阻滞剂以改善心力衰竭症状，并降低患者住院和早期死亡风险；对于左心室射血分数<50%，且存在永久性心房颤动的患者，可使用小剂量地高辛控制心室率。

2.1.2其他治疗 2014年ESC肥厚型心肌病诊治指南指出[5]， HCM患者如左心室流出道压力阶差<30 mmHg，药物治疗无效，NYHA心功能Ⅱ～Ⅳ级，左心室射血分数<50%且合并左束支传导阻滞伴QRS间期>120 ms时，可行心脏再同步化治疗(cardiac resynchronization therapy， CRT)；对于最佳药物治疗无效或顽固性室性心律失常伴左心室射血分数<50%，且症状符合NYHA心功能Ⅲ～Ⅳ级的患者，或左心室射血分数正常(≥50%)但合并舒张功能障碍造成严重的药物难治者，可考虑原位心脏移植；在一部分最佳药物和器械治疗均无效，且适合心脏移植的终末期心力衰竭患者中，可考虑行左心室辅助装置治疗(left ventricular assist device， LVAD)，以改善症状并降低因心力衰竭恶化的住院风险和等待移植过程中的病死率。

2.2并发心绞痛的治疗 对于无左心室流出道梗阻或阻塞性冠状动脉疾病证据的心绞痛样胸痛患者，可考虑予β受体阻滞剂和钙通道阻滞剂，必要时为缓解症状，可考虑口服硝酸盐类药物。

3 HCM患者并发心房颤动的治疗

HCM患者心房颤动的患病率是普通人群的4～6倍，有报道其患病率在18%～28%之间[24]。对于左心室流出道梗阻和左心室射血分数正常的新发心房颤动患者应避免使用地高辛和IC类抗心律失常药。阵发性、持续性或永久性心房颤动的患者，采用β受体阻滞剂和非二氢吡啶类钙通道阻滞剂(维拉帕米、地尔硫卓)单独或联合应用控制心室率；当无法满意控制心室率时，可考虑行房室结消融及永久起搏器植入术[5]。近期新发的心房颤动患者可通过直流电复律或使用胺碘酮复律，以实现节律控制，复律后维持窦性心律应考虑胺碘酮；若存在药物难控制的症状或无法服用抗心律失常药时，如无严重的左心房扩大，可考虑射频消融治疗。因HCM-AF人群栓塞事件的发生风险最高可达30%[25]，与窦性心律者相比缺血性卒中发生率高出8倍[24]，心房颤动的发作显著增加HCM患者的心力衰竭及脑卒中发病率，故而抗凝治疗对其预后至关重要。2014年ESC肥厚型心肌病诊治指南中推荐HCM患者合并心房颤动时应启动抗凝治疗，不必应用CHADS2和CHA2DS2-VASC评分进行栓塞风险评估[5]。即使恢复窦性心律仍需终身口服抗凝药物。若维生素K拮抗剂不能使用时可考虑新型口服抗凝药(NOAC)，如直接凝血酶抑制剂(达比加群)、Ⅹa因子抑制剂(利伐沙班)。抗凝治疗过程中需使用HAS-BLED评分评估出血风险。

4 心脏性猝死(sudden cardiac death， SCD)的预防

成人HCM总体心血管病死率为1%～2%/年，其主要死因为心脏性猝死、心力衰竭和血栓栓塞。成年人左心室肥厚最大厚度≥30 mm、不明原因的晕厥、非持续性室性心动过速(non sustained ventricular tachycardia， NSVT)和猝死家族史是主要的猝死危险因素。HCM患者应尽量避免参与竞技体育和剧烈的体力活动，尤其是有心脏性猝死或左心室流出道梗阻的危险因素时。对于因室性心动过速或心室颤动而发生心脏骤停的患者或自发性持续性室性心动过速引起晕厥或血流动力学异常的患者[5]，若期待寿命>1年，可考虑植入ICD。若患者年龄≥16岁，无室性心动过速/心室颤动后复苏或自发性持续性室性心动过速引起的晕厥或血流动力学改变，应采用HCM 5年SCD风险评估方程式评估5年猝死风险。对于预计5年猝死风险≥6%且预期寿命>1年的患者，可考虑ICD植入；对于预计5年猝死风险<6%但≥4%，预期寿命>1年的患者，也可考虑ICD植入；对于预计5年猝死风险<4%的患者一般不考虑ICD植入。

5 遗传信息指导下的精准医疗

HCM是常见的常染色体显性遗传性心脏病，并且是单基因心血管疾病中最为常见的疾病[26]。HCM基因突变主要是通过改变心肌收缩力、影响心肌细胞对钙离子的敏感性、影响心肌细胞能量代谢等方式来引起心肌重构，因此新的治疗手段可集中于针对这些方面进行改善[3]。首先，心肌肌小节的相关基因发生突变，尤其是粗肌丝相关基因MYH7的突变，严重影响肌纤维产生张力，使得心肌代偿性增生肥厚[27]，因此高选择性的心肌球蛋白抑制剂可能成为此类基因突变的治疗手段[28]。其次，在几乎所有突变类型的HCM患者中，心肌细胞对钙离子的敏感性及亲和力均有所增加，有实验证据证明通过抑制钙离子与肌钙蛋白C结合可实现心肌细胞对钙离子敏感性的下调[29-30]，肌丝对钙离子敏感性下降可以延缓或预防HCM的发展[31]，故钙离子减敏剂未来或许会成为HCM的治疗药物之一。再次，针对基因突变导致的能量代谢异常，增加心肌能量储备的药物能够有效改善心力衰竭症状[32]。

随着HCM诊治手段的不断发展、更新，对HCM认识逐渐深入，其治疗方法亦在不断发展。目前治疗上仍主要以防治并发症(尤其是心源性猝死)、减轻患者症状、延缓疾病进展为主，包括一般治疗、药物治疗和非药物治疗。近10 多年来，药物治疗及非药物治疗均取得了很大进展。非药物治疗方面除去传统的外科手术外，还可以采用PTSMA、RFCA、起搏器、ICD、CRT等方法。另外，随着基因工程研究的不断深入，精准基因治疗在未来可能会成为治疗该病的重要手段。

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郝应禄，Email: yingluhao@aliyun.com

R542.2

A

1004-583X(2017)12-1100-05

10.3969/j.issn.1004-583X.2017.12.021

2017-07-18 编辑:武峪峰