脑缺血预处理对脑保护作用机制的研究进展

马 飞，邹玉安，张 力

(1.河北北方学院，河北 张家口 075000；2.河北北方学院附属第一医院 神经内科，河北 张家口 075000)

·综述·

脑缺血预处理对脑保护作用机制的研究进展

马 飞1，邹玉安2，张 力1

(1.河北北方学院，河北 张家口 075000；2.河北北方学院附属第一医院 神经内科，河北 张家口 075000)

脑缺血预处理(cerebralischemicpreconditioning，CIP)是人们近年来发现的机体内源性脑损伤保护机制，即预先给予轻微、短暂性、亚致死性缺血可以产生确切的脑保护效应以及此后对持续脑缺血/再灌注损伤的耐受，从而抑制神经元的凋亡，促进梗死区血管的生成，改善神经功能，最终发挥脑保护作用。通过激活和动员机体内在的保护机制来改善脑缺血再灌注损伤造成的神经损害有望成为防治缺血缺氧性脑病的新策略，本文拟对这一机制的研究现状予以综述。

脑缺血；凋亡；促神经修复

脑血管病尤其是缺血性脑血管病是危害人类健康与生命的常见病和多发病，随着我国步入老龄化社会，脑血管病的发病率在逐年升高。脑血管病由于发病率高、致残率高，病死率高及并发症多，严重危害人民健康，已成为我国居民首位死亡原因[1]。目前缺血性脑血管病临床治疗策略是：急性期给予溶栓疗法，其中重组组织型纤溶酶原激活剂(recombinanttissueplasminogenactivator，rt-PA)静脉溶栓治疗是目前国际上公认的有效治疗手段[2]；但由于其治疗时间窗窄，许多患者错过最佳治疗时机，而且溶栓指征评估因禁忌证多等问题大大限制其临床应用[3]；错过溶栓时机或不宜溶栓的患者给予稳定斑块、抗血小板聚集药物、神经营养药物及相关康复治疗，疗效也不太令人满意。在不断探索中，近年来人们发现缺血预处理能有效减轻动物心、脑、肾等缺血/再灌注损伤，这为探索治疗缺血性脑血管病的方法提供了新方向。

1 脑缺血预处理(cerebral ischemic preconditioning，CIP)和脑缺血耐受(cerebral ischemic tolerance，CIT)的概念

CIP最早由Murry等[4]于1986年在犬心肌缺血模型中发现的。1990年，Kitagawa等[5]在沙鼠脑缺血的实验研究中首次提出CIP的概念。CIP指预先给予轻微、短暂性、亚致死性缺血可以产生确切的脑保护效应以及此后对持续脑缺血/再灌注损伤的耐受，其主要作用有缩小脑梗死体积、减轻脑肿胀、降低血脑屏障通透性、改善神经功能等。这种CIP诱导脑组织对后续致死性脑缺血产生迟发性的抵抗能力的现象称为CIT。随着医学研究的不断深入和发展，对脑缺血的发生及损伤机制的认识和探索领域不断扩大和加深，其中关于CIP引起的CIT对脑保护的研究成为近年来国内外关注的重点和热点之一，通过激活和动员机体内在的保护机制来提高神经组织对缺血性损伤的耐受有望成为缺血缺氧性脑病防治的新策略之一。CIT对脑卒中尤其重要，阐明CIP信号通路/分子机制将有助于为脑卒中的治疗提供新思路与方法。

2 CIP对缺血再灌注损伤的的保护机制

CIP产生CIT确切机制尚未研究清楚，但大都认为预处理通过刺激多个感受器和信号分子机制产生对大脑的保护作用，CIT的产生涉及多个相互关联的信号通路的激活，最终达到减少神经损伤和促进神经保护的级联反应的发生[6]。这些级联反应会持续一段时间。CIP可激活多种蛋白质和信号通路，保护线粒体免受缺血损伤[7]。总之，CIP通过促进神经元修复、抗凋亡、抗氧化损伤、抑制炎症反应、维持能量代谢以及促进血管生成等作用来达到其保护作用。

2.1 激活部分离子通道和受体

2.1.1 谷氨酸通路 谷氨酸兴奋性毒性是脑卒中后神经细胞损伤的罪魁祸首[8]。随着缺血缺氧后ATP水平的下降，谷氨酸受体受到影响。这归因于突触可塑性受损和谷氨酸的积累[9]。高浓度的谷氨酸过度激活N-甲基-D-天冬氨酸受体(N-methyl-D-aspartatereceptor，NMDA)，钙离子大量内流，导致兴奋性神经元死亡[10]。NMDA受体的轻度激活是诱导缺血性耐受所必需的，而这可能通过一种涉及核因子κB(NF-κB)和肿瘤坏死因子的自适应途径[7，11]。NMDA受体的激活产生的神经保护作用是通过抑制c-Jun氨基末端激酶(JNK)的应激激活、激活细胞外信号调节激酶(ERK1/2)和蛋白激酶B(AKT1)、保持正常的环磷酸腺苷(cAMP)反应元件(CREB)活性来实现的[12]。研究发现胶质细胞谷氨酸转运体-1上调(GLT-1)的表达有助于诱导CIT[13]。

2.1.2 一氧化氮合酶(NOS)NMDA级联刺激的另一个关键角色是一氧化氮(NO)[14]。NO无论在体内还是体外的预处理模型中的作用都占有重要地位，但其确切机制还不十分清楚。在一个新生大鼠模型中，低氧预适应所产生的耐受性的过程中内皮型一氧化氮合酶(Endothelialnitricoxidesynthase，eNOS)发挥了重要作用，而神经元型一氧化氮合酶(Neuronalnitricoxidesynthase，nNOS)并未参与其中[15]。大鼠海马在低氧预适应所产生的保护作用可被NOS抑制剂(7-硝基吲唑)所阻断[16]，提示NOS可诱导缺血性耐受。基因敲除eNOS和nNOS的小鼠在快速CIP后建立局灶性缺血再灌注模型，脑梗死体积没有缩小，而野生型小鼠CIP产生了缺血性耐受[17]，说明NO在CIT分子机制中发挥重要作用。异氟醚预处理和CIP诱导新生大鼠产生神经保护作用的过程中，诱导型一氧化氮合酶(induciblenitricoxidesynthase，iNOS)发挥了重要作用[18]。缺氧预处理可缓解蛛网膜下腔出血引起的血管痉挛，eNOS参与了这一机制[19]，这为预处理应用到出血性卒中提供了新思路。

2.1.3 其他CIP可激活腺苷A1受体[20]、ATP敏感性钾通道[21]、Toll样受体(Toll-likereceptors，TLRs)[22]等，进一步激活下游信号转导通路，最终可导致胞内蛋白激酶、磷酸酰肌醇3-激酶、蛋白激酶C(ProteinkinaseC，PKC)[23]的一系列级联反应，作用于离子通道或效应分子(如转录因子、缺氧诱导因子-1、干扰素调节因子3/7等)，从而引起一系列促存活因子包括热休克蛋白(heatshockproteins，HSP)、超氧化物歧化酶(superoxidedismutase，SOD)、脑源性神经营养因子(brainderivedneurotrophicfactor，BDNF)、促红细胞生成素(erythropoietin，EPO)、血红素加氧酶1(hemeoxygenase，HO-1)及血管内皮生长因子(vascularendothelialgrowthfactor，VEGF)等的表达上调，最终可发挥抗凋亡、抗氧化损伤、抑制炎症反应、维持能量代谢以及促进损伤修复等作用。

2.2 促神经修复作用CIP可以诱导修复基因的表达发挥保护细胞的作用，并促进神经再生和血管生成。研究发现CIP能够促进祖细胞的存活和分化，生长因子的表达也随之增多[24]。CIP可以促进许多生长因子包括成纤维生长因子、表皮生长因子、转化生长因子β1、BDNF、EPO、VEGF、神经胶质源生长因子等[25]的表达，这些生长因子发挥了神经保护作用[26]。Picard-Riera等[27]认为新生的胶质细胞和神经元前体的出现可能是对CIP产生的神经修复反应，神经元的替换、自我修复以及神经营养物质的释放是神经再生的重要方式。CIP促进的血管再生过程在神经元的再生中发挥着重要作用，内源性祖细胞增殖过程中发挥神经元修复及保护神经元的作用。

脑缺血后可引起机体组织器官“微环境”发生变化，包括细胞、分子、基因水平的改变，同时根据缺血的程度启动了保护或损伤机制。严重的致死性缺血带来损伤后果，而非致死性缺血可激活生存信号通路而产生脑保护作用。神经再生是重要脑保护机制之一，神经再生与内源性神经干细胞的激活、分化、增殖、迁移关系密切。大量实验研究证实：CIP可通过多条途径促进内源性神经干细胞的增殖、分化[28]，促进细胞的存活和再生，从而减少梗死面积。

2.3 抑制神经元凋亡CIP可通过多种途径抑制神经细胞的凋亡，减少脑梗死的体积，改善脑梗死后的神经功能恢复，而其机制远没有研究清楚，仍需进一步实验研究来揭示其内在联系及机制。下面主要介绍CIP对常见凋亡相关因子的作用及其机制的研究现状。

2.3.1 真核因子(nuclearfactorofkappaB，NF-κB)NF-κB在真核细胞内大量存在，其作用主要参与细胞内的信息传递并导致相应基因表达。神经系统所有类型的细胞都有其存在，参与了突触信号的转导、神经塑形、发育，在神经变性、免疫、氧化应激、炎症反应和细胞凋亡等方面也发挥作用。CIP通过抑制NF-κB过度活化，并介导NF-κB一系列相关级联反应，从而降低梗死灶体积、提高脑缺血损伤的神经细胞的存活率[29]。

2.3.2bcl-2基因家族bcl-2基因家族是调控细胞凋亡中的重要因子，根据其所发挥的作用分为两类，一类可抑制凋亡，已发现的有bcl-2、bcl-xl、bag-1、mcl-2与一些病毒基因等；另一类促进凋亡，有bax、bcl-xs、bad、bak等。bcl-2与bax是其中研究最多的一对基因，二者比值对决定细胞命运起着关键作用，当bcl-2/bax比值下降便发挥诱导细胞凋亡的作用；当bcl-2表达量上升，bax与bcl-2则形成稳定的bcl-2/bax异源二聚体，导致bcl-2/bax比值上升，从而阻抑细胞凋亡。CIP可诱导bcl-2蛋白表达上调，抑制Bax蛋白表达，从而使bcl-2/bax比值升高，抑制细胞凋亡，发挥脑保护作用[30]。

2.3.3P53P53是由393个氨基酸组成的转录因子，参与了细胞周期调控、细胞分化的过程，在基因调节、凋亡和肿瘤抑制等亦有重要作用。在病理情况如DNA损害、缺血和兴奋性中毒等损伤机制中，P53可促进凋亡乃至导致神经细胞死亡。在脑缺血后P53表达可促进神经元死亡。CIP可能通过抑制局灶脑缺血后半暗区P53基因的表达、阻抑线粒体P53通路的激活[31]等途径抑制神经元凋亡而发挥脑保护作用。

2.3.4Caspase-3 根据细胞凋亡机制可将凋亡分为Caspase依赖性和非Caspase依赖的凋亡，其中以前者为主。Caspase依赖的凋亡途径主要有3条通路：死亡受体通路、线粒体/细胞色素C通路与内质网通路。这3条通路级联激活的必经之路是凋亡效应者(effeetors)Caspase-3。CIP可通过下调Caspase-3的表达而抑制其通路诱导的凋亡，从而发挥脑保护作用[32]。非Caspase依赖的凋亡为凋亡诱导因子(apoptosisinducingfactor，AIF)介导，它可以直接导致DNA损伤，最终导致细胞凋亡，CIP可抑制AIF的释放达到保护细胞存活的作用[33]。

2.3.5p38MAPKp38MAPK是MAPK家族中的重要成员，是一种相对分子质量为38 000的酪氨酸磷酸化蛋白。脑缺血再灌注损伤可激活p38MAPK信号通路促进脑神经元凋亡[34]。p38MAPK可能通过诱导c-myc表达增强、促使p53的磷酸化、激活c-jun和c-fos、诱导Bax的转位等途径调控凋亡，也可能参与了Fas/Fasl介导的凋亡通路。CIP可能通过抑制p38MAPK的磷酸化、阻抑其激活，下调HSP27及Bax的表达，上调Bcl-2的表达，从而抑制凋亡发挥保护神经元的作用[35]。修丽梅等[36]认为无创远端肢体CIP对大鼠脑缺血再灌注损伤保护作用的机制可能是通过降低p38MAPK信号通路活性、减少Caspase-8和Caspase-3蛋白表达抑制神经元的凋亡。有研究发现，肢体缺血后处理可通过下调p38MAPK-ATF2通路来抑制脑缺血再灌注损伤引起的神经元凋亡[37]。

2.4 促进血管生成

2.4.1 缺氧诱导因子1(HIF-1)HIF-1可促进EPO基因的转录，后来发现该因子可调控多种低氧反应基因的转录，并可能参与了对低氧反应的信号转导。CIP主要是通过HIF-1促进EPO表达上调[38]，促进血管生成，保护存活神经元；促进热休克蛋白70(heatshockprotein70，HSP70)的表达增加[39]，保护线粒体、抑制神经元的凋亡，发挥脑保护作用；亦可诱导其下游靶基因HO-1[40]及VEGF表达[38，41]；HIF-1还可以上调VEGFR-1、VEGFR-2的转录，加强VEGF的生物学活性，最终达到保护存活的神经元，促进毛细血管再生，参与CIT。

2.4.2VEGFVEGF是一种相对分子质量为45 000二聚糖，可通过特异性促血管内皮细胞生长、增强新血管的生成而促进局灶性脑缺血后的神经元恢复[42]。研究表明，VEGF在体外是一种特异地作用于内皮细胞的强作用的内皮细胞有丝分裂原；在体内可使血管的通透性增高，促进新生血管形成[43]。VEGF需与其受体(主要有VEGFR-l和VEGFR-2)结合发挥生物学效应，其受体只存在于血管内皮细胞中，其中发挥主导作用的受体是VEGFR-2；VEGF与其受体结合后触发细胞内的信号转导机制，诱导内皮细胞增殖与分化，最终促进血管新生。新的研究发现VEGF-C和VEGFR-3在CIP产生缺血性耐受的过程中发挥了重要作用[44]。CIP可增强VEGF的表达[45]，促进血管生成，改善脑缺氧环境，抑制脑细胞凋亡，参与CIT，发挥脑保护作用。

2.4.3 内皮祖细胞(endothelialprogenitorcells，EPCs) 循环外周血中存在能分化为血管内皮细胞的前体细胞即血管EPCs，当生理或病理因素刺激时可从骨髓动员到外周血参与损伤血管的修复，CIP促进了EPCs的动员并增强了其功能[46-47]。张旭东等[48]研究发现CIP能促进脑缺血再灌注损伤大鼠EPCs的动员，从而促进了缺血区脑组织血管新生。

2.5 通过调节自噬 真核细胞在受到信号诱导后激活其自身自噬溶酶体系统，将其所包裹的自身细胞质内异物、损伤和衰老的细胞器等物质降解，从而实现细胞本身的代谢和某些细胞器的更新，达到维持细胞内环境的稳态和促进细胞的存活的过程，对细胞生长、器官正常发育具有重要的作用。大量的研究证实CIP可通过多条通路诱导自噬达到抗损伤、保护器官功能的作用[49-51]。

3 展望

CIP产生CIT的机制虽然已经得到人们的大量关注，并已经取得令人瞩目的成果，但还有很多机制仍未阐明，人们已经发现了肢体远端预处理对器官缺血性损伤的保护作用，这对未来通过这一策略治疗缺血性脑血管提供了一个可能的途径，如果尽早的将这一保护机制研究清楚并指导临床治疗，将会对人类健康做出重大贡献。

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河北省医学科学研究重点课题计划项目(20150054)

邹玉安，Email:zya8857111@sohu.com

R

A

1004-583X(2017)04-0360-05

10.3969/j.issn.1004-583X.2017.04.022

2016-12-15 编辑:张卫国