肺癌诊断方法的现状

2017-03-07张城

临床医药文献杂志(电子版) 2017年7期

关键词：低剂量标志物肺癌

张城

（浙江省平阳县浙鳌高级中学，浙江温州 325401）

·综述·

肺癌诊断方法的现状

张城

（浙江省平阳县浙鳌高级中学，浙江温州 325401）

肺癌作为目前治愈率不高的恶性肿瘤之一，一个重要的原因是肺癌诊断和筛查的手段不够完善。目前常规的手段有胸部X光片和低剂量螺旋CT，以及对血液中肿瘤标志物的检测，已经在临床上引用的肿瘤标记物存在特异性不够、准确性和敏感度不高等缺点，基于基因技术的发展，最近研究出的新型血清标记分子有望在肺癌的早期诊断和筛查中做出重大贡献。

肺癌；肿瘤标志物；早期检测

肺癌是当今世界发病率和死亡率都很高的恶性肿瘤，在我国，由于工业化带来的环境污染，以及吸烟者人数的增加，加之进入老龄化社会以来肺癌的发病率呈逐年增长趋势，而在我国肺癌患者的死亡率很高，导致肺癌成为死亡率最高的恶性肿瘤的原因之一是缺乏早期诊断方法和敏感的筛查指标。

肺癌分为两大类—小细胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）和非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）其中，临床诊断出的绝大多数肺癌属于NSCLC，而NSCLC按组织分类可分为鳞状细胞癌（SCC）以及腺癌（ADC）。针对肺癌诊断的方法，目前应用较多的胸部X线检测、低剂量螺旋CT检测、血清中肿瘤标志物检测，以及最近分子生物学在肺癌方面的研究，可通过对肺癌相关基因以及特定基因甲基化、小分子RNA（miRNA）等等的检测来对肺癌进行针对和筛查。

1 胸部X光片和低剂量螺旋CT

胸部X光片是诊断肺部疾病的重要手段，通过胸片可以看到全部的胸部结构，而且简单经济，是检查肺癌的最常规最基础的手段。但胸部X光片在检测肺癌上也体现出一定的局限性，虽然通过胸片可以看到胸部结构的全貌，但在成像上组织之间出现互相重叠的现象致使某些区域例如心后、纵隔旁等区域的病变不能清除的显示出来，而且胸片的分辨率相对较低，使得其对小病灶或是隐蔽区的病灶不够敏感。而低剂量螺旋CT相对于胸部X光片有更高的分辨率，能检测出胸片无法检出的肺部小结节，而且CT检查能发现胸片不易发现的隐藏部位的病灶。研究表明，低剂量螺旋CT相较于胸部X光片能更多地发现早期肺癌，而且低剂量的CT相较于常规CT患者所受的X线照射剂量更少，对机器的损伤更小，但作为肺癌普查的一种手段，低剂量螺旋CT的成本较胸片更高，而且可能出现过度诊断的问题，例如有统计调查表明，低剂量螺旋CT检测出来的结节有很大一部分为良性结节，且部分患者在接受低剂量螺旋CT检测之后进行了后续的有创检查而没有发现肺癌。

2 血液中标记分子的检测

单一的肺癌检测方法可能造成漏检、错检以及对肿瘤的类型判断有误。因此对肺癌的早期筛查和诊断需要综合多种方法。而通过检测血液中的标记分子来对肺癌进行诊断，有比较好的可重复性而且数据可量化，而且有较高的敏感性和特异性。

2.1 常见的肺癌肿瘤标志物

肿瘤标志物是指在肿瘤发生、发展、转移的过程中，由癌细胞而来的量少的活性物质。常见的肺癌肿瘤标志物是CEA（癌胚抗原）、CA199（糖类抗原19-9）、CA125（糖类抗原125）、NSE（神经元特异性烯醇化酶）、CYFRA21-1（细胞角蛋白19片段），通过对这五种肿瘤标志物的联合检测来辅助鉴定肺癌的类型，判断肺癌的发展状态和病理状态。

CEA是一种在人类胚胎时期表达的具有胚胎特异性抗原的酸性糖蛋白，该蛋白一般只在胚胎时期才特异性表达，正常人的组织不会表达该蛋白，在正常人体血清中的含量很低，为10 μg/L，但在肿瘤组织中此蛋白会重新表达，伴随着肿瘤的发展，其在血清中的含量会有相应变化，是一种广谱肿瘤标志物。在肺癌诊治中发现，血清中CEA含量升高的程度与癌细胞的数量以及肺癌的发展程度相关，而且肺腺癌患者血清中的CEA含量要明显高于鳞癌和小细胞肺癌，对肺腺癌的敏感性很高，因此CEA对肺腺癌的临床诊断价值较高。

CA125在正常人体内多个器官的上皮细胞中都表达的一种糖类抗原，由于细胞间连接以及基底膜的阻隔，健康人体内的CA125很难从上皮细胞进入到血液中，正常的在血清中的含量很低，当患者组织发生癌变时，之前存在的阻隔被破坏或者消失，CA125进入血液中，使得血液中CA125的含量明显高于正常水平。有研究表明针对肺腺癌、肺鳞癌、小细胞肺癌，CA125的敏感度依次为62.5%、47.8%、27.8%，可以看出CA125对肺腺癌的敏感度较高。

CA199也是一种肿瘤相关的低聚糖抗原。CA199首先发现是在恶性消化道肿瘤中，其血清含量明显升高，后来在乳腺癌、子宫癌、肺癌前列腺癌等其他的恶性肿瘤中，其血清浓度也有所升高。专门针对肺癌的研究中发现，肺癌患者血清中的CA199含量比良性肿瘤患者以及无患病健康人的对照组中的CA199血清含量明显升高，但不同类型的肺癌患者中CA199血清含量无明显差异。临床上可通过对血液中CA199含量的连续检测可以对病情发展、预后效果有所掌握，也可作为对肿瘤复发估计的参考。

NSE是特异性地由神经内分泌细胞核神经元分泌的一种酸性蛋白酶，SCLC属于神经内分泌起源的一种肿瘤。因此NSE作为诊断SCLC的重要标志物之一。研究表明，在正常人体内，NSE含量低于12.5 μg/L，而SCLC患者血清中NSE的含量高于10 μg/L，而且高于其他类型肺癌患者的含量。目前NSE是SCLC最敏感最特异的肿瘤标志物，可用来鉴别肺癌的类型以及判断患者的预后情况。且在SCLC经过首次化疗后，由于患者体内的肿瘤细胞被破坏，NSE被释放进血液中，在一段时间内可检测到一次明显的升高，NSE的含量检测也是监测治疗疗效的指标之一。

CYFRA21-1是主要存在于单层上皮细胞中酸性多肽。CYFRA21-1是角蛋白中的一种，正常情况下，该多肽不会分泌到血液中。角蛋白是组成细胞中间丝的重要组成成分，正常细胞的角蛋白有一定的表达量，但在癌细胞中会出现过量表达，当癌细胞坏死或溶解时，CYFRA21-1会释放到血液中。临床研究表明，CYFRA21-1对肺鳞癌的敏感性要比肺腺癌和SCLC高，而且对鳞癌的不同时期的敏感度都较高，临床上对肺鳞癌的诊断价值比较高。

2.2 近年来对新的肺癌肿瘤标志物检测的研究

常规的肿瘤标志物的敏感性、特异性以及准确率有待提高。目前随着基因检测技术的发展，更多的特异性强、准确率高的肿瘤标志物正在被研究和应用。

2.2.1 FHIT基因的缺失

FHIT（fragile histidine triad）基因是一种跨脆性位点，与HIT蛋白质家族的基因高度同源的基因。研究表明，在大部分的肺鳞癌患者中检测出来FHIT基因的缺失，而且部分吸烟患者的癌前病变中可以检测到FHIT基因微卫星缺失。检测痰脱落细胞中的FHIT基因，可作为诊断肺癌癌前病变以及肺鳞癌的辅助手段。

2.2.2 p16基因甲基化

p16是一种细胞周期调节基因，是传统意义上的抑癌基因。在肺癌组中p16的表达明显缺失。而常见的p16表达缺失原因，除了基因突变外，5-CpG岛的甲基化是重要原因。临床研究表明，p16的超甲基化在肺磷癌组织和癌变前的病灶组织中都有出现。也有研究表明，不同分期的NSCLC患者的p16甲基化阳性率都较高，而且对周围型肺癌的检出率也较高。目前认为，p16甲基化或突变可以应用于肺癌的早期检测和诊断。

2.2.3 miRNA

miRNAs是广泛地存在于细胞内的非编码RNA，目前认为的主要功能是通过指导RISC（RNA-induced silencing complex）降解与之互补配对的目标mRNA，进而在转录后水平上调控基因表达。研究表明，与正常的肺组织相比，肺鳞癌组织中有15种miRNA的表达出现异常，可以选择其中诊断敏感度较好的miRNA来发展成为临床应用。另外有研究表明人体的不同组织和器官中的miRNA会进入到外周血中，该研究有助于对癌症早期进行诊断，通过高通量小RNA分析技术，鉴定NSCLC的早期血清学标记miR-25和miR-223。

2.2.4 端粒酶

端粒是人体细胞中染色体末端的一部分，正常细胞随着每一次的细胞分裂复制，细胞的端粒就变短一点，直到端粒被耗尽，细胞会启动自我凋亡机制。而恶性肿瘤细胞能不断的复制分裂，不受端粒长度减少的限制，一部分原因是恶性肿瘤细胞中存在一种端粒酶。端粒酶是一种逆转录酶，能以自身的RNA作为模板合成端粒DNA，使得细胞能保持端粒的长度而拥有无限分裂的能力。端粒酶在84%～95%的恶性肿瘤中都能被检测出来，也可以作为一种广谱肿瘤标志物。研究表明，在肺癌患者的支气管刷落细胞和肺泡灌洗液中，端粒酶有很高的阳性检出率，在原位癌标本中阳性检出率甚至高达100%，所以结合其他的检测手段，端粒酶的检测是早期肺癌检查的良好标志物。