儿童非酒精性脂肪性肝病的诊断进展

李 婧， 戚伶俐， 吴 捷

(1 中国医科大学附属盛京医院 小儿消化科， 沈阳 110004； 2 吉林大学第一医院 小儿消化科， 长春 130012)

儿童非酒精性脂肪性肝病的诊断进展

李 婧1， 戚伶俐2， 吴 捷1

(1 中国医科大学附属盛京医院 小儿消化科， 沈阳 110004； 2 吉林大学第一医院 小儿消化科， 长春 130012)

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)已成为儿童最常见的慢性肝病之一，其临床表现缺乏特异性，目前诊断主要根据临床症状结合辅助检查。其中，血清肝脏酶谱、血脂谱、稳态模型胰岛素抵抗指数临床应用较多，而细胞角蛋白18、空腹甘油三酯血糖指数等有可能成为儿童NAFLD诊断的新指标。超声、MRI、CT等影像学检查对儿童NAFLD诊断均有局限性，但肝脏脂肪变性定量诊断技术和声辐射力脉冲弹性成像检测技术未来可能有较高应用价值。关于NAFLD的多种评分方法有待进一步研究验证。目前肝活组织检查仍为儿童NAFLD诊断的“金标准”。对儿童NAFLD最新研究进展进行总结，并对相关实验室指标及影像学检查的诊断价值加以讨论。

脂肪肝； 诊断； 儿童； 综述

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是一种与胰岛素抵抗(IR)和遗传易感密切相关的代谢应激性肝损伤，其病理学改变与酒精性肝病(ALD)类似，但患者无过量饮酒史[1]。近几年，随着生活水平的提高、生活方式及饮食结构改变，儿童NAFLD发病率日益升高，已成为儿童慢性肝病的主要原因之一[2]。据临床流行病学资料[3-4]显示，在世界范围内，儿童NAFLD平均发病率为7.6%，肥胖儿童NAFLD的发病率可达到34.2%；我国儿童NAFLD发病率为2.1%，肥胖儿童发病率则高达68.2%。儿童NAFLD的发病风险因素包括基因多态性、肥胖、不良饮食及生活习惯、IR、内分泌紊乱、糖脂代谢紊乱、胎儿宫内生长迟缓等，其中肥胖、基因多态性、IR为主要风险因素并可能在疾病进展中起重要作用[2,5-6]。

NAFLD病理阶段包括：非酒精性单纯性脂肪肝(NAFL)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)及其相关肝硬化和肝细胞癌[1]。儿童NAFLD如未早期发现并加以干预，可表现为慢性进展性病理及临床过程，发展为肝硬化、肝细胞癌等终末期肝病[7]，须引起重视。但因其临床表现缺乏特异性，辅助检查在疾病早期诊断中发挥重要作用。目前成人NAFLD的实验室检查、影像学检查及病理学诊断标准日益完善，不过尚无明确的儿童NAFLD诊疗指南。本文将对儿童NAFLD诊断的最新研究进展加以综述，并对相关实验室指标及影像学检查的诊断价值加以讨论。

1 实验室检查

NAFLD患儿可伴血清肝脏酶谱异常和血脂谱异常，但均不能作为独立诊断指标，而细胞角蛋白18(cytokeratin-18，CK-18)、稳态模型胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)等指标正受到学者的广泛关注。

1.1 血清肝脏酶谱、血脂谱 血清肝脏酶谱升高常为NAFLD患儿就诊的主要原因，包括AST、ALT、GGT[7-9]。研究[10]发现，除外感染、药物等原因，约85%ALT升高的肥胖患儿存在NAFLD ，而随着NAFLD严重程度加重，AST诊断价值高于ALT[8]。但是也有许多NAFLD患者并不出现肝脏酶谱升高[11]，故不能单纯依赖肝脏酶谱水平诊断儿童NAFLD。

NAFLD患者常伴血脂代谢异常，表现为甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、载脂蛋白B(apoB)水平显著升高，而高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、载脂蛋白A1(apoA1)水平下降[7,12]。

1.2 HOMA-IR、空腹甘油三酯血糖指数(triglyceride × glucose index，TyG) 目前普遍认为NAFLD的发病机制以IR为重要环节，或与以IR为基础的代谢综合征相关[7]，故IR相关指标可能对NAFLD有诊断价值。IR指的是组织对胰岛素介导的细胞作用的反应减少，即胰岛素敏感性降低，患者胰岛素分泌能力正常，而全身组织对胰岛素利用障碍，进而引起糖代谢异常，IR与儿童肥胖和心脏代谢风险增加密切相关[13]。相比于“金标准”——高胰岛素-正常葡萄糖钳夹技术，HOMA-IR应用更加方便，是当前用于评价IR的常用指标。研究[8-9]表明，NAFLD患者空腹胰岛素水平和空腹血糖水平均有所升高， HOMA-IR指数和肝脏酶谱水平随肝脏脂肪化程度加重而升高，提示这些指标可能有助于NAFLD的筛查和病情评价。另有研究[14]证实，TyG也可诊断IR，并与HOMA-IR指数一致性较高，通过统计学分析可计算出TyG用于诊断IR[14]和NAFLD[15]的阈值，故TyG有望成为诊断儿童IR和NAFLD的新指标。

1.3 细胞角蛋白18(CK-18) CK-18是肝细胞中一种主要中间丝蛋白，由大约70个细胞骨架分子构成，属于中间丝体家族，参与包括有丝分裂、应激反应和细胞周期进程等一系列细胞过程[16]。在肝细胞凋亡过程中，CK-18被半胱氨酸蛋白酶(caspase)裂解产生CK-18片段释放入血，而在坏死过程中，完整的CK-18会被释放入血[17-18]。CK-18被caspase裂解存在Asp238和Asp396两个位点，其中仅在裂解后暴露的位于387-396的新表位为M30特异结合位点，因此M30抗体识别的CK-18片段可作为肝细胞凋亡的生物标志，而M65抗体不仅可识别caspase裂解产生的CK-18片段，也可识别完整的CK-18[17-18]，二者联合检测有助于判断肝细胞损伤形式，辅助评价NAFLD病情。研究[19]表明，NAFLD患儿血清CK-18片段水平显著升高，并有助于鉴别NAFL和NASH，判断肝纤维化进展情况。此外，组织多肽特异性抗原(tissue polypeptide specific antigen，TPS)为CK-18上的M3抗原决定簇，在上皮源性细胞凋亡过程中大量释放入血，目前作为肿瘤标志物被广泛研究，有成人研究[20]表明TPS为诊断NAFLD的可靠指标，并在超重或肥胖患者减重后下降。虽然大量研究阐明了CK-18片段与NAFLD的相关性，但肝细胞凋亡和血清CK-18片段升高不仅见于NAFLD，亦见于包括病毒性肝炎、酒精性肝炎、自身免疫性肝炎等疾病在内的其他肝脏炎症性疾病和上皮源性肿瘤等[16-18]，故目前CK-18片段只能用于NAFLD确诊患者的病情评估[2]，尚不能作为儿童NAFLD的诊断标准。

1.4 其他 研究[21]表明，随血清尿酸水平升高，NAFLD患者肝组织损伤程度加重，但其对儿童NAFLD诊断价值尚存争议[22]。正五聚蛋白3[23]、超敏C反应蛋白[9]等炎症因子可能有助于鉴别NAFL和NASH。氧化应激作为NAFLD发病及进展的核心环节，相关指标如活性氧代谢产物、抗氧化标志物等可能存在诊断价值[24]。此外，脂肪细胞因子[25]、生长激素、胰岛素样生长因子1和胰岛素样生长因子结合蛋白3[26]、成纤维细胞生长因子21[27]、IL-1受体拮抗剂[27]、色素上皮衍生因子[27]、血清疾病特异性微小RNA-34a[28]等指标可能均与NAFLD相关。值得关注的是，人类基因组中存在很多与NAFLD相关的基因片段，故基因检测可能预测儿童NAFLD的发生[29]，而与基因多态性相关的NAFLD可不伴IR[30]，实验室检查结果与肥胖/代谢性NAFLD可能存在差异。

2 影像学检查

影像学检查对诊断儿童NAFLD有重要价值，血清肝脏酶谱联合肝脏超声是目前诊断儿童NAFLD最常用的手段。肝脏MRI、CT的准确性优于超声，但临床应用受限，而肝脏脂肪变性定量诊断技术(controlled attenuation parameter，CAP)、声辐射力脉冲弹性成像(acoustic radiation force impulse，ARFI)技术有望成为诊断儿童NAFLD的新手段。

2.1 肝脏超声检查 肝脏超声是现阶段儿童NAFLD最常用的影像学检查，具有安全无创、价格低廉、无辐射等优点，对肝脏脂肪浸润情况及病变范围有较好的评价，敏感度为91.6%，特异度为50.7%[31]，但超声无法检出低程度脂肪浸润(<20%)[6]，无法鉴别NAFL和NASH，不能定量诊断，而且其准确性很大程度上依赖于操作者的技术水平[7]，具有一定主观性。

2.2 肝脏MRI及CT 相比于超声，肝脏MRI检查敏感度、特异度更高，但其价格昂贵、耗时长、对幼龄儿童需要镇静[6]，难以广泛应用。核磁共振波谱学(magnetic resonance spectroscopy，MRS)比MRI诊断价值更高，其敏感度为100%，特异度为97%[6]；磁共振弹性成像(magnetic resonance elastography，MRE)诊断NAFLD准确性高并能定量检测肝脏脂肪化程度[26]，但这两种检查方法均和MRI相似，有较多限制且对设备要求较高，难以普及。肝脏CT虽特异度高(100%)，但敏感度(82%)较差[7]，且辐射量较大，不适宜在儿童中广泛应用。

2.3 肝脏脂肪变性定量诊断技术(CAP) CAP基于瞬时弹性成像装置(Fibroscan®Echosens, Paris, France)获得的射频超声信号，其超声衰减系数约3.5 MHz，需在肝脏弹性测定技术(vibration controlled transient elastography，VCTE)基础上应用，可在某种程度上对儿童NAFLD进行定量诊断[32]。CAP安全无创、无需镇静、无辐射、价格低廉、不依赖于检验者的技术水平、可重复性高、能定量诊断，还能同时应用VCTE对肝脏是否发生纤维化或纤维化程度进行检测，因此CAP对诊断儿童NAFLD有较大应用前景，对其深入研究寻找诊断阈值，可能有助于儿童NAFLD的定量诊断、预后判断、随访及动态观察病情变化方面获得新进展。

2.4 声辐射力脉冲弹性成像(ARFI) ARFI检测技术衍生于传统超声，其简便准确、安全无创、实时、可重复性强，在诊断成人肝脏疾病中已获得广泛应用。其原理是利用超声探头向组织发射声脉冲波，使组织产生微小形变，组织弹性不同则产生的形变大小不同[33]。与既往瞬时弹性成像技术比较，ARFI可与二维超声相结合，更为直观地反映组织弹性[33]。ARFI可判断NAFLD患者肝脏纤维化严重程度，并有助于鉴别NAFL和NASH[34]，儿童研究[35]发现ARFI值与肝脏酶谱异常有显著相关性，表明ARFI可能在未来成为儿童NAFLD及相关肝脏病变的一种新型非侵袭性检测手段。

3 评分方法

NAFLD存在多种评分方法，如脂肪变、活动度和纤维化积分(steatosis, activity, fibrosis score，SAF)，NAFLD活动度评分(NAFLD activity score，NAS)，APRI指数(AST/platelet ratio index)，FIB-4指数等。目前应用较为广泛的是由NASH临床研究网络病理学会(NASH-CRN)提出的NAS，该评分系统以肝活组织检查为基础，结合14个病理组织学指标，用于NAFLD的病理学诊断[36]。目前成人NAFLD病理学诊断需常规进行NAS评分，NAS<3分可排除NASH，NAS>4分可诊断NASH，介于两者之间为NASH可能[1,36]；规定不伴有小叶内炎症、气球样变和纤维化但肝脂肪变>33%者为NAFL，脂肪变未达到该程度者仅称为肝细胞脂肪变[1,36]。然而与既往所有指南强调NAS的重要性不同，2016年欧洲肝病学会年会发布的欧洲NAFLD诊疗指南首次提出采用肝脂肪变、SAF评估NAFLD患者肝组织学[37]。尽管如此，因各成人评分方法评价儿童NAFLD能力有限，且儿童NAFLD病理学改变与成人不完全一致，故研究者一直在探索儿童NAFLD的评分方法。

有学者基于患儿年龄、腰围和TG提出儿童NAFLD纤维化指数(pediatric NAFLD fibrosis index，PNFI)，对NAFLD患儿肝纤维化进展作出评价，以替代肝活组织检查[38]，但随后研究[39]发现该指数无法准确评价NAFLD患儿病情，故在此基础上加以改善，应用ALT、ALP、PLT和GGT建立模型，提出一个更为完善的儿童NAFLD评分系统——儿童NAFLD纤维化指数(pediatric NAFLD fibrosis score，PNFS)，并通过肝活组织检查证实出现肝脏进展性纤维化的NAFLD患儿PNFS明显升高，且较比其他评分方法，该评分系统更加准确，数据易采集，但尚有待更大样本研究以证实其准确性[40]，以期在未来替代肝活组织检查而广泛应用。

4 病理学检查

肝活组织检查目前仍是诊断NAFLD的“金标准”[28]，能够判断肝脏脂肪化程度、炎症程度、是否发生纤维化及纤维化程度，明确疾病进展情况，进行分期，作出鉴别诊断。目前成人NAFLD指南推荐对NAFLD进行病理学诊断和临床疗效评价需常规进行NAS评分和肝纤维化分期，其中肝纤维化分期根据病理组织学特征分为0～4期：0期，无纤维化；1a，肝腺泡3区轻度窦周纤维化；1b，肝腺泡3区中度窦周纤维化；1c，仅有门静脉周围纤维化；2，肝腺泡3区窦周纤维化合并门静脉周围纤维化；3，桥接纤维化；4，高度可疑或确诊肝硬化，包括NASH合并肝硬化、脂肪性肝硬化以及隐源性肝硬化(因为肝脂肪变和炎症随着肝纤维化进展而减轻)[1]。但病理学诊断准确性受到取材部位的影响，且属于有创检查，不适合用于儿童NAFLD的筛查。

5 鉴别诊断

因儿童NAFLD临床表现缺乏特异性，患儿常在体检时偶然发现，或因肝功能异常、腹部不适就诊，故作出诊断前应仔细询问病史，完善辅助检查，如有必要需进行肝活组织检查，以防误诊。需注意的是，与其他肝病所致转氨酶升高不同，NASH患者转氨酶升高常有如下特点：(1)通常为轻度升高，多在正常值上限的2～3倍以内，甚至仅为正常值范围偏高，而5～10倍以上增高者较少见；(2)持续时间长，短期内一般无明显波动，除非能够有效控制体质量；(3)通常无临床症状，鲜见肝炎相关表现；(4)以ALT升高为主，AST/ALT<1，即使发生脂肪性肝硬化，其比值亦小于1.3；(5)通常合并GGT轻度至中度增高，偶尔有ALP轻度升高；(6)除非发展到进展期肝病，一般很少伴随胆红素、白蛋白和凝血功能的改变[41]。另外，儿童肝功能异常，即使肝脏病理诊断为NASH，还需进行尿有机酸气相色谱、血氨基酸、血游离肉碱+酯酰肉碱串联质谱分析检查及相关基因检查，以除外代谢性疾病[42]。

6 总结

综上所述，儿童NAFLD发病率逐年升高，但临床表现缺乏特异性，故寻找合适检测手段对该病进行筛查尤为重要。目前血清肝脏酶谱和血脂谱是临床常用的实验室指标，但均不能确诊，而CK-18、TyG等正受到学者的广泛关注，可能成为评价患儿病情的新诊断指标。在影像学检查方面，肝脏超声、MRI、CT均有局限性；CAP、AFRI技术能够对NAFLD严重程度进行定量评估，有望在未来成为儿童NAFLD及相关肝脏病变的新型非侵袭性检测手段。临床存在多种NAFLD评分方法，其中PNFS专门适用于儿童，但准确性尚需大样本研究。目前肝活组织检查仍是诊断NAFLD的“金标准”。因儿童NAFLD尚无明确的诊疗指南，因此寻找操作简便、安全无创、准确度高的实验室指标、影像学检查方法或评分系统用于儿童NAFLD的筛查、诊断和病情评价，将具有深刻的临床意义。

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Researchadvancesinthediagnosisofnonalcoholicfattyliverdiseaseinchildren

LIJing,QILingli,WUJie.

(DepartmentofPediatricGastroenterology,ShengjingHospitalofChinaMedicalUniversity,Shenyang110004,China)

Nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) has become one of the most common chronic liver diseases in children. Since the clinical manifestations of NAFLD lack specificity, the diagnosis of this disease is mainly based on clinical symptoms and auxiliary examinations. Serum liver enzymes, blood lipid levels and homeostasis model assessment of insulin resistance are commonly used in clinical practice, and cytokeratin-18, triglyceride glucose index may become new markers for the diagnosis of NAFLD in children. Imaging examinations such as ultrasound, magnetic resonance imaging and computed tomography have their own limitations in the diagnosis of NAFLD in children, while controlled attenuation parameter and acoustic radiation force impulse may have a high value in future. The scoring systems for NAFLD need to be validated by clinical research. At present, liver biopsy remains the “gold standard” for the diagnosis of NAFLD in children. This article summarizes the latest research advances in NAFLD in children and discusses the diagnostic values of laboratory markers and imaging examinations.

fatty liver; diagnosis; child； review

R575.5

A

1001-5256(2017)10-2025-05

10.3969/j.issn.1001-5256.2017.10.038

2017-05-22；

2017-07-06。

李婧(1994-)，女，主要从事小儿消化系统疾病研究。

吴捷，电子信箱：wujiedoc@163.com。

引证本文：LI J, QI LL, WU J. Research advances in the diagnosis of nonalcoholic fatty liver disease in children[J]. J Clin Hepatol, 2017, 33(10): 2025-2029. (in Chinese)

李婧， 戚伶俐， 吴捷. 儿童非酒精性脂肪性肝病的诊断进展[J]. 临床肝胆病杂志, 2017, 33(10): 2025-2029.

(本文编辑：朱 晶)