槐耳颗粒联合经肝动脉化疗栓塞术治疗肝细胞癌的研究进展

董德硕， 刘兆玉

(中国医科大学附属盛京医院 放射科， 沈阳 110004)

槐耳颗粒联合经肝动脉化疗栓塞术治疗肝细胞癌的研究进展

董德硕， 刘兆玉

(中国医科大学附属盛京医院 放射科， 沈阳 110004)

肝细胞癌起病隐匿，发现时多数已失去手术机会，主要采用经肝动脉化疗栓塞术(TACE)姑息治疗。然而反复TACE会导致缺氧诱导因子1(HIF-1)及血管内皮生长因子(VEGF)高表达、肝损伤、免疫功能降低，远期疗效并不理想，槐耳颗粒的引入有望改变这一现状。槐耳颗粒通过阻滞细胞周期、诱导细胞凋亡、抑制细胞增殖与侵袭、阻断乙型肝炎-肝细胞癌途径发挥抗肿瘤作用，同时，槐耳颗粒作为肝细胞癌辅助用药在多方面弥补TACE的不足之处，有效抑制HIF-1α及VEGF高表达、改善肝损伤、提高免疫力、增强化疗药效果并逆转耐药。槐耳颗粒与TACE联合治疗肝细胞癌优势显著，两者协同作用提高了抗肿瘤疗效及近、远期生存率。

癌, 肝细胞; 槐耳颗粒; 化学栓塞, 治疗性; 综述

原发性肝癌是世界第5大高发恶性肿瘤，死亡率居癌症死因第2位[1]，其中90%以上为肝细胞癌(HCC)。HCC缺乏早期症状，发现时大部分处于中晚期，仅有20%～30%的患者有机会接受外科切除或肝移植治疗[2]。经肝动脉化疗栓塞术(TACE)是不可切除HCC的首选姑息治疗方法[3]。尽管TACE能够有效控制癌灶，但术后复发、转移率较高[4]。HCC的全身治疗对于解决这一问题具有良好前景，但应用分子靶向药物索拉非尼的不良反应严重、价格高昂，使得槐耳颗粒以低毒性、疗效确切的特点进入人们的视野。目前，已有文献证实槐耳颗粒对TACE有良好的辅助治疗效果，二者联合应用可获得较单纯应用TACE更高的瘤体稳定率和患者生存率，显著改善了HCC的治疗结局。

1 槐耳颗粒的抗肿瘤作用机制

1.1 阻滞细胞周期、抑制细胞增殖、诱导细胞凋亡 HCC是一种细胞周期性疾病，其发生发展是细胞增殖失控、凋亡受阻的结果。Hu等[5]发现槐耳水提物可作用于HCC SKHEP-1细胞系，通过p18信号通路阻滞细胞周期于G0/G1期、下调Lamin B1蛋白并上调NOV蛋白抑制细胞增殖、激活caspase-3和PARP基因诱导细胞凋亡。Zhang等[6]发现槐耳水提物可激活JNK信号通路、下调细胞周期相关基因β-catenin和cyclin D1表达、阻滞细胞周期于S期以杀伤HCC HepG2、Bel7402细胞系。Bao等[7]证实槐耳中的多糖成分(Huaier polysaccharide,HP)通过p38 MAPK信号通路诱导HCC细胞凋亡。综上可见，槐耳颗粒可通过多种途径阻滞细胞周期、抑制细胞增殖、诱导细胞凋亡，对HCC细胞起到杀伤作用。

1.2 抑制细胞侵袭与转移 HCC进展迅速、发生转移早，是其预后不良、死亡率高的主要原因。肿瘤转移是由多基因参与、多信号通路交叉调控的复杂过程，上皮间质转化(epithelial-mesenchymal transition，EMT)是其中重要环节。 Zheng等[8-9]证实HP可通过抑制p13k/Akt信号通路，抑制星形细胞上调基因1(astrocyte elevated gene-1,AEG-1)shRNA表达，进而阻断HCC MHCC97-H细胞系的EMT。Hu等[5]发现槐耳水提物可通过上调上皮细胞标志物E-cadherin、下调间叶细胞标记物N-cadherin和TCF8/ZEB1，阻断HCC SKHEP-1细胞系的EMT。由此可见，槐耳颗粒能够通过阻断EMT来抑制HCC的侵袭与转移。

1.3 阻断乙型肝炎-HCC途径 肝硬化与HCC关系密切，肝炎后肝硬化是HCC的最常见原因，50%～85%的HCC患者合并肝硬化改变[10]。Li等[11]构建小鼠肝硬化、HCC模型，病理学检查显示，诱癌肝硬化加灌服槐耳组癌变率显著低于单纯诱癌组和诱癌肝硬化组，等级相关分析显示槐耳多糖蛋白在肝硬化及后续癌变过程的各个阶段发挥作用。研究表明槐耳能够通过阻断乙型肝炎-HCC途径，干预癌灶的形成。

2 TACE治疗HCC的作用机制及局限性

TACE通过栓塞HCC主要供血动脉及局部化疗减轻肿瘤负荷，巴塞罗那分期指南将TACE作为巴塞罗那分期B期HCC的标准治疗方法。然而，TACE尚有一些局限性导致其远期疗效不理想：(1)TACE术后癌灶及癌旁组织局部缺血缺氧，导致血清缺氧诱导因子(hypoxia-inducible factor，HIF)1α、血管内皮生长因子(VEGF)水平增高，HIF-1α和VEGF刺激HCC新生血管形成，造成残存肿瘤的进展、转移；(2)多次、大范围栓塞对HCC患者的肝功能、免疫功能损伤较重，可能导致其无法耐受后续TACE治疗；(3)HCC化疗效果不佳。因此，寻找一种低毒性、疗效显著的辅助药物以弥补TACE的不足之处势在必行。

3 槐耳颗粒联合TACE治疗HCC的作用机制及优势

3.1 抑制HIF-1α高表达 HIF-1α是在低氧条件下仍具有转录活性的一类转录因子，调控缺氧反应基因的转录与表达，使肿瘤细胞对缺氧发生适应性改变。在HCC生长过程中，新生血管的形成滞后于肿瘤实质生长，癌灶始终处于相对缺血、缺氧状态，同时TACE栓塞HCC供血动脉，造成局部急性缺血、缺氧，均可引起HIF-1α表达增加[12]。HIF-1α与低氧反应元件结合，引发下游PDGF-β、VEGF等基因转录，进而影响红细胞增生、血管重构等过程[13]，加速结构和功能异常的血管生成，与HCC的转移、复发密切相关。Li等[14]通过皮下注射HCC SMMC-7721细胞建立裸鼠移植瘤模型，发现槐耳提取物中的多糖成分(TP-1)可抑制AUF-1、AEG-1信号通路，下调HIF-1α表达。可见，槐耳颗粒可通过抑制HIF-1α表达，阻断后续VEGF上调、肿瘤新生血管形成等过程，为HCC治疗提供了新途径。

3.2 抑制VEGF高表达 VEGF能够促进血管内皮细胞增殖，增加血管通透性，在肿瘤血管新生中发挥强效作用，是肿瘤复发、转移的重要启动因子[15]。HCC是富血供肿瘤，各阶段癌组织均高表达VEGF，且反复TACE可使癌灶及周围正常肝组织局部缺血、缺氧，促进VEGF表达上调[16]。Wang等[17]证实槐耳可通过降低VEGF表达抑制人脐静脉内皮细胞的增殖、迁移和血管结构形成。陈大兴等[18]研究发现槐耳可影响血管内皮细胞的增殖、迁移、附壁能力，从而抑制HCC血管新生，降低HCC微血管密度，发挥抑制HCC生长的作用。

3.3 改善肝损伤 HCC患者反复行TACE治疗，由于栓塞损伤肝脏及化疗药物的毒性作用，可造成不同程度的肝损伤，可能导致低蛋白血症、腹水甚至肝性脑病等严重并发症的发生，使患者不再具备继续行TACE的条件。张银华等[19]使用顺铂、阿霉素、5-Fu、羟喜树碱等化疗药物行TACE治疗，术后第3天肝功能受损率达66.2%。因此，TACE术后积极采取措施保护肝功能意义重大。Xu等[20]构建小鼠诱癌模型，15周后诱癌加灌服槐耳组血清转氨酶水平显著低于单纯诱癌组，进一步探究其机制发现槐耳通过下调p53基因改善化学治疗所致的肝损伤。任建庄等[21]对接种HCC VX2的荷瘤兔行TACE治疗，术后第3、7天TACE联合槐耳清膏组ALT、AST水平均显著低于单纯TACE组。可见，槐耳颗粒能够减轻TACE术后肝损伤，加速肝功能恢复，有利于后续治疗的开展。

3.4 改善免疫功能 免疫系统功能紊乱在HCC的发生、发展中起着极为重要的作用，王拱辰等[22]研究显示HCC可抑制辅助性T淋巴细胞(Th)1型细胞因子生成，导致Th1/Th2平衡漂移，削弱机体免疫功能，而行TACE的栓塞损伤及化疗药物毒性作用会进一步损伤免疫功能。槐耳颗粒具有良好的免疫调节作用，Li等[23]将HCC H22细胞移植到昆明鼠腹膜腔内，给予TP-1注射，结果表明TP-1可促进淋巴细胞增殖，使血清CD4+T淋巴细胞和自然杀伤细胞增加、CD8+T淋巴细胞减少，提高具有免疫刺激作用的细胞因子(如IL-2、IFNγ)浓度，降低具有免疫抑制作用的细胞因子(如IL-10)浓度。汪平等[24]在TACE术后测定HCC患者的免疫球蛋白(IgA、IgG、IgM)及T淋巴细胞亚群(CD4+、CD8+和CD4+/CD8+)，TACE联合槐耳颗粒组各免疫相关指标均较单纯TACE组显著升高。因此，在行TACE的同时给予槐耳颗粒调节机体免疫功能，能够改善TACE对免疫功能的抑制状态，提高治疗效果。

3.5 协同作用提高HCC治疗效果 目前已有研究表明槐耳颗粒与其他化疗药物联合应用具有协同效果。Hu等[25]发现槐耳可通过激活mTOR信号通路抑制HCC SKHEP-1、HepG2细胞系增殖，并加强西罗莫司、顺铂的治疗敏感性。张巨波等[26]构建裸鼠人HCC原位种植、复发模型，发现槐耳清膏联合5-Fu组的肿瘤重量与体积、微血管密度、血清VEGF及肺转移率均较单纯5-Fu组显著降低，二者的抗肿瘤、抗转移作用具有协同效应。

3.6 逆转HCC对化疗药物的多药耐药性 HCC容易产生多药耐药性，导致化疗药物效果不理想。刘念等[27]发现槐耳清膏具有体外逆转人HCC HepG2/ADM细胞系多药耐药性的作用，其机制可能与下调多重耐药基因(MDRl)表达，增加细胞内化疗药物积累有关。喻喆等[28]论述了槐耳颗粒可通过下调MDR1、P-gp表达逆转人HCC耐药细胞BEL-7402对氟尿嘧啶、表阿霉素和紫杉醇的耐药性。

4 槐耳颗粒联合TACE治疗HCC的临床应用现状

现阶段，对不适宜行外科手术切除的HCC患者，TACE已经成为公认的标准治疗方法，槐耳颗粒对TACE有良好的辅助效果，二者联合应用治疗HCC在临床上已经卓有成效。

目前已有许多学者开展了槐耳颗粒联合TACE治疗HCC的临床研究。吴晖等[29]研究结果显示TACE联合槐耳颗粒组的治疗总有效率、KPS评分优良率、6个月及1年生存率均显著高于单纯TACE组，槐耳颗粒可明显改善术后肝区疼痛、乏力、腹胀等不适症状，提高临床疗效、生存质量及近期生存率。李敬东等[30]研究结果显示TACE联合槐耳颗粒组AFP下降持续时间较单纯TACE组显著延长。赵广生等[31]研究则发现TACE联合槐耳颗粒组随访期间TACE手术次数较单纯TACE组显著减少，表明槐耳颗粒具有延长TACE治疗间隔时间的作用。杜更全等[32]研究结果显示TACE联合槐耳颗粒组的6个月、1年生存率显著高于单纯TACE组。陈文林等[33]研究则发现TACE联合槐耳颗粒组的1、2、3、4、5年生存率均高于单纯TACE组，表明二者联合应用可提高HCC患者的近、远期生存率，使HCC患者生存获益。

5 总结与挑战

TACE作为不可切除HCC的主要治疗方法能够控制肿瘤进展、延长生存时间，但反复TACE引起的肝功能恶化及不良事件发生可能导致治疗中断，且术后HIF-1α、VEGF高表达可引起肿瘤进展，远期疗效并不乐观。

近几年中医药治疗HCC逐渐发展，其在改善临床症状、减轻患者痛苦、延缓疾病进程等方面发挥越来越大的作用[34-36]。槐耳颗粒是根据中医理论研制而成的一种新型真菌类抗肿瘤药物，通过阻滞细胞周期、诱导细胞凋亡、抑制细胞增殖与侵袭发挥抗肿瘤作用，已被许多文献报道，通过细胞实验、动物实验明确疗效。与此同时，槐耳颗粒能够抑制HIF-1α、VEGF的高表达，改善肝功能，提高免疫力，增强化疗效果并逆转耐药，弥补了TACE不足之处，作为辅助用药与TACE联合用于HCC治疗已表现出显著优势。临床研究证实两者协同作用，能够提高抗肿瘤疗效及近、远期生存率。

再者，不同于分子靶向药物索拉非尼会出现手足皮肤反应、皮疹、脱发、高血压及肝功能不全等较严重的不良反应[37]，根据现有文献证据，HCC患者对槐耳颗粒耐受良好，尚未发现明显毒副作用报道，毒性评价已证实治疗剂量的TP-1对荷瘤小鼠的肝、肾功能无明显损伤[38]。

虽然槐耳颗粒显示出了良好的应用前景，但尚有一些问题需要进一步研究，包括：(1)尽管已有大量研究探讨槐耳颗粒的抗肿瘤作用，但是尚无文献研究其吸收、分布、代谢、排泄等药理学机制；(2)目前，槐耳颗粒联合TACE治疗HCC的临床研究数量不足，现有文献多为回顾性研究、样本量少，欠缺说服力，需要进一步开展多中心、大样本、设计严谨的临床研究，为临床治疗方案的选择提供更加有力的依据。

综上所述，槐耳颗粒联合TACE将成为不可切除HCC的有效治疗措施，为改善HCC预后提供新的希望。

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ResearchadvancesinHuai′ergranulescombinedwithtransarterialchemoembolizationintreatmentofhepatocellularcarcinoma

DONGDeshuo,LIUZhaoyu.

(DepartmentofRadiology,ShengjingHospitalofChinaMedicalUniversity,Shenyang110004,China)

Hepatocellular carcinoma (HCC) has an insidious onset and when a confirmed diagnosis is made, most patients lose the chance for surgery and are given transarterial chemoembolization (TACE) as palliative treatment. However, repeated TACE may lead to overexpression of hypoxia-inducible factor 1α (HIF-1α) and vascular endothelial growth factor (VEGF), liver injury, and reduced immune function and has poor long-term efficacy. The introduction of Huai′er granules may help to change the current status. Studies in China and foreign countries have shown that Huai′er granules exert a remarkable anti-tumor effect by blocking cell cycle, inducing cell apoptosis, inhibiting cell proliferation and invasion, and blocking the hepatitis B-hepatocellular carcinoma pathway. Meanwhile, as an adjuvant drug for HCC, Huai′er granules cover the shortcomings of TACE from multiple aspects and can effectively inhibit the overexpression of HIF-1α and VEGF, improve liver injury and immunity, enhance the effect of chemotherapy drugs, and reverse drug resistance. Many clinical studies have confirmed the remarkable advantages of Huai′er granules combined with TACE, and their synergistic effect helps to enhance anti-tumor effect and improve short- and long-term survival rates.

carcinoma, hepatocellular; Huaier granule; chemoembolization, therapeutic; review

R735.7

A

1001-5256(2017)10-2021-04

10.3969/j.issn.1001-5256.2017.09.10.037

2017-04-11；

2017-04-26。

董德硕(1993-)，女，主要从事肝细胞癌TACE疗效评价及预后的相关研究。

刘兆玉，电子信箱：liuzy@sj-hospital.org。

引证本文：DONG DS, LIU ZY. Research advances in Huai'er granules combined with transarterial chemoembolization in treatment of hepatocellular carcinoma[J]. J Clin Hepatol, 2017, 33(10): 2021-2024. (in Chinese)

董德硕， 刘兆玉. 槐耳颗粒联合经肝动脉化疗栓塞术治疗肝细胞癌的研究进展[J]. 临床肝胆病杂志, 2017, 33(10): 2021-2024.

(本文编辑：邢翔宇)