核苷和核苷酸类药物抗HBV疗效的影响因素研究进展

王丽丽， 梁跃东

(贵州医科大学， 贵阳 550004)

综述

核苷和核苷酸类药物抗HBV疗效的影响因素研究进展

王丽丽， 梁跃东

(贵州医科大学， 贵阳 550004)

核苷和核苷酸类药物(NAs)作为一线抗病毒药物在临床上广泛使用。近年来大量的临床观察发现一些患者难以达到满意的治疗终点。介绍了慢性乙型肝炎的抗病毒指征及随访，主要总结了基线特征、HBV基因型、HBV突变耐药、患者服药依从性、是否合并其他疾病或病毒感染、血清维生素D水平几个方面对NAs抗病毒疗效的影响，表明把握恰当的抗病毒时机，治疗前对患者进行相关知识教育，治疗过程中定期随访，及时发现合并症及耐药情况有助于提高NAs的抗病毒疗效，延缓肝病的发展进程。

肝炎病毒， 乙型； 核苷类； 核苷酸类； 综述

据世界卫生组织报道，全球大于20亿人口曾感染HBV，其中3.5亿人口为慢性HBV感染，每年约有100万人死于HBV感染所致的肝衰竭、肝硬化和肝细胞癌(HCC)[1]。HBV持续感染是乙型肝炎慢性化的主要因素，研究表明核苷和核苷酸类药物(nucleoside analogs,NAs)可以直接抑制病毒复制，减轻肝细胞炎症坏死及纤维化，延缓和减少肝硬化、HCC及其并发症的发生率，为慢性乙型肝炎(CHB)的治疗带来突破性进展。随着NAs的长期使用，不少患者在治疗过程中出现HBV DNA反弹、肝功能异常等病毒应答不佳现象，现就影响NAs抗病毒疗效的因素做相关综述。

1 NAs抗病毒治疗标准

抗病毒的适应证主要根据血清HBV DNA水平、血清ALT和肝脏疾病严重程度[2-4]，同时需要结合患者年龄、家族史和伴随疾病等因素决定是否启动抗病毒治疗。对HBeAg阳性患者，发现ALT水平升高后，可以考虑观察3～6个月，如未发生自发性HBeAg 血清学转换，且ALT持续升高，再考虑抗病毒治疗。推荐接受抗病毒治疗的人群需同时满足以下条件[3,5-7]：(1)HBV DNA水平：HBeAg阳性患者，HBV DNA≥ 20 000 IU/ml；HBeAg阴性患者，HBV DNA≥2000 IU/ml；(2)ALT水平：对持续HBV DNA阳性、达不到上述治疗标准，但有以下情形之一者，疾病进展风险较大，可考虑给予抗病毒治疗：①存在明显的肝脏炎症(2级以上)或纤维化，特别是肝纤维化2级以上；②ALT持续处于1～2倍正常值上限(ULN)，特别是年龄>30岁者，建议行肝活组织检查或无创性检查，若肝脏有明显炎症或纤维化则给予抗病毒治疗；③ALT持续正常(每3个月检查1次)，年龄>30岁，伴有肝硬化或HCC家族史，建议行肝活组织检查或无创性检查，若有明显肝脏炎症或纤维化则给予抗病毒治疗。④存在肝硬化的客观依据时，无论ALT和HBeAg情况，均建议积极抗病毒治疗。开始治疗前应排除其他病原体感染或药物、酒精和免疫等因素所致的ALT升高，尚需注意服用降酶药物后ALT暂时性正常。

2 NAs抗病毒疗效评估

对于CHB的治疗最理想的治疗终点为HBeAg阳性与HBeAg阴性的患者，停药后获得持久的HBsAg消失，伴或不伴HBsAg血清学转换。虽然就目前的医学水平难以达到满意的治疗终点，但经NAs治疗后大部分患者可以取得基本的治疗终点，即抗病毒期间长期维持病毒学应答(HBV DNA检测不到)，治疗随访过程中可发现治疗应答不佳、部分病毒应答或病毒学突破现象的存在，即接受NAs治疗依从性良好的患者，治疗24周时HBV DNA 较基线下降幅度>2 log10IU/ml，但仍可以检测到；或NAs治疗过程中依从性良好的患者，在未更改治疗的情况下，HBV DNA比治疗中最低点上升一个log值，或一度转阴后又转为阳性，并在一个月后以相同试剂重复检测加以确定，可有或无ALT升高[8]。对于出现治疗应答不佳、部分病毒学应答或病毒学突破的患者应及时查找影响抗病毒应答的因素。

3 NAs抗病毒疗效的影响因素

有效抑制HBV复制可改善肝脏炎症、纤维化程度，延缓和减少肝硬化、HCC及其并发症的发生率，提高患者生存质量，延长患者寿命。因此了解影响NAs抗病毒疗效的相关因素，提高NAs抗病毒疗效至关重要。

3.1 基线特征 抗病毒治疗的适应证主要根据血清HBV DNA水平、血清ALT和肝脏疾病严重程度，大量的临床观察发现，基线HBV DNA和基线ALT水平同时也是影响HBeAg阳性CHB患者HBeAg抗原血清学转换的重要因素。俞立飞等[9]对97例患者以基线HBsAg水平高低分组研究发现，服用拉米夫定48周时基线HBsAg≤1500 IU/ml的患者有更高的HBeAg阴转率和血清学转换率，此研究结果与Li等[10]报道的基线HBsAg水平较低的患者在接受替比夫定治疗52周后有较好应答的结论基本一致。Tsai等[11]对97例初治使用替比夫定的HBeAg阳性CHB患者治疗1年后观察发现，基线ALT>200 U/L是HBeAg血清转换的独立预测因子，19例基线ALT>5×ULN患者出现HBeAg血清学转换。Zhu等[12]对初治使用替比夫定治疗的71例HBeAg阳性患者的观察认为较低的 HBV DNA 水平和较高的ALT基线值治疗52周有较好的应答反应。因此，了解基线HBV DNA、血清ALT、血清HBsAg水平，选择恰当的抗病毒治疗时机，在一定程度上可以提高HBeAg血清学转换率，提高NAs的抗病毒治疗效果。

3.2 HBV基因型 根据HBV基因序列的差异目前可将其分为A-J 10种基因型[13]，目前较多学者认为HBV基因型影响干扰素抗病毒疗效，然而HBV基因型是否影响NAs抗病毒疗效尚存在争议[14]。杨丽敏等[15]通过对514例慢性HBV感染者进行分组研究发现，接受拉米夫定、恩替卡韦和替比夫定抗病毒治疗，基因B型患者ALT复常率、HBV DNA阴转率和HBeAg血清学转换率均高于基因C型及B、C混合感染者，提示接受NAs治疗的CHB患者，其抗病毒疗效在不同基因型患者间存在差异。Yang等[16]通过对1424例CHB患者研究发现，接受拉米夫定抗病毒治疗的患者中，基因C型较基因B型更容易发生YMDD突变，而YMDD突变增加了肝癌的发生风险，提示不同基因型因为发生突变率不同而影响了NAs的治疗效果及疾病进展。Huang等[17]通过对广西壮族CHB患者的研究发现，肝病严重程度和ALT水平在不同基因型间差异显著，但YMDD突变和HBV DNA在不同基因型间差异不明显。

总之，HBV基因型对NAs抗病毒疗效的影响目前尚无统一意见，其具体机制及其相关性尚需进一步大量的临床观察和基础实验研究，以便指导临床抗病毒药物治疗及疗效判断。

3.3 HBV基因突变耐药 CHB的治疗措施主要包括抗病毒、免疫调节、抗炎保肝、抗纤维化及对症支持治疗，其中抗病毒治疗是关键已成为共识[8]。目前主要的抗HBV药物有干扰素和NAs，NAs 在人体内磷酸化，成为有活性的核苷酸类似物，与核苷酸竞争性掺入病毒的DNA 链，终止HBV DNA 链的延长和合成，并抑制病毒DNA 多聚酶和逆转录酶的活性，从而抑制病毒复制，由于HBV 的复制非常活跃，且其复制的过程中需要HBV多聚酶的参与，该多聚酶缺乏自身校正功能，因此HBV DNA 病毒变异的几率远远高于其他病毒[18-19]。在抗病毒治疗的过程中，一旦病毒复制未得到有效抑制，那么病毒复制过程中的耐药突变就在所难免[20]。

HBV耐药可分为基因型耐药、表型耐药和临床耐药，而任何一种耐药的发生均可导致疾病进展，致使发生肝功能失代偿和HCC的风险增加，同时给后续的治疗带来挑战，加重了患者的经济负担，因此耐药问题越来越受到业内人士高度关注[21]。使用NAs治疗CHB时，指南[8]强调首选高耐药基因屏障的药物，如果选用低耐药屏障的药物，应进行优化治疗以提高疗效和减少耐药的发生，所以对于初治的CHB患者优先推荐使用高耐药屏障的恩替卡韦和替诺福韦。

对于治疗中的CHB患者，应定期检测HBV DNA，一旦发现原发性无应答或病毒学突破，应及时进行耐药基因监测，尽早给予挽救治疗[8]。

3.4 患者依从性 良好的服药习惯可以保证持续稳定的血药浓度，使HBV得到持久的抑制，随着口服NAs的长期应用，加之部分患者经济条件差、随访制度不健全等因素，导致不规范服药或随意停药的现象越来越明显，患者的血药浓度不能稳定抑制HBV复制，将导致患者肝病复发或促进HBV变异。

对于抗病毒治疗过程中发生病毒学突破或疗效不佳的患者，首先要询问其依从性。间断服药或服药不规律导致血药浓度波动，HBV DNA不能得到有效抑制，临床表现为HBV DNA突破，久之表现为肝脏炎症反应、肝功能波动，甚至发生急性肝衰竭，带来死亡风险，同时也可导致疗效不佳，带来耐药风险[22]。汪海燕[23]通过对96例CHB患者分组进行护理干预研究发现，护理干预能提高CHB患者抗病毒治疗的依从性，提高抗病毒疗效，延长患者生存时间。国内外有多项研究[24-25]均表明对患者进行健康教育及护理干预可以提高患者的依从性，从而提高抗病毒疗效。有研究[26]表明，约59.6%的CHB患者不能很好遵从医嘱进行规范治疗，导致治疗效果明显降低，因此，对接受抗病毒治疗的CHB患者进行健康教育和规范的护理干预、建立健全的随访制度可以有效提高NAs抗病毒疗效，从而减少耐药的发生，提高患者生存质量。

3.5 免疫功能 CHB是免疫介导的炎性反应性疾病，CHB患者机体存在不同程度的细胞免疫缺陷[27-28]，固有免疫的自然杀伤细胞、抗原递呈细胞及获得性免疫的HBV特异辅助性T淋巴细胞数量严重不足，调节性T淋巴细胞数量异常增高，致使患者机体清除HBV的免疫反应受到明显抑制。机体自身免疫状态不仅影响机体对HBV的清除力，对NAs的抗病毒疗效也有一定的影响，沙晓莹等[29]观察HBeAg阳性CHB患者细胞免疫功能对抗病毒疗效的影响，发现血清HBeAg水平较低组患者细胞免疫功能优于HBeAg水平较高组患者，且机体更易清除HBV，取得更好的抗病毒治疗效果，提示机体免疫功能较好的CHB患者在接受NAs抗病毒治疗时更容易发生HBeAg血清学转换而取得更好的抗病毒治疗效果。李彦等[30]对接受干扰素治疗48周的患者随访24周，发现持续病毒学应答的患者基线血清诱导蛋白(induced protein,IP)10，且持续病毒学应答组HBsAg水平较低，证实基线IP-10水平对干扰素治疗HBeAg阳性CHB患者获得病毒学应答有一定的预测价值，而基线IP-10水平是否影响NAs抗病毒疗效需做进一步研究。同时国外有相关研究[31]表明，一些必要的免疫机制参与了HBV的有效控制，还有大量的实验研究[32-33]表明乙型肝炎肝硬化、HCC的发生与机体的免疫反应有着直接的关系，联合使用胸腺α等调节免疫药物可以通过改善患者自身免疫状态增强NAs抗病毒疗效。涂波等[34]研究发现CHB合并抑郁的患者在接受拉米夫定治疗的前24周，抗病毒疗效下降，可能与抑郁造成的机体免疫功能低下有关，因此，合并其他疾病或病毒感染可能影响机体免疫力而影响抗病毒疗效，通过免疫调节剂增强患者自身免疫力在一定程度上可提高NAs的抗病毒疗效。

3.6 合并其他肝脏疾病 重叠多种肝脏疾病时肝脏的受损因素增加，如脂肪性肝炎、自身免疫性肝病、其他嗜肝病毒感染等，王艳玲等[35]对68例HBeAg阳性CHB合并非酒精性脂肪性肝病的患者进行研究发现，CHB合并非酒精性脂肪性肝病的患者在使用阿德福韦酯治疗的过程中，ALT/AST的复常率及HBV DNA的转阴率均低于单纯CHB患者，提示脂肪肝降低了阿德福韦酯治疗HBeAg阳性CHB患者的疗效，ALT/AST不能复常又可加速肝脏疾病的进展速度。另有学者研究[36]发现，在接受恩替卡韦抗病毒治疗时，CHB合并脂肪肝患者的HBeAg血清学转换率及HBV DNA转阴率均低于单纯CHB患者，HBV DNA转阴率具有明显的统计学意义。以上研究均表明脂肪肝降低了NAs的抗病毒疗效，因此，对于CHB合并脂肪肝的患者，在接受抗病毒治疗的同时采取一定干预措施纠正肝脂肪变程度，可能在一定程度上有助于提高该类患者抗病毒治疗效果，减少肝硬化的发生率、改善疾病预后、提高患者生存质量。

关于自身免疫性肝病对NAs抗病毒疗效影响的相关研究较少，但已有相关研究[37]表明抗核抗体及免疫性肝病抗体在CHB、乙型肝炎肝硬化及HCC患者体内呈增高趋势，而在CHB患者体内Ⅳ型前胶原、层黏连蛋白和透明质酸酶等评价炎症活动度及肝纤维化程度的指标比自身抗体阴性乙型肝炎患者含量增高，差异具有统计学意义，提示乙型肝炎患者自身抗体与炎症活动度相关，可能更易发展成肝硬化。

有学者通过临床观察发现[38-39]，既往感染过HBV或当前感染HBV的丙型肝炎患者，在接受直接抗病毒药物(DAA)治疗后，体内HBV发生再活化，在某些病例中，DAA相关的HBV再活化导致了严重的肝脏问题甚至死亡，提示DAA促进了HBV的再活化，DAA同时与NAs使用是否会影响NAs的抗病毒疗效需要大样本的临床观察研究。

3.7 体内维生素D水平 肝脏是人体内最大的消化腺，参与体内多种物质的代谢，人体摄入的维生素D在肝脏进行25-羟化及灭活，维生素D在慢性肝病的发病机制、抗病毒疗效以及肝纤维化进展等方面均具有重要作用[40]。Hoan等[41]在大多数的HBV感染者中观察到维生素D缺乏，并伴有不良的临床结果，Mahmud等[42]通过长期随访研究发现，血清25(OH)D3水平正常的CHB患者较维生素D缺乏者易于发生HBeAg自发血清转换，提示补充血清维生素D至正常水平可能在HBV感染者的抗病毒过程中发挥重要作用，在一定程度上可以提高HBeAg血清学转换率。虽然维生素D对乙型肝炎抗病毒疗效的作用机制有待进一步大量实验研究，但其对疾病严重程度的影响比较明确，应及时监测血清维生素D水平，确保其在肝病的治疗及疾病控制方面起到的积极作用。

4 小结

综上所述，有效抑制HBV复制是乙型肝炎治疗的关键，而影响NAs抗病毒疗效的因素多样。对于需要进行抗病毒治疗的CHB患者，预先了解HBV基因型及耐药情况，全面检查了解患者自身免疫状况及是否合并其他病毒感染至关重要，患者依从性在治疗过程中的作用不容忽视，对于需要进行抗病毒治疗的CHB患者进行抗病毒知识健康教育，使患者充分了解规范抗病毒治疗的必要性可在一定程度上减少耐药的发生，提高NAs抗病毒疗效。患者是一个有机的整体，治疗时不能仅将思维及视野局限于HBV本身，治疗应全面，有效抑制HBV复制，减少耐药率的发生。

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引证本文：WANG LL, LIANG YD. Research advances in influencing factors for the antiviral effect of nucleos(t)ide analogues[J]. J Clin Hepatol, 2017, 33(7): 1349-1353. (in Chinese) 王丽丽, 梁跃东. 核苷和核苷酸类药物抗病毒疗效的影响因素研究进展[J]. 临床肝胆病杂志, 2017, 33(7): 1349-1353.

(本文编辑：王 莹)

Research advances in influencing factors for the antiviral effect of nucleos(t)ide analogues

WANGLili,LIANGYuedong.

(GuizhouMedicalUniversity,Guiyang550004,China)

Nucleos(t)ide analogues (NAs) have been widely used in clinical practice as first-line antiviral drugs. In recent years, many clinical studies have found that some patients cannot reach a satisfactory therapeutic outcome. This article introduces the antiviral indications and follow-up of chronic hepatitis B and summarizes the influence of baseline characteristics, HBV genotype, HBV mutation and drug resistance, patients' medication compliance, presence or absence of other diseases or viral infection, and serum vitamin D level on the antiviral effect of NAs. It is pointed out that appropriate timing for antiviral therapy, patient education before treatment, regular follow-up during treatment, and timely identification of comorbidities and drug resistance help to improve the antiviral effect of NAs and delay the progression of liver diseases.

hepatatiis B virus; nucleosides; nucleotides; review

10.3969/j.issn.1001-5256.2017.07.032

2016-12-14；

2017-02-09。

贵州省科技技术基金(黔科合J字[2013]2014号)

王丽丽(1991-)，女，主要从事病毒性肝纤维化的防治研究。

梁跃东，电子信箱：lyd302@163.com。

R512.62

A

1001-5256(2017)07-1349-05