血中性粒细胞/淋巴细胞比率与相关肝脏疾病预后关系的研究进展

李 乔， 郭宏华

(吉林大学中日联谊医院 消化内科， 长春 130000)

血中性粒细胞/淋巴细胞比率与相关肝脏疾病预后关系的研究进展

李 乔， 郭宏华

(吉林大学中日联谊医院 消化内科， 长春 130000)

近期研究发现炎症反应与肝硬化、慢加急性肝衰竭、原发性肝癌的病情进展呈正相关并影响其预后，而中性粒细胞/淋巴细胞比率(NLR)作为炎症反应的标志物，计算简便、可重复性好，对判断其预后有良好前景。介绍了NLR与肝硬化、慢加急性肝衰竭、原发性肝癌预后的相关研究进展，认为NLR对肝硬化、慢加急性肝衰竭及原发性肝癌的预后判断有重要意义，但对于不同疾病最佳截点的选取仍存在争议，尚需进一步研究。

肝硬化； 肝功能衰竭； 肝肿瘤； 中性白细胞； 淋巴细胞； 综述

肝硬化、慢加急性肝衰竭(ACLF)、原发性肝癌是严重的消化系统疾病，随着研究的不断深入，人们认识到机体炎症反应、免疫反应中的炎症细胞、免疫细胞、炎症介质、细胞因子等之间的相互作用与这些疾病的进展有着密切的关系。近年来对于炎性指标——中性粒细胞/淋巴细胞比率(neutrophil/lymphocyte ratio,NLR)与多种疾病不良预后的关系有诸多报道，而且该指标便捷、可重复性好，本文就NLR与肝硬化、ACLF和原发性肝癌预后的关系予以综述。

1 NLR与肝硬化预后的关系

多项研究表明NLR对于判断肝硬化患者的预后具有重要意义，包括代偿期、失代偿期和等待肝移植的终末期肝硬化患者。Biyik等[1]开展了一项有关稳定期肝硬化患者的回顾性队列研究，证明NLR可以独立于终末期肝病模型(MELD)评分及Child-Pugh(CTP)评分预测12、24及36个月生存率，而且NLR可以准确分辨出MELD评分较低但有高死亡风险的患者，可以为MELD和CTP评分提供附加的预测数据。Zhang等[2]证明了升高的NLR与HBV相关失代偿期肝硬化的严重性相关，可以作为预测1个月病死率的标志，而且升高的NLR与肝硬化相关并发症如肝肾综合征的发生率升高相关。Leithead等[3]证明NLR是等待肝移植的终末期肝硬化患者死亡风险的独立预测因子。

1.1 肝硬化患者出现系统炎症引起NLR改变 在肝硬化患者中，维持肠道菌群生态平衡的宿主因素受到损伤，引起肠道菌群生态失衡，肠道革兰阴性菌、菌群移位、菌血症及内毒素血症增加[1]，由内毒素刺激，单核细胞和巨噬细胞释放大量细胞因子，这些细胞因子可以影响疾病状态[4]。菌群移位或由肠道移位至血液循环的细菌产物(如脂多糖、甲基化的DNA)，即病原体相关分子模式可引发系统性炎症[5]。系统性炎症的存在会加重肝硬化病情，严重影响预后。系统炎症与肝硬化相关并发症，如肝性脑病及腹水的发病相关[5]，且增加存在急性肾损伤的肝硬化患者的死亡风险[6]。淋巴细胞和中性粒细胞是免疫系统的两个主要组成部分，大量的炎症刺激可能会影响外周血液中性粒细胞和淋巴细胞的数量，继而改变NLR[7]。最近也有研究[8]证明NLR是反映系统系炎症的一个指标。1.2 中性粒细胞增加加重肝硬化患者的肝损伤 严重肝损伤中的炎症反应引起扩大的中性粒细胞应答[2]。在肝损伤中，中性粒细胞的过度活化与器官损伤的发病机理相关，组织浸润中性粒细胞的异常活化和寿命延长可能会增加细胞外损伤的可能性[9]。中性粒细胞是对组织损伤的固有免疫应答的重要组成部分，然而过度的炎症反应使已存在的创伤加重。对靶细胞(如肝细胞)的黏附可以引起蛋白酶的释放及过氧化氢和次氯酸的形成，进而诱导脱颗粒，扩散至肝细胞内，引发其氧化应激及线粒体功能障碍[10]。抗中性粒细胞胞浆抗体IgA的形成是肝硬化的一个特点，其生成较慢性丙型肝炎患者或健康对照者显著升高，其水平随疾病进展而升高[11]。故中性粒细胞增加会加重肝硬化患者的肝损伤。

1.3 淋巴细胞减少与肝硬化预后的关系 肝硬化是一种慢性消耗性疾病，营养状态对其预后十分重要。淋巴细胞减少是营养不良及慢性肝病患者免疫系统应答欠佳的标志[2]。淋巴细胞迁移至肝脏是免疫监督机制的重要部分，但当其无节制持续时，慢性炎症进展导致肝损伤，并最终导致肝纤维化和肝硬化[12]，可以推测外周血淋巴细胞减少是大量淋巴细胞迁移至肝脏参加局部炎症所致。

综上，NLR作为反映肝硬化患者肝损伤和营养状态及免疫状态的指标，其升高对于判断肝硬化预后有重要意义。

2 NLR与慢加急肝衰竭(ACLF)预后的关系

ACLF的定义模糊，各种致力于肝脏疾病研究的协会有其不同的标准，但ACLF病情重，进展快，短期病死率高已众所周知且被研究证实。Moreau等[13]的研究中，ACLF患者28 d病死率为29.7%～34.0%，而未进展至ACLF的患者仅为1.9%。

2.1 NLR升高与ACLF患者病死率升高呈正相关 Liu等[7]报道NLR是HBV相关ACLF短期预后的新兴预测因子，其研究证明NLR≤2.36的患者病死率较低，NLR>6.12是8周内死亡风险升高的一个预警因素；研究还发现NLR在存活组显著降低，而在非存活组有升高的趋势。Agiasotelli等[14]证明NLR可以在ACLF发生后对其可逆性及生存性作出预测，且在ACLF发生后的第一个30 d内对其影响比较显著。Lin等[15]报道升高的NLR可以预测ACLF患者肝移植术后的不良预后，其最佳截点值是4.6，在入组的153例患者中，83例(54.2%)患者的NLR≥4.6。在NLR未升高组，1、3、5年生存率分别为94.3%、92.5%和92.5%，在NLR升高组分别为74.7%、71.8%和69.8%(P<0.001)。

2.2 ACLF患者出现系统炎症并影响疾病进程 ACLF患者肝脏坏死产物释放至循环可引起全身炎症反应[16]。过度的炎症反应会引起急性全身炎症反应和器官的氧化应激[17]。ACLF的预后与系统性炎症的严重程度及功能障碍的器官数目直接相关[18-21]。同时，大量的炎症刺激会影响外周血液中性粒细胞和淋巴细胞的数量，继而改变NLR。

2.3 中性粒细胞增加可能引发感染并加重肝细胞坏死 ACLF是一种促炎状态，可长期产生致敏的中性粒细胞，但因持续能量耗竭所引起的吞噬功能障碍，会妨碍其抵御进一步的感染[22]。在急性肝衰竭患者中，中性粒细胞浸润会加重肝细胞死亡[16]，且可观察到高水平的氧化应激[7]。氧化应激的标志物超氧蛋白参与中性粒细胞和单核细胞活化，会进一步加重炎症，并通过线粒体功能障碍导致肝细胞损伤[23]。

2.4 淋巴细胞减少与ACLF患者预后的关系 Zou等[12]证明ACLF患者肝内CD8 T淋巴细胞约是健康对照者的50倍，大量CD8 T淋巴细胞迁移至肝脏造成循环CD8 T淋巴细胞的下降，从而增加感染机会，产生内毒素，活化单核细胞和巨噬细胞，产生大量TNFα，会加重肝组织的炎症损伤。T淋巴细胞通过产生炎症因子和(或)细胞毒活性参与HBV相关ACLF患者的肝损伤[7]。淋巴细胞的下降显示在HBV相关ACLF患者出现了某种程度的免疫紊乱，外周血淋巴细胞下降也可能预示肝脏出现了较强的炎症反应和免疫应答。

综上，NLR升高预示ACLF患者易发生感染并存在更严重的器官功能损伤，对判断其预后有重要意义。3 NLR与原发性肝癌预后的关系

多项研究报道NLR与肝癌的预后相关。Fu等[24]报道NLR升高(最佳截点为2)可判断HBV相关肝细胞癌患者尤其是AFP正常者在根治性肝切除术后的预后。Megan等[25]报道NLR与无法接受根治性切除术而接受肝动脉化疗栓塞术的肝细胞癌患者的预后相关,王文军等[26]进一步指出，基线NLR>2.5、术后3 d NLR>9.7、术后1个月NLR>2.5与预后差有关。Motomura等[27]报道NLR升高(≥4)对于肝细胞癌在肝移植术后复发有预测作用。Dan等[28]报道NLR可以预测接受射频消融术的小肝癌患者的预后，且术后NLR变化较术前对于预后的影响更大。王宪波等[29]报道，NLR与常用的肿瘤分期标准：国际抗癌联盟/美国癌症联合委员会(2010)TNM 分期和巴塞罗那(BCLC 2010)分期标准存在明显的线性关系(r值分别为0.363、0462,P值均<0.001)。

3.1 炎症与癌症的发生、发展及转移相关 自1863年德国病理学家Rudolph Virchow在肿瘤组织中发现大量白细胞浸润的现象，提出了肿瘤有可能起源于慢性炎症这一假说后，开启了人们对炎症和肿瘤关系的探索[30]。不仅肿瘤本身的特征，而且宿主的免疫和炎症应答也决定了其进展。系统性炎症应答在不同类型的癌症中，是一个重要的不依赖于肿瘤分期的预后预测因子[31]。系统性炎症应答引起自然凋亡的抑制、细胞侵袭和转移、促进肿瘤血管形成以及对DNA的破坏，可以促进肿瘤的进展和转移[32]。中性粒细胞和淋巴细胞在这种宿主系统性炎症应答中起到了关键作用。Oh等[33]报道NLR与基础肝脏储备及肿瘤负荷显著相关。

3.2 中性粒细胞促进肿瘤进展 Mishalian等[34]报道肿瘤相关中性粒细胞具有促进肿瘤生长的作用，推测循环NLR升高意味着肿瘤相关中性粒细胞数量增多，提示促进肿瘤生长。中性粒细胞可能通过TGFβ诱导的信号途径发挥肿瘤促进因子的作用[35]。NLR升高者中性粒细胞应答增强，循环中性粒细胞可以产生并分泌促血管内皮生成因子，包括血管内皮生长因子(VEGF)、IL-8和基质金属蛋白酶(MMP)，从而促进肿瘤生长，引起不良预后[24]。MMP会打破细胞外基质的降解平衡，使肿瘤细胞能够突破基底膜和细胞外基质的组织化学屏障，从而为肿瘤的侵袭和转移提供必要的条件[36]。中性粒细胞蛋白酶的增加与肿瘤的进展和生存期缩短相关[37]。IL-17是一种促进肝细胞癌生长的促炎细胞因子，也是CXC趋化因子募集中性粒细胞的促进因子。研究[27]发现肿瘤周边及循环血液中NLR升高和IL-17产生之间存在联系，因此推断IL-17可能是NLR和肝细胞癌复发的关键因子。肿瘤相关巨噬细胞是肿瘤炎症微环境的主要组成部分，促进肿瘤血管形成及增殖[38]。产生IL-17的T淋巴细胞释放CXC趋化因子，引起NLR升高，促进肿瘤周边区域组织巨噬细胞分化为肿瘤相关巨噬细胞，进而促进肿瘤进展[27]。

3.3 淋巴细胞的抗肿瘤作用 淋巴细胞在肿瘤抑制中起到关键作用[39]。适应性和固有免疫系统的淋巴细胞是癌症免疫监视和免疫编辑的细胞基础。而且淋巴细胞减少可能与免疫反应不足，进而导致抗肿瘤防御减弱相关[37]。淋巴细胞通常是指具有潜在抗肿瘤活性的CD3+T淋巴细胞和NK细胞，可以影响多种肿瘤的生长和扩散[40]，抑制癌细胞的增殖和转移。因此，淋巴细胞减少可以抑制宿主的抗肿瘤免疫应答并引起不良预后[41]。

3.4 中性粒细胞抑制淋巴细胞的抗肿瘤作用 中性粒细胞增多会抑制淋巴细胞、NK细胞和活化的T淋巴细胞的溶细胞活性[24]。最近发现了一个新的中性粒细胞亚群(CD11cbright/CD62Ldim/CD11bbright/CD16bright)，即髓源性抑制细胞，具有抑制T淋巴细胞应答的能力。中性粒细胞释放过氧化氢至中性粒细胞-T淋巴细胞间免疫突触，从而抑制T淋巴细胞的增殖[42]。中性粒细胞可通过产生精氨酸酶等抑制T淋巴细胞介导的肿瘤免疫反应，进而促进肿瘤发展[43]。

单独的中性粒细胞或淋巴细胞计数，对促进肿瘤进展的炎症或免疫的反应比较有限，NLR将这两个因素结合起来，对于肿瘤预后有强烈的提示作用[44]。

4 结语

NLR作为炎症反应的标志物，对肝硬化、ACLF及原发性肝癌的预后判断有重要意义，其升高预示疾病预后欠佳，可以帮助临床医师更好的作出决策。但需要指出的是，目前关于此类研究的文章都属于回顾性、单中心的研究，进一步的更具有针对性的前瞻性、多中心、随机对照研究证明其临床价值很有必要。而且即使是同一种疾病截点的选取也不相同，因此针对最有价值的截点的研究也十分必要。

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引证本文：LI Q, GUO HH. Research advances in association between blood neutrophil/lymphocyte ratio and prognosis of related liver diseases[J]. J Clin Hepatol, 2017, 33(4): 780-784. (in Chinese) 李乔， 郭宏华. 血中性粒细胞/淋巴细胞比率与相关肝脏疾病预后关系的研究进展[J]. 临床肝胆病杂志, 2017, 33(4): 780-784.

(本文编辑：刘晓红)

Research advances in association between blood neutrophil/lymphocyte ratio and prognosis of related liver diseases

LIQiao,GUOHonghua.

(DepartmentofGastroenterology,China-JapanUnionHospitalofJilinUniversity,Changchun130000,China)

Recent studies have found that inflammatory response is positively associated with the progression of liver cirrhosis, acute-on-chronic liver failure, and primary liver cancer and can affect their prognosis, and as a marker for inflammatory response, neutrophil/lymphocyte ratio (NLR) is easy to calculate, has good repeatability, and holds promise for prognostic evaluation. This article introduces the research advances in the association of NLR with the prognosis of liver cirrhosis, acute-on-chronic liver failure, and primary liver cancer and points out that NLR plays an important role in evaluating the prognosis of liver cirrhosis, acute-on-chronic liver failure, and primary liver cancer. However, there are still controversies over the selection of optimal cut-off values for different diseases, and further studies are needed.

liver cirrhosis； liver failure； liver neoplasms； neutrophils； lymphocytes; review

10.3969/j.issn.1001-5256.2017.04.041

2016-11-15；

2016-12-05。

吉林省科技项目资助(20140311092YY)

李乔(1989-)，女，主要从事肝脏疾病的发病机制及临床诊治的研究。

郭宏华，电子信箱：soyguo@163.com。

R575

A

1001-5256(2017)04-0780-05